JPH06321746A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アシル基を、Ｒ² は水
素原子、低級アルキル基又は低級アシル基を、Ｒ³ は低
級アルキル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を、Ｘは酸素原子、水酸基、低級アシルオキシ
基又は低級アルコキシル基を、破線はそこが二重結合で
あってもよいことを示す。）で表わされるｐ−ヒドロキ
シフェニルプロパン誘導体又はその塩を有効成分とする
皮膚外用剤。 【効果】 本発明の皮膚外用剤は、しみ、そばかす、日
焼け後などの肌への色素沈着改善効果に優れ、かつ安定
で、安全性の高いものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、色素沈着改善効果に優
れた皮膚外用剤に関し、更に詳細にはチロシナーゼの活
性を強く抑制し、日焼け等によるメラニン色素の沈着を
改善することができ、かつ副作用の少ない皮膚外用剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】しみ、そばかす及び日焼け後の肌への色
素沈着は、加齢に伴い発生、増加、或いは消失しにくく
なり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの
色素沈着症の発症機構は未だ明確にはされていないが、
太陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモンな
どの作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成機
能が亢進するためと考えられる。

【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の
加齢に伴う角化遅延も、表皮内のメラニン顆粒密度の増
加、即ち臨床的に色素沈着が増加する症状を発現させる
ものと考えられる。これらの色素沈着部は局部的に存在
し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異を生ずることもあ
る。

【０００４】このような後天的色素（すなわちメラニ
ン）沈着部を正常皮膚色にまで回復可能な薬剤の開発が
強く望まれており、これまでに多くの薬剤が商品化され
てきている。

【０００５】例えば近年、優れた還元能を有するビタミ
ンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体を配合した化粧料も
用いられてきた。しかしながら、ビタミンＣ誘導体は安
定性に難があるとともに、外用では効果はほとんど認め
られない。

【０００６】一方、欧米において、ハイドロキノンがし
みの治療や黒人皮膚を白くする等の薬剤として用いられ
ているが、これも物質自体の安全性（刺激性、アレルギ
ー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースもあ
るなどの点から薬剤として配合することには問題があ
る。その他にも種々のメラニン抑制剤が報告されてお
り、例えばイソフラボン誘導体（特開昭５８−２２５０
０４号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸（特開昭５９−１
９６８１３号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導
体（特開昭６２−５６４５９号公報）等が知られてい
る。

【０００７】しかしながら、色素沈着改善効果及び外用
剤基剤への配合性が共に優れた物質は知られていないの
が現状である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた色素
沈着改善効果を有し、かつ外用剤基剤への配合性の面で
優れた性能を有する化合物を配合した皮膚外用剤を提供
することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、メラニン生成機構の研究を通して、色素沈着
を減少又は消失させる物質を得るべく鋭意検討した結
果、特定のｐ−ヒドロキシフェニルプロパン誘導体がメ
ラニン生成抑制作用を有し、かつ種々の基剤への配合性
も良いことを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち本発明は、下記一般式（１）

【００１１】

【化２】

【００１２】（式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アシル基
を、Ｒ² は水素原子、低級アルキル基又は低級アシル基
を、Ｒ³ は低級アルキル基、カルボキシル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基を、Ｘは酸素原子、水酸基、低級
アシルオキシ基又は低級アルコキシル基を、破線はそこ
が二重結合であってもよいことを示す。）で表わされる
ｐ−ヒドロキシフェニルプロパン誘導体又はその塩を有
効成分とする皮膚外用剤に係るものである。

【００１３】一般式（１）中、Ｒ² 及びＲ³ の低級アル
キル基としては、炭素数１〜５のアルキル基、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒ
¹ 及びＲ² の低級アシル基としては、炭素数１〜５のア
ルカノイル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基等が挙げられる。Ｒ³ の低級アル
コキシカルボニル基としては、総炭素数２〜６のアルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げら
れる。Ｘの低級アシルオキシ基としては、炭素数１〜５
のアシルオキシ基、例えばアセトキシル基、プロピオニ
ルオキシル基、ブチリルオキシル基等が挙げられる。Ｘ
の低級アルコキシル基としては、炭素数１〜５のアルコ
キシル基、例えばメトキシル基、エトキシル基、プロポ
キシル基、ブトキシル基等が挙げられる。

【００１４】本発明に用いられるｐ−ヒドロキシフェニ
ルプロパン誘導体の好ましい具体例としては、１−（ｐ
−アセトキシフェニル）−２−アセトキシ−１−プロパ
ノン、１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−１，２−プロ
パンジオール、エチル ２，３−ジアセトキシ−３−
（ｐ−アセトキシフェニル）プロピオネート、エチル３
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメトキシプ
ロピオネート等が挙げられる。また、ｐ−ヒドロキシフ
ェニルプロパン誘導体の塩としては、ナトリウム、カリ
ウム等の１価の金属との塩が挙げられる。

【００１５】ｐ−ヒドロキシフェニルプロパン誘導体
（１）のうちいくつかは、木材中の高分子物質であるリ
グニンの分解物として公知である（木材学会誌，第１４
巻，第６号，ｐ．３２８〜３５５，１９６８年）。しか
しながら、それらの美白剤としての効果は知られていな
かった。

【００１６】ｐ−ヒドロキシフェニルプロパン誘導体
（１）は、従来公知の方法に従って合成することがで
き、例えば１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−１−プロ
パノン、ｐ−クマリン酸エチル等を原料とし、木材学会
誌，第１５巻，第６号，ｐ．２５６〜２６１に記載され
た方法に従って、又はこれに準じて合成することができ
る。

【００１７】本発明の皮膚外用剤には、上記ｐ−ヒドロ
キシフェニルプロパン誘導体（１）を、単独で又は二種
以上を組み合わせて配合することができ、その配合量
は、全組成中に０．０１〜５０重量％、特に０．１〜２
０重量％が好ましい。

【００１８】本発明の皮膚外用剤は、種々の形態にする
ことができるが、一般には、ローション状、乳液状、ク
リーム状、軟膏状、スティック状、有機溶媒による溶液
状、パック状、ゲル状等の化粧料とするのが好ましい。

【００１９】本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を
損ねない範囲でｐ−ヒドロキシフェニルプロパン誘導体
（１）以外の任意の成分を配合することができ、その剤
型に応じて、皮膚外用剤に通常配合される成分、例えば
精製水、エタノール、油性物質、保湿剤、増粘剤、防腐
剤、乳化剤、薬効成分、粉体、香料、乳化安定剤、pH調
整剤等を配合することができる。

【００２０】具体的には、油性成分としては流動パラフ
ィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級
アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エ
ステル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤としては
ソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトー
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、１，４−ブチレングリコール、ピロリドンカルボン
酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロ
ピレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙
げられ、増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カ
ラギーナン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム等の電解質などが挙げられ、防腐剤と
しては尿素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が
挙げられ、乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂
肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール
脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤が挙げられ、粉
体としてはタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シ
リカ、ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲
母、雲母チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化
ジルコニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青
等が挙げられ、pH調整剤としては乳酸−乳酸ナトリウ
ム、クエン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げら
れる。また種々の有効成分として、アラントイン、ビタ
ミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコルビン酸誘導
体、コージ酸、アルブチン、パンテティン酸誘導体、プ
ラセンタエキス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出
物等を添加することにより、メラニン抑制効果の向上を
図ることができる。更に、種々の紫外線吸収物質を添加
することにより、日焼けの予防効果と治療効果を兼ね備
えた皮膚外用剤とすることもできる。

【００２１】本発明の皮膚外用剤は、紫外線による皮膚
の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部等の患
部に局所的に適用することにより、該部位を治療・改善
し、正常な皮膚色に戻すことができる。また、一般にそ
の用量は、例えばクリーム状又は軟膏状の製剤の場合、
皮膚面１cm²当り１〜２０mg、液状製剤の場合、同じく
１〜１０mgとするのが好ましいが、これに限定されるも
のではない。

【００２２】

【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２３】試験例１ 褐色モルモット背部皮膚毛包器官培養系のチロシナーゼ
活性による評価 試験方法：メラニン合成を盛んに行っている生後８〜１
１日の褐色モルモットの背部毛包を３〜４日間培養し
た。培養中の培養液に評価サンプルを最終濃度５mMにな
るように添加し、メラニン合成を担う酵素であるチロシ
ナーゼの活性を３，５−³Ｈ−チロシンからの遊離トリ
チウム量（³ＨＯＨ）により測定し、下記基準によりコ
ントロールと比較し評価した。その結果を表１に示す。 抑制効果 なし ０ ０〜５％ ± ５〜３５％ ＋ ３５％〜 ＋＋ 結果：

【００２４】

【表１】

【００２５】試験例２ 褐色モルモット背部皮膚毛包器官培養系のメラニン合成
活性による評価 試験方法：メラニン合成を盛んに行っている生後８〜１
１日の褐色モルモットの背部毛包を３〜４日間培養し
た。培養中の培養液に評価サンプルを最終濃度５mMにな
るように添加し、メラニン合成活性を¹⁴Ｃ−チオウラシ
ルの取込み量により測定し、下記基準によりコントロー
ルと比較し評価した。その結果を表２に示す。 抑制効果 なし ０ ０〜５％ ± ５〜３５％ ＋ ３５％〜 ＋＋ 結果：

【００２６】

【表２】

【００２７】実施例１ 色素沈着改善用クリーム

【表３】 （成分） （重量％） （１）ステアリン酸デカグリセリル １．８ （２）ポリオキシエチレンセチルエーテル １．２ （３）スクワラン １２．０ （４）セタノール ６．０ （５）パルミチン酸セチル ３．０ （６）１，３−ブチレングリコール ６．０ （７）グリセリン ３．０ （８）１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−１−プロパンジオール １．０ （９）精製水 残量 （10）香料 微量 （製法）油相成分（１）〜（６）を８０℃で加熱混合
し、攪拌下で８０℃に加熱した水相成分（７）〜（１
０）を加えて乳化した後、攪拌しながら室温まで冷却す
る。

【００２８】実施例２ 色素沈着改善用乳液

【表４】 （成分） （重量％） （１）ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．０ （２）オレイン酸グリセリン １．０ （３）モノステアリン酸グリセリン ０．５ （４）スクワラン ６．０ （５）トリオクタン酸グリセリル ２．０ （６）オクタン酸セチル ２．０ （７）ステアリルアルコール ２．０ （８）１，３−ブチレングリコール ５．０ （９）グリセリン ３．０ （10）１−（ｐ−アセトキシフェニル）−２−アセトキシ −１−プロパノン ０．５ （11）精製水 残量 （12）香料 微量 （製法）油相成分（１）〜（７）を８０℃で加熱混合
し、攪拌下で８０℃に加熱した水相成分（８）〜（１
２）を加えて乳化した後、攪拌しながら室温まで冷却す
る。

【００２９】実施例３ 色素沈着改善用ローション

【表５】 （成分） （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）ヒアルロン酸ナトリウム ０．１ （４）エタノール ３．０ （５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン デシルテトラデシルエーテル ０．３ （６）エチル ３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２，３− ジメトキシプロピオネート ０．１ （７）精製水 残量 （８）香料 微量 （製法） （１）〜（３）及び（６）の成分を分散させた後、これ
に成分（７）の６０％を加えてＡとする。一方（４）、
（５）及び（８）の成分を攪拌溶解した後、これに残量
の成分（７）を加えＢとする。Ａを攪拌しながらＢを加
え混合する。

【００３０】実施例４ 色素沈着改善用美容液

【表６】 （成分） （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）キサンタンガム ０．３ （４）コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．１ （５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ （６）エタノール ３．０ （７）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン デシルテトラデシルエーテル ０．３ （８）エチル ２，３−ジアセトキシ−３−（ｐ−アセトキシ フェニル）プロピオネート ２．０ （９）精製水 残量 （10）香料 微量 （製法） （１）〜（５）及び（８）の成分を攪拌分散させた後、
これに成分（９）の６５％を加えてＡとする。一方
（６）、（７）及び（１０）の成分を攪拌溶解した後、
これに残量の成分（９）を加えＢとする。Ａを攪拌しな
がらＢを加え混合する。

【００３１】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、メラニン合成に
必要な酵素であるチロシナーゼの活性を強く抑制し、ま
た人工的に形成した色素斑中のメラニン生成をも抑制す
る。しかも副作用をほとんど示すことなく、優れたメラ
ニン沈着改善効果を発揮するものである。

【手続補正書】

【提出日】平成５年７月２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２７】実施例１ 色素沈着改善用クリーム

【表３】 （成分） （重量％） （１）ステアリン酸デカグリセリル １．８ （２）ポリオキシエチレンセチルエーテル １．２ （３）スクワラン １２．０ （４）セタノール ６．０ （５）パルミチン酸セチル ３．０ （６）１，３−ブチレングリコール ６．０ （７）グリセリン ３．０ （８）１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−１，２− プロパンジオール １．０ （９）精製水 残量 （１０）香料 微量 （製法）油相成分（１）〜（６）を８０℃で加熱混合
し、攪拌下で８０℃に加熱した水相成分（７）〜（１
０）を加えて乳化した後、攪拌しながら室温まで冷却す
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 9454−4Ｃ 31/215 ＡＥＤ 9454−4Ｃ (72)発明者 木村 光利 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ 花王市 貝社宅３−405 (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115− １ (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アシル基を、Ｒ² は水
   素原子、低級アルキル基又は低級アシル基を、Ｒ³ は低
   級アルキル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカル
   ボニル基を、Ｘは酸素原子、水酸基、低級アシルオキシ
   基又は低級アルコキシル基を、破線はそこが二重結合で
   あってもよいことを示す。）で表わされるｐ−ヒドロキ
   シフェニルプロパン誘導体又はその塩を有効成分とする
   皮膚外用剤。