TWI732967B - 基於石斛屬成分的皮膚保護組合物 - Google Patents

基於石斛屬成分的皮膚保護組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI732967B
TWI732967B TW106138517A TW106138517A TWI732967B TW I732967 B TWI732967 B TW I732967B TW 106138517 A TW106138517 A TW 106138517A TW 106138517 A TW106138517 A TW 106138517A TW I732967 B TWI732967 B TW I732967B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
skin
resveratrol
dihydro
compound
dendrobium
Prior art date
Application number
TW106138517A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201818956A (zh
Inventor
宏杰 張
少慧 曾
朱宇
Original Assignee
香港浸會大學
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US15/351,636 external-priority patent/US9738581B2/en
Application filed by 香港浸會大學 filed Critical 香港浸會大學
Publication of TW201818956A publication Critical patent/TW201818956A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI732967B publication Critical patent/TWI732967B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/30—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/54—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/614—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety of phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明是涉及皮膚美白及皮膚保護的組合物，其包含自石斛屬植物(如鐵皮石斛及金釵石斛等)中獲得之芪類及/或含芪類的提取物，並在管理黑色素生成、皮膚變黑及皮膚老化中的應用。更具體而言，本發明涉及石斛屬成分及芪類用於減少黑色素細胞中黑色素形成之用途。本發明亦涉及石斛屬成分及芪類用於減少活性氧物種及氧化自由基產生之用途。本發明亦涉及石斛屬衍生之提取物或成分或芪類用於調配皮膚保護、皮膚美白及/或抗皮膚老化產品之用途。本發明亦提供用於製備供治療、預防及/或延遲皮膚變黑進展或用於皮膚美白及皮膚保護之組合物的化合物，該等化合物是自二氫-白藜蘆醇合成。本發明亦提供相關的合成方法。

Description

基於石斛屬成分的皮膚保護組合物
本發明涉及皮膚保護組合物，其包含自石斛屬植物[如鐵皮石斛(Dendrobium officinale)及金釵石斛(Dendrobium nobile)]中獲得之芪類及/或含芪類的提取物，並在管理黑色素生成、皮膚變黑及皮膚老化中的應用。更具體而言，本發明涉及石斛屬成分用於減少黑色素細胞中黑色素形成之用途。其亦涉及石斛屬成分用於減少黑色素細胞中活性氧物種及氧化自由基產生之用途。本發明進一步涉及石斛屬衍生之提取物或成分調配皮膚保護、皮膚美白及/或抗皮膚老化產品之用途。
一般來說，淺色皮膚在暴露於日光時可變黑，日光是日常生活中紫外(UV)輻射之主要來源。在暴露於紫外線時，會引起活性氧(reactive oxygen species，ROS)及高揮發性自由基的產生。於是皮膚表皮中產生的黑色素細胞會相應產生更多黑色素，將身體細胞之間接損傷降至最低，因此導致皮膚變黑，[Sklar LR,Almutawa F,Lim HW,Hamzavi I.《紫外輻射、可見光及紅外輻射對紅斑及色素沉著之作用：評述(Effects of ultraviolet radiation,visible light,and infrared radiation on erythema and pigmentation：a review.)《光化學與光生物學(Photochemical & Photobiological Sciences)》2013；12：54-64]。換言之，黑色素之增多實際上是針對UV輻射之防禦機制；然而，黑色素之累積可能產生有害的 生物學效應，包括異常色素沉著、皮膚變黑以及美觀問題，例如雀斑或黃褐斑[Mishima Y,Imokawa G.《活體外藉由糖基化抑制劑使惡性黑色素瘤細胞之黑素體選擇性失常及色素損失：前黑色素小體作為糖蛋白(Selective aberration and pigment loss in melanosomes of malignant melanoma cells in vitro by glycosylation inhibitors：premelanosomes as glycoprotein.)》《皮膚病學研究雜誌(Journal of Investigative Dermatology)》1983；81：106-114]。在此方面，ROS及自由基之形成是引起皮膚變黑及皮膚老化的關鍵機制。清除ROS及自由基可保護皮膚細胞免受氧化性損傷。目前，維生素A、維生素C、維生素E、抗壞血酸(ascorbic acid，AC)、丁基化羥基大茴香醚(butylated hydroxyanisole，BHA)及/或其衍生物等外用抗氧化劑已廣泛用於非處方皮膚護理的產品中。然而，此等產品並非同時具有去色素與抗氧化有效皮膚保護的雙重特性。因此，這些物質對皮膚保護之效力非常有限而受到限制。大眾存在一個概念，亦即黑色及暗淡皮膚使人看上去老、陰鬱及變醜；因此，人們，尤其是東方國家中人們更渴望保持膚色白皙及其表觀合意。
實際上，黑色素是指一組內源性色素，能產生多種皮膚顏色，會造成膚色產生雀斑、胎記和老年斑，其亦存在於眼睛及頭髮中。在人體中，黑色素由黑色素細胞產生且分為三個主要類型：真黑色素、假黑色素及神經黑色素。它們的差別在於化學結構及物理特性，這些黑色素會由外部刺激引起的不同生物反應而產生。真黑色素及假黑色素在皮膚中存在之兩種類型黑色素。真黑色素主要提供深褐色至黑色，而假黑色素產生淡紅色[Maresca V,Flori E,Picardo M.《膚色：一個新視角(Skin phototype：a new perspective.)《色素細胞與黑色素瘤研究(Pigment Cell & Melanoma Research)》2015；28：378-389]。在黑色素生成中，酪胺酸酶是調節表皮黑色素細胞中黑色素產生之主要速率限制酶，而酪胺酸酶相關蛋白(tyrosinase-related protein，TRP)是控制黑色素生物 聚合物中羧化次單元之比例的黑色素產生酶。當暴露於日光時，因為黑色素細胞釋放更多α-黑色素細胞刺激激素(alpha-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH)，黑色素沈積加速。除明顯皮膚變黑之外，此類加速實際上是皮膚針對UV誘發之ROS及/或自由基產生的防禦機制，因此引起面部產生皺紋、雀斑、皮疹及老年斑。總體而言，持續或過度日照或UV暴露造成的有害效應包括皮膚老化、皮膚損傷甚至皮膚癌。本發明提供一種有效減弱黑色素以及氧化物質合成的組合物。藉由任何機制方式，本發明能夠限制皮膚中之黑色素累積及/或氧化性損傷，因此可實現皮膚保護。
本發明之組合物包含自石斛屬(蘭科(Orchidaceae)，通稱為「石斛」)植物，尤其自鐵皮石斛及金釵石斛中獲得之芪類及/或提取物。因其有效減少ROS及氧化自由基產生，及/或減少黑色素細胞中之細胞黑色素含量，所述芪類，尤其是反式-白藜蘆醇及二氫-白藜蘆醇，及提取物可調配成用於人類皮膚之保護、美白及/或抗皮膚老化產品的化妝用摻合物。色素產生酶，亦即酪胺酸酶、TRP-1及TRP-2，之活性之抑制可以抑制黑色素形成。
因此，本發明涉及皮膚保護組合物，其包含自石斛屬植物(如鐵皮石斛及金釵石斛)之提取芪類及/或含芪類的提取物。本發明亦涉及石斛屬衍生之提取物或成分用於減少黑色素細胞中黑色素形成以管理黑色素生成及皮膚變黑之用途。特定言之，本發明亦涉及石斛屬衍生之提取物或成分調配皮膚保護、皮膚美白及/或抗皮膚老化產品之用途。
在本發明之第一態樣之第一實施例中是提供一種用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之化合物，或該化合物製備 用於遏制該個體之內臟器官中存在之星形細胞纖維化介體的組合物的用途。該化合物具有下式：
Figure 106138517-A0305-02-0006-164
其中，R2及R4各獨立地選自-OR11及-OC(O)R11；R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、-OR11及-OC(O)R11；或R2及R3或R7及R8可連同其附接之碳原子一起形成環狀基團；R11獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代；R12獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、-OR13、-C(O)R14、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R14、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)R14、-N(R13)R14；R13及R14各自獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代；或其對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物。
在本發明之第一態樣之第二實施例中，提供一種用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之化合物，或化合物製備用於 遏制該個體之內臟器官中存在之星形細胞纖維化介體的組合物的用途，其中該化合物具有下式：
Figure 106138517-A0305-02-0007-4
或
Figure 106138517-A0305-02-0007-8
或
Figure 106138517-A0305-02-0007-5
或
Figure 106138517-A0305-02-0007-9
或
Figure 106138517-A0305-02-0007-6
或
Figure 106138517-A0305-02-0007-11
或
Figure 106138517-A0305-02-0007-7
或
Figure 106138517-A0305-02-0007-12
或
Figure 106138517-A0305-02-0008-13
在本發明之第二態樣之第一實施例中，提供一種用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之方法，其包含向有需要之個體給予包含式(i)至(viii)之一或多種化合物或二氫-白藜蘆醇[亦即式(2)]的組合物。
在本發明之第二態樣之第二實施例中，提供一種用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之方法，其中該組合物給予有需要之個體至少每天1.622mg/kg之劑量，其中該組合物由具有下式之化合物組成：
Figure 106138517-A0305-02-0008-160
在本發明之第二態樣之第三實施例中，提供一種用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之方法，其中該個體係人類。
在本發明之第二態樣之第四實施例中，提供一種用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之方法，其中該組合物經口給予有需要之該個體。
在本發明之第二態樣之第五實施例中，提供一種用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之方法，其中內臟器官包含胰臟、肝臟、腎及肺。
在本發明之第二態樣之第六實施例中，該組合物經口給予該個體。
在本發明之第三態樣之第一實施例中，提供一種化合物，其用於用治療有效量之下式化合物治療有需要之個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)：
Figure 106138517-A0305-02-0009-165
 其中，R2及R4各自獨立地選自-OR11及-OC(O)R11；R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、-OR11及-OC(O)R11；或R2及R3或R7及R9可連同其附接之碳原子一起形成環狀基團；R11獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代；R12獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、-OR13、-C(O)R14、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R14、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)R14、-N(R13)R14；R13及R14各自獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代；或其對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； 或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物。
在本發明之第三態樣之第二實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)的方法，其包含使用包含下式化合物之組合物：
Figure 106138517-A0305-02-0010-166
 其中，R2及R4各自獨立地選自-OR11及-OC(O)R11；R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、-OR11及-OC(O)R11；或R2及R3或R7及R8可連同其附接之碳原子一起形成環狀基團；R11獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代；R12獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、-OR13、-C(O)R14、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R14、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)R14、-N(R13)R14；R13及R14各自獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代；或其對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物。
在本發明之第三態樣之第三實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)的方法，其中該組合物給予有需要之個體至少每天1.622mg/kg之劑量，其中該組合物由具有下式之化合物組成：
Figure 106138517-A0305-02-0011-15
在本發明之第三態樣之第四實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)之方法，其中該個體係人類。
在本發明之第三態樣之第五實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)的方法，其中組合物經口給予有需要之該個體。
在第三態樣之第六實施例中，該化合物用於製備用於治療該個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)的組合物，且該個體係人類。
在本發明之第四態樣之第一實施例中，提供一種用於治療有需要個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)的組合物，其包含治療有效量的具有下式之一之化合物：
Figure 106138517-A0305-02-0011-17
或
Figure 106138517-A0305-02-0011-18
或
Figure 106138517-A0305-02-0012-19
或
Figure 106138517-A0305-02-0012-22
或
Figure 106138517-A0305-02-0012-24
或
Figure 106138517-A0305-02-0012-23
或
Figure 106138517-A0305-02-0012-26
或
Figure 106138517-A0305-02-0012-167
或
Figure 106138517-A0305-02-0012-29
在本發明之第四態樣之第二實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)的組合物，其中該組合物給予該個體至少每天1.622mg/kg之劑量，其中該組合物由具有下式之化合物組成：
Figure 106138517-A0305-02-0013-169
在本發明之第四態樣之第三實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之胰源性糖尿病(或3c型糖尿病)的組合物，其中該個體係人類。
在本發明之第五態樣之第一實施例中，提供一種式(4)之化合物：
Figure 106138517-A0305-02-0013-171
其中，R2、R4及R8各自獨立地選自-OR11、-OCH2R12、-OC(O)R11、-OCH2C(O)OR12及-OC(O)CH2R12；R1、R3、R5、R6、R7、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、-OR12及-OC(O)R12；或R2及R3或R7及R8可連同其附接之碳原子一起形成環狀基團；R11獨立地選自-(CH2)-烴基、C2-10烷基、烯基、環烷基、芳基及雜環基，此等基團中之每一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R13取代；R12獨立地選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R13取代；R13獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、-OR14、-C(O)R15、-C(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、-OC(O)R15、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)R15、-N(R14)R15； R14及R15各自獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在本發明之第五態樣之第二實施例中，提供一種式(4)之化合物，其中該化合物為其光學純立體異構體、對映異構體、外消旋體或非對映異構體。
在本發明之第五態樣之第三實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式(4)化合物、其衍生物及其醫藥學上可接受之載劑。
在本發明之第五態樣之第四實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含有效量之式(4)之皮膚增白及皮膚保護化合物、其衍生物及其醫藥學上可接受之載劑。
在本發明之第五態樣之第五實施例中，提供一種式(4)化合物，其中該化合物係選自分別具有下式之DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、DR7、DR8、DR9、DR10或DR11：
Figure 106138517-A0305-02-0014-32
Figure 106138517-A0305-02-0015-33
Figure 106138517-A0305-02-0015-34
Figure 106138517-A0305-02-0015-35
Figure 106138517-A0305-02-0015-36
Figure 106138517-A0305-02-0016-37
Figure 106138517-A0305-02-0016-38
Figure 106138517-A0305-02-0016-39
Figure 106138517-A0305-02-0017-40
Figure 106138517-A0305-02-0017-41
Figure 106138517-A0305-02-0017-42
 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在本發明之第五態樣之第六實施例中，提供一種式(4)化合物及/或其衍生物或化學變異體之用途，其單獨及/或與一或多種其他醫藥學上可接受之皮膚增白及皮膚保護劑組合，用於製備供治療、預防或延遲有需要之個體之皮膚變黑進展的組合物。
在本發明之第五態樣之第七實施例中，提供式(4)化合物及/或其衍生物或化學變異體之用途，其單獨及/或與一或多種其他醫藥學上可接受之皮膚增白及皮膚保護劑組合，用於製備供治療、預防或延遲皮膚變黑進展之組合物，其中該個體係人類。
在本發明之第五態樣之第八實施例中，提供一種治療及預防皮膚變黑之發展及進展的方法，該方法包含向有需要之個體給予式(4)化合物及/或其衍生物。
在本發明之第五態樣之第九實施例中，提供一種治療及預防皮膚變黑之發展及進展的方法，該方法包含向有需要之個體給予式(4)化合物及/或其衍生物，其中該個體係人類。
在本發明之第五態樣之第十實施例中，提供式(4)化合物及/或其衍生物或化學變異體之用途，其單獨及/或與一或多種其他醫藥學上可接受之皮膚增白及皮膚保護劑組合，用於製備供治療、預防或延遲有需要個體之皮膚變黑進展之組合物，其中該組合物外用地塗覆。
在本發明之第五態樣之第十一實施例中，提供包含單獨及/或與一或多種其他醫藥學上可接受之皮膚增白及皮膚保護劑組合的式(4)化合物及/或其衍生物或化學變異體的組合物，其中該組合物呈糊劑、固體、粉末、粒子、乳液、日霜、晚霜、面部洗劑、潤膚液、身體滋養霜、角質軟化劑(skin peel)、面膜、沐浴露、防曬霜、防曬露、曬後潤膚霜、曬後潤膚露、唇膏、唇蜜或其類似物的形式。
在本發明之第六態樣之第一實施例中，提供具有式(5)之針對UV暴露、皮膚損傷及老化之皮膚增白及皮膚保護化合物：
Figure 106138517-A0305-02-0019-172
 其中R2、R4及R8各自獨立地選自-OR11、-OCH2R11、-OC(O)R11、-OCH2C(O)OR11及-OC(O)CH2R11；R1、R3、R5、R6、R7、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、-OR11及-OC(O)R11；或R2及R3或R7及R8可連同其附接之碳原子一起形成環狀基團；R11獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代；R12獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、-OR13、-C(O)R14、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R14、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)R14、-N(R13)R14；R13及R14各自獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代；或其對映異構體、光學純立體異構體、外消旋體或非對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在本發明之第六態樣之第二實施例中，提供具有下式之針對UV暴露、皮膚損傷及老化之皮膚增白及皮膚保護化合物：
Figure 106138517-A0305-02-0020-173
Figure 106138517-A0305-02-0020-44
Figure 106138517-A0305-02-0020-181
Figure 106138517-A0305-02-0020-182
Figure 106138517-A0305-02-0021-47
Figure 106138517-A0305-02-0021-48
Figure 106138517-A0305-02-0021-49
Figure 106138517-A0305-02-0022-52
Figure 106138517-A0305-02-0022-53
Figure 106138517-A0305-02-0022-54
Figure 106138517-A0305-02-0023-55
；或
Figure 106138517-A0305-02-0023-56
 或其對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在本發明之第七態樣中，提供一種分別根據以下合成流程自二氫-白藜蘆醇合成式DR1至DR11之化合物的方法：DR1至DR3之流程1：
Figure 106138517-A0305-02-0023-57
其中，R為-OR11、-OCH2R11或-OCH2C(O)OR11；R11為烴基； 及DR4至DR11之流程2：
Figure 106138517-A0305-02-0024-161
其中，R為-R11或-CH2R11；R11為烴基，其視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代；R12為鹵素或-OR13；且R13為氫或烴基。
在一個實施例中，根據流程1，將二氫-白藜蘆醇及RBr添加在二甲基甲醯胺(DMF)及K2CO3中以形成混合物。將所得混合物在室溫下攪拌，直至在薄層層析(TLC)上起始物質消失。接著混合物用H2O稀釋且用二氯甲烷(DCM)洗滌三次以萃取有機相。合併之有機層用飽和氯化鈉(NaCl)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮且藉由製備型(製備型)TLC(PE/EA=5/1或3/1)純化，得到所需化合物。
在其他實施例中，根據流程2，在0℃下將二氫-白藜蘆醇及RCOCl添加至DCM及Et3N中，以形成混合物。所得混合物升溫至室溫且攪拌，直至TLC上起始物質消失。接著混合物用H2O稀釋且用DCM洗滌三次以萃取有機相。合併之有機層用飽和NaCl洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮且藉由製備型TLC(PE/EA=5/1或3/1)純化，得到所需化合物。
在本發明之其他態樣中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其藉由向有需要之個體給予包含有效量之包含式(1)化合物之芪類衍生物的組合物，
Figure 106138517-A0305-02-0025-60
，其中R1、R2及R3各自獨立地選自烷基。單獨或與其他基團組合之術語「烷基」包括提及具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈烷基部分。該術語由諸如以下基團進一步例示：甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基))、丁基(正丁基、第二丁基及第三丁基)、戊基、己基及其類似基團，以及其衍生物或化學變異體；或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物。
在本發明之其他態樣之一個實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該芪類衍生物係反式-3,5,4'-三羥基聯苄或二氫-白藜蘆醇，其為式(2)化合物：
Figure 106138517-A0305-02-0025-62
，及其衍生物或化學變異體；或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物。
在本發明之其他態樣之其他實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該個體係人類或動物。
在本發明之其他態樣之另一實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該組合物經口給予。
在本發明之其他態樣之另一實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該胰臟之急性發炎病狀包含急性胰炎之所有形式且該相關全身併發症包含肺部損傷。
在因此本發明之其他態樣之另一實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該組合物以不低於20mg/kg給予該個體，一天內不少於3次。
在本發明之其他態樣之另一實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該組合物以不低於3.24mg/kg給予該個體，一天內不少於3次。
在本發明之另一態樣中，提供一種製備具有分子式C14H14O3及式(2)之化合物的方法，
Figure 106138517-A0305-02-0026-63
，其為具有化學名稱反式-3,5,4'-三羥基聯苄之芪類衍生物，該方法係藉由對反式-白藜蘆醇加氫。
在本發明之另一態樣之一個實施例中，提供一種製備具有分子式C14H14O3及式(2)之化合物的方法，其中反式-白藜蘆醇之加氫包含以下步驟：在室溫下在5atm H2壓力下在10% Pd/C存在下將反式-白藜蘆醇於無水乙醇(EtOH)中之溶液攪拌8小時；自攪拌溶液濾去催化劑；在真空中蒸發濾液以產生殘餘物；使用矽膠層析分離，用石油醚及乙酸乙酯(1：1)分離殘餘物以產生二氫-白藜蘆醇。
熟習此項技術者應瞭解，本文中所描述之本發明除特定描述之彼等內容外允許進行變化及修改。
本發明包括全部此類變化及修改。本發明亦包括本說明書中單獨或集體提及或指示的所有步驟及特徵，以及該等步驟或特徵中之任兩者或超過兩者的任何及所有組合。
在本說明書通篇中，除非本文另有規定，否則詞語「包含(comprise)」或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」的變化形式應理解為意指包括所陳述整體或整體的群組，但不排除任何其他整體或整體的群組。在本發明中且尤其在申請專利範圍及/或段落中亦應注意，諸如「包含(comprises)」、「包含(comprised)」、「包含(comprising)」及其類似術語之術語可具有對應專利法中歸屬於其之含義；例如其可意謂「包括(includes)」、「包括(included)」、「包括(including)」及其類似物；且諸如「基本上由……組成(consisting essentially of)」及「基本上由……組成(consists essentially of)」之術語具有美國專利法中歸屬於其之含義，例如其使得要素無需明確列舉，但排除先前技術中所發現或影響本發明之基礎或新穎特徵的要素。
此外，在本說明書及申請專利範圍通篇中，除非本文另有規定，否則詞語「包括(include)」或諸如「包括(includes)」或「包括(including)」的變化形式應理解為意指包括所陳述整體或整體的群組，但不排除任何其他整體或整體的群組。
本文中所用之選擇術語的其他定義可見於[實施方式]內且通篇適用。除非另外定義，否則本文中所用之全部其他技術術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常理解相同的含義。
熟習此項技術者將由隨後說明書的綜述顯而易見本發明之其他態樣及優勢。
當結合附圖時，本發明的以上及其他目標及特徵將由以下本發明之描述而變得顯而易見，其中：圖1展示大鼠中由於由藍皮素誘發之急性胰炎引起之胰臟水腫的影響而產生的含水量增加。所得重量表示為胰臟重量與體重之比率百分比。p值小於0.05視為統計學上顯著的。當與對照組比較時，*p<0.05，而與藍皮素組比較，#p<0.05。
圖2A至2F展示藉助於蘇木精及曙紅(H&E)染色，對照組(圖2A)、藍皮素組(圖2B)及二氫-白藜蘆醇處理組(D-Res)(圖2C至2F)之胰臟組織中的結構及形態改變。圖像以50μm之比例條展示。
圖3A至3E展示藉助於H&E染色，對照組(圖3A)、藍皮素組(圖3B)及二氫-白藜蘆醇處理組(D-Res)(圖3C至3E)之肺部組織中的結構及形態改變。圖像以200×之放大率展示。
圖4A展示藉助於比色分光光度法，量測對照組、藍皮素組及二氫-白藜蘆醇處理組(D-Res)之胰臟組織中代表嗜中性粒細胞截存作用之MPO活性。p值小於0.05視為統計學上顯著的。當與對照組比較時，*p<0.05，而與藍皮素組比較，#p<0.05。
圖4B展示藉助於比色分光光度法，量測對照組、藍皮素組及二氫-白藜蘆醇處理組(D-Res)之肺部組織中代表嗜中性粒細胞截存作用之MPO活性。p值小於0.05視為統計學上顯著的。當與對照組比較時，*p<0.05，而與藍皮素組比較，#p<0.05。
圖5A展示藉助於酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)，量測對照組、藍皮素組及二氫-白藜蘆醇處理組(D-Res)之胰臟組織中的TNF-α含量。p值小於0.05視為統計學上顯著的。當與對照組比較時，*p<0.05，而與藍皮素組比較，#p<0.05。
圖5B展示藉助於ELISA，量測對照組、藍皮素組及二氫-白藜蘆醇處理組(D-Res)之肺部組織中的TNF-α含量。p值小於0.05視為統計學上顯著的。當與對照組比較時，*p<0.05，而與藍皮素組比較，#p<0.05。
圖6A展示藉助於比色分光光度法，量測對照組、藍皮素組及二氫-白藜蘆醇處理組(D-Res)之胰臟組織中的麩胱甘肽含量。p值小於0.05視為統計學上顯著的。當與對照組比較時，*p<0.05，而與藍皮素組比較，#p<0.05。
圖6B展示在具有藍皮素誘發之急性胰炎之大鼠中二氫-白藜蘆醇(D-res)及反式-白藜蘆醇(Res)對由胰臟水腫引起之含水量減少的改善作用。所得重量表示為胰臟重量與體重之比率百分比。p值小於0.05視為統計學上顯著的。當與經生理食鹽水處理之對照組比較時，*p<0.05，而與經藍皮素處理之對照組比較，#p<0.05。
圖7展示藉助於用二氫-白藜蘆醇及反式-白藜蘆醇處理之胰臟腺泡細胞中的MTT細胞增殖量測代謝速率。當與未經二氫-白藜蘆醇或反式-白藜蘆醇處理之細胞比較時*p<0.05。
圖8A至8H展示來自二氫-白藜蘆醇(亦即化合物2)之八種衍生物(亦即化合物i至化合物viii)。
圖8I展示二氫-白藜蘆醇(亦即化合物2)之化學結構式。
圖9展示與TGF-β(5ng/mL)一起預培育且用20μg/mL反式-白藜蘆醇(Resv)或二氫-白藜蘆醇或芪化合物i至viii處理24小時之LTC-14 PSC的西方墨點法。對照未用Resv或任何芪類處理。
圖10展示在與TGF-β(5ng/mL)一起預培育且用指示濃度之反式-白藜蘆醇(Resv)或二氫-白藜蘆醇處理之LTC-14細胞的西方墨點法中α-SMA及FN1之探測。
圖11展示LTC-14細胞中意指PSC活化程度之纖維長絲α-SMA之綠色螢光信號(由箭頭標誌鑑別)。
圖12展示患有藍皮素(Cer)誘發之慢性胰炎之小鼠中胰臟組織切片中之纖維結合蛋白(FN1)沈積的螢光信號，以估計在經及未經二氫-白藜蘆醇(D-Res，20毫克/公斤/天)或反式-白藜蘆醇(Res，20毫克/公斤/天)處理下的纖維化程度。
圖13展示在腹膜內葡萄糖耐受性測試中經或未經二氫-白藜蘆醇(D-Res，20毫克/公斤/天)處理之正常小鼠(對照)及慢性胰炎小鼠(Cer)之葡萄糖反應。在所有時間點，Cer組與Cer+D-Res組之間實現顯著差異(p<0.05)。
圖14展示胰臟組織切片中胰島素之螢光信號，用於評估胰臟胰島素分泌細胞(亦即β-細胞)區域。在對照小鼠、慢性胰炎小鼠及經20毫克/公斤/天二氫-白藜蘆醇(D-Res)處理之慢性胰炎小鼠之間進行比較。
圖15展示石斛屬芪類(25μM)對B16黑色素細胞中之細胞黑色素含量的遏制作用，石斛屬芪類為二氫-白藜蘆醇(D-Res)、反式-白藜蘆醇(Res)及化合物DR1至DR11。抗壞血酸(AC)及BHA充當陽性對照。數據表示為平均值±SEM(n=3)。相對於經DMSO處理之細胞，*P<0.05且**p<0.01。
圖16展示石斛屬芪類(25μM)對A375黑色素細胞中之細胞黑色素含量的遏制作用，石斛屬芪類為二氫-白藜蘆醇(D-Res)、反式-白藜蘆醇(Res)及化合物DR1至DR11。抗壞血酸(AC)及BHA充當陽性對照。數據表示為平均值±SEM(n=3)。相對於經DMSO處理之細胞，*P<0.05且**p<0.01。
圖17展示金釵石斛提取物(JCSH，50μg/mL)、鐵皮石斛提取物(TPSH，50μg/mL)、反式-白藜蘆醇(Res，25μM)及二氫-白藜蘆醇(D-Res，25μM)對B16黑色素細胞中之細胞黑色素含量的遏制作用。抗壞血酸(AC)充當陽性對照。數據表示為平均值±SEM(n=3)。相對於經DMSO處理之細胞，*P<0.05。
圖18展示石斛屬芪類(25μM)對B16黑色素細胞中之細胞酪胺酸酶活性的抑制作用，石斛屬芪類為二氫-白藜蘆醇(D-Res)、反式-白藜蘆醇(Res)及化合物DR1至DR11。抗壞血酸(AC)及BHA充當陽性對照。數據表示為平均值±SEM(n=3)。相對於經DMSO處理之細胞，*P<0.05且**p<0.01。
圖19展示石斛屬芪類(25μM)對A375黑色素細胞中之細胞酪胺酸酶活性的抑制作用，石斛屬芪類為二氫-白藜蘆醇(D-Res)、反式-白藜蘆醇(Res)及化合物DR1至DR11。抗壞血酸(AC)及BHA充當陽性對照。數據表示為平均值±SEM(n=3)。相對於經DMSO處理之細胞，*P<0.05。
圖20展示金釵石斛提取物(JCSH，50μg/mL)、鐵皮石斛提取物(TPSH，50μg/mL)、反式-白藜蘆醇(Res，25μM)及二氫-白藜蘆醇(D-Res，25μM)對B16黑色素細胞中之細胞酪胺酸酶活性的抑制作用。抗壞血酸(AC)充當陽性對照。數據表示為平均值±SEM(n=3)。相對於經DMSO處理之細胞，*P<0.05且**p<0.01。
圖21展示金釵石斛提取物(JCSH，L：10μg/mL；M：25μg/mL；H：50μg/mL)及鐵皮石斛提取物(TPSH，L：10μg/mL；M：25μg/mL；H：50μg/mL)、二氫-白藜蘆醇(D-Res，L：25μM；H：50μM)及抗壞血酸(AC，H：50μg/mL)對B16黑色素細胞中TRP-1、TRP-2、磷酸化-AKT及磷酸化-p38之遏制作用。GAPDH充當內參考物。
圖22展示金釵石斛提取物(JCSH，高：50μg/mL；低：25μg/mL)、鐵皮石斛提取物(TPSH，高：50μg/mL；低：25μg/mL)、反式-白藜蘆醇(Res， 高：50μM；低：25μM)、二氫-白藜蘆醇(D-R，高：50μM；低：25μM)及抗壞血酸(AC，50μg/mL)對B16黑色素細胞中ROS產生之遏制作用。螢光信號在激發波長488奈米下量測。數據表示為平均值±SEM(n=3)。相對於唯一TBHP處理(亦即無石斛屬提取物或化合物)，*p<0.05。
圖23展示在第7天及第14天含有2%反式-白藜蘆醇(Res)或2%二氫-白藜蘆醇(D-Res)之芪類溶液對個別人類個體之手臂的美白作用。
本發明之範疇不受本文所述之任一特定實施例限制。以下實施例僅為示例而呈現。
定義
烴基
如本文所用之術語「烴基」包括提及僅由氫原子及碳原子組成之部分；此類部分可包含脂族及/或芳族部分。部分可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子。烴基之實例包括C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基)；經芳基取代之C1-6烷基(例如苯甲基)或經環烷基取代之C1-6烷基(例如環丙基甲基)；環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)；芳基(例如苯基、萘基或茀基)及其類似基團。
烷基
如本文所用之術語「烷基」包括提及具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基部分。烷基之實例包括「C1-6烷基」及「C2-10烷基」。如本文所用之術語「C1-6烷基」包括提及具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基部分。 如本文所用之術語「C2-10烷基」包括提及具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基部分。此術語包括提及諸如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、第二丁基或第三丁基)、戊基、己基及其類似基團之基團。烷基部分尤其可具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
烯基
如本文所用之術語「烯基」及「C2-6烯基」包括提及具有2、3、4、5或6個碳原子且當適用時另外具有至少一個E式或Z式立體化學之雙鍵的直鏈或分支鏈烷基部分。此術語包括提及諸如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基及3-己烯基及其類似基團之基團。
炔基
如本文所用之術語「炔基」及「C2-6炔基」包括提及具有2、3、4、5或6個碳原子且另外具有至少一個三鍵之直鏈或分支鏈烷基部分。此術語包括提及諸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基及3-己炔基及其類似基團之基團。
烷氧基
如本文所用之術語「烷氧基」及「C1-6烷氧基」包括提及-O-烷基，其中烷基為直鏈或分支鏈且包含1、2、3、4、5個或6個碳原子。在一類實施例中，烷氧基具有1、2、3或4個碳原子。此術語包括提及諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基及其類似基團之基團。
環烷基
如本文所用之術語「環烷基」包括提及具有3、4、5、6、7或8個碳原子之脂環部分。該基團可為橋接或多環環系統。更常地，環烷基為單環。此術語包括提及諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團之基團。
芳基
如本文所用之術語「芳基」包括提及包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環碳原子之芳族環系統。芳基常為苯基，但可為具有兩個或更多個環之其中至少一個環為芳族的多環環系統。此術語包括提及諸如苯基、萘基、茀基、薁基、茚基、蒽基及其類似基團之基團。
環狀基團
「環狀基團」意謂可為不飽和或部分不飽和，但通常飽和，通常含有5至13個成環原子之環或環系統，例如5或6員環。環或環系統可經一或多個烴基取代。環狀基團包括碳環基及雜環基部分。
碳環基
如本文所用之術語「碳環基」包括提及具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個碳環原子之飽和(例如環烷基)或不飽和(例如芳基)環部分。碳環基尤其包括3員至10員環或環系統及尤其5或6員環，其可為飽和或不飽和的。環或環系統可經一或多個烴基取代。碳環部分例如係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基、雙環[2.2.2]辛基、苯基、萘基、茀基、薁基、茚基、蒽基及其類似基團。
雜環基
如本文所用之術語「雜環基」包括提及具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子的其中至少一個環原子係選自氮、氧、磷、矽及硫之飽和(例如雜環烷基)或不飽和(例如雜芳基)雜環部分。雜環 基尤其包括3員至10員環或環系統及更尤其5或6員環，其可為飽和或不飽和的。環或環系統可經一或多個烴基取代。
雜環部分例如係選自環氧乙烷基、氮雜環丙烯基、1,2-氧硫雜環戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、哌喃基、硫代哌喃基、噻嗯基、異苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並哌喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、吡咯聯啶基、咪唑基、咪唑啶基、苯並咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑啶基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、尤其N-硫代嗎啉基、吲哚嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4/V-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、苯並噻吩基、二苯並噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、呸啶基、啡啉基、呋呫基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、苯並哌喃基、異苯並二氫哌喃基基、苯並二氫哌喃基基及其類似基團。
雜環烷基
如本文所用之術語「雜環烷基」包括提及具有3、4、5、6或7個環碳原子及1、2、3、4或5個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子的飽和雜環部分。該基團可為多環環系統，但更常為單環。此術語包括提及諸如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、環氧乙烷基、吡唑啶基、咪唑基、吲啶基、哌嗪基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喹嗪基及其類似基團之基團。環或環系統可經一或多個烴基取代。
雜芳基
如本文所用之術語「雜芳基」包括提及具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子的其中至少一個原子選自氮、氧及硫之芳族雜環系統。該基團可為多環環系統，具有兩個或更多個環，其中至少一個環為芳族，但更常為單環。環或環系統可經一或多個烴基取代。此術語包括提及諸如嘧啶基、呋喃基、苯並噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯啶基、吡啶基、苯並呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯並咪唑基、喹啉基、啡噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2H-苯並哌喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹唑啉基、喋啶基及其類似基團之基團。
鹵素
如本文所用之術語「鹵素」包括提及F、Cl、Br或I。
含有鹵素之部分
如本文所用之表述「含有鹵素之部分」包括提及包含1至30個選自碳、氮、氧及硫之多價原子的部分，該部分包括至少一個鹵素。部分可為烴基，例如C1-6烷基或C1-6烷氧基或碳環基，例如芳基。
經取代
如本文關於部分所用之術語「經取代」意謂該部分中之一或多個、尤其多達5個、更尤其1、2或3個氫原子彼此獨立地經對應數目之所述取代基替換。如本文所用之術語「視情況經取代」意謂經取代或未經取代。當然，應瞭解取代基僅僅在其中化學上可能之位置，熟習此項技術者能夠不必進行不適當工作下決定(以實驗方式或理論上)特定取代是否可能。
對映異構體
如本文所用之術語「對映異構體」意謂彼此為鏡像之兩種立體異構體之一。
外消旋體
如本文所用之術語「外消旋體」意謂等量對掌性分子之對映異構體的混合物。
非對映異構體
如本文所用之術語「非對映異構體」意謂並非對映異構體，但在一或多個同等掌性中心具有不同組態的一類立體異構體之一。非對映異構體之實例為差異在於僅僅一個掌性中心之組態的差向異構體。
立體異構體
如本文所用之術語「立體異構體」意謂具有相同分子式及鍵結原子順序，但原子在空間上之三維位向不同的一類異構體分子之一。
前藥
前藥為呈失活(或低於完全活性)化學衍生物給予的藥物療法，其隨後在活體內經常經由正常代謝過程轉化成活性藥劑。
獨立地
在兩個或更多個部分描述為「各自獨立地」選自一系列原子或基團的情況下，此意謂該等部分可相同或不同。因此，各部分之身分與一或多個其他部分之身分無關。
下文描述本發明之實施例。本發明之各態樣之較佳特徵如針對其他態樣每一者，細節上作必要修改。此外應瞭解各實施例中詳細說明之特徵可與其他詳細說明之特徵組合，以提供其他實施例。
在若干已建立之動物模型中，最廣泛使用重複腹膜內(i.p.)注射膽囊收縮素促泌素藍皮素，且為產生實驗急性胰炎之高度可再現方法。在單次射入脂多醣(LPS)後，肺部損傷之特徵在於肺組織中之嗜中性粒細胞截存且肺泡膜障壁之滲透性增加常作為急性胰炎相關併發症而觀測到。為診斷急性胰炎之發作，消化酶(亦即α-澱粉酶)大量漏至血流中視為主要病理學參數。為診 斷急性胰炎及相關肺部損傷之嚴重程度，器官結構之形態改變，包括間質水腫、細胞損傷、白血球浸潤及出血，表徵為組織學及/或病理學參數。除組織學檢查之外，常量測異常MPO活性，用於評估嗜中性粒細胞介導之發炎病狀之嚴重程度。局部與全身發炎性反應可藉由患病組織之勻漿中存在之高含量促炎性細胞因子來進一步證實。此外，麩胱甘肽減少係一種防禦機制，其為用於評估組織損傷之嚴重程度的最常見參數之一。
待由本發明之方法治療之個體可為人類或動物。本發明適用於急性胰炎之各種形式，且尤其適用於急性胰炎相關之全身併發症，包括肺部損傷。
二氫-白藜蘆醇亦稱為反式-3,5,4'-三羥基聯苄，為屬於芪類家族之多酚衍生物，常自植物萃取物獲得。實際上，二氫-白藜蘆醇為藉由包括蘭科及印度大麻(Cannabis sativa L.)之多種植物物種針對非生物及生物激發，尤其在真菌感染之情況下所產生之植物抗毒素，如以下中報導：Fritzemeier,K.H.,Kindl,H.1983.《作為蘭科之植物抗毒素的9,10-二氫菲(9,10-dihydrophenanthrenes as phytoalexins of Orchidaceae)》。《活體外及活體內證明自自L-苯丙胺酸至二氫-間香豆酸、二氫芪及二氫菲之途徑的生物合成研究(Biosynthetic studies in vitro and in vivo proving the route from L-phenylalanine to dihydro-m-coumaric acid,dihydrostilbene and dihydrophenanthrenes)》《歐洲生物化學雜誌(Eur J Biochem)》133,545-550。
本發明係關於具有式(1)之芪類家族之多酚衍生物的用途：
Figure 106138517-A0305-02-0038-64
 其中R1、R2及R3各自獨立地選自烷基。單獨或與其他基團組合之術語「烷基」包括提及具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈烷基部分。該術語藉由諸如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、第二丁基及第三丁基)、戊基、己基及其類似基團之基團進一步例示，其用於改善胰臟及肺之組織損傷。
本發明進一步關於含有反式-3,5,4'-三羥基聯苄之芪化合物，亦稱為二氫-白藜蘆醇的用途，參見式(2)化合物：
Figure 106138517-A0305-02-0039-65
 其用於改善胰臟及肺之組織損傷。在本發明中，此特定芪類衍生物經由反式-白藜蘆醇之去氫，呈白色粉末狀獲得。
此外，本發明係關於一種用於製造以上化合物之方法、含有此類化合物之醫藥製劑及此化合物用於產生醫藥製劑之用途。
在不少於20mg/kg之恰當劑量下經口給予二氫-白藜蘆醇顯示顯著改善經藍皮素處理之大鼠中急性胰炎及相關肺部損傷之嚴重程度。就病理學參數而言，患有急性胰炎之大鼠顯示由於胰臟水腫減弱使得胰臟含水量減輕(圖1)，α-澱粉酶之血漿含量降低(表1)，腺泡形態更完整(圖2C至2F)，且肺泡壁增厚及出血減少(圖3C至3E)。
Figure 106138517-A0305-02-0039-67
Figure 106138517-A0305-02-0040-68
藉由給予二氫-白藜蘆醇，顯著遏制胰臟及肺部組織中作為MPO活性進行定量的藍皮素誘發之升高水準之嗜中性粒細胞截存(圖4A及4B)。藉由給予二氫-白藜蘆醇，顯著遏制胰臟及肺中藍皮素誘發之升高含量之TNF-α(圖5A及圖5B)。
麩胱甘肽減少係組織損傷之獨特徵象。藉由給予二氫-白藜蘆醇，顯著恢復胰臟中藍皮素誘發之下降含量之麩胱甘肽(圖6A)。
在本發明中，二氫-白藜蘆醇徹底且容易溶解於0.5%(重量/體積，w/v)甲醇中，而反式-白藜蘆醇在劇烈震盪下溶解於2.5%(w/v)甲醇中(表2)。因此，二氫-白藜蘆醇之溶解性比反式白藜蘆醇高至少5倍。在患有藍皮素誘發之急性胰炎之大鼠中二氫-白藜蘆醇對由胰臟水腫引起之含水量減少的改善作用比反式-白藜蘆醇更有希望(圖6B)。
Figure 106138517-A0305-02-0040-69
自藉助於MTT分析對粒線體代謝速率之評估，確定胰臟腺泡細胞中二氫-白藜蘆醇之細胞毒性為約500μM，而反式白藜蘆醇為大約250μM(圖7)。因此，二氫-白藜蘆醇之細胞毒性比反式-白藜蘆醇低50%。
實驗
二氫-白藜蘆醇之製備及結構鑑別。二氫-白藜蘆醇之分子式確定為C14H14O3，其經由反式-白藜蘆醇氫化獲得，呈白色粉末狀。將反式-白藜蘆醇(10g，43.8mmol)於無水EtOH(150ml)中之溶液在室溫下在5atm H2壓力下在10% Pd/C(0.2g)存在下攪拌。8小時後，藉由濾去催化劑淬滅反應。濾液在真空中蒸發且殘餘物進行矽膠層析分離，用石油醚及乙酸乙酯(1：1)溶離，得 到呈白色非晶形粉末狀之二氫-白藜蘆醇(9.6g，95%產率)：HR-ESIMS(C14H15O3[M+1]+ m/z 231.1026，計算值231.1016)；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ 6.96(2H,ABd,J=8.3Hz),6.67(2H,ABd,J=8.4Hz),6.13(2H,brd,J=2.2Hz),6.09(1H,brt,J=2.2Hz),2.74(2H,brdd,J=8.5,5.6),2.67(2H,brdd,J=8.3,5.2)；13C NMR(甲醇-d4,100MHz)δ 159.2(2C,s),156.3(1C,s),145.6(1C,s),134.1(1C,s),130.3(2C,d),116.0(2C,d),108.1(2C,d),101.1(1C,d),39.6(2C,t),38.0(2C,t)。
評估生物活性。體重在70至90g範圍內之28日齡史泊格-多利大白鼠(Sprague-Dawley rat)隨機分配成6至8名個體之6組。大鼠圈養在23±2℃之環境溫度、60%至80%之相對濕度及12小時光/暗循環下。在實驗前，大鼠饑餓隔夜，但允許自由取用水。藉由一小時六次腹膜內注射超大刺激劑量(50μg/kg)之藍皮素，接著最後一次藍皮素注射後1小時7.5mg/kg單劑LPS，在大鼠中誘發實驗急性胰炎，且此組大鼠稱為藍皮素組。對照組接受相同體積及相同時間間隔的0.9%生理食鹽水注射液，而非藍皮素。給予藍皮素及口服二氫-白藜蘆醇(10、20或50mg/kg)之處理組稱為藍皮素+D-res 10或20或50mg/kg。治療性干預在第一次藍皮素注射後30分鐘給予，連續三個小時。處死時，立刻移除胰臟，秤重，修去脂肪且在4℃下固定在4%三聚甲醛-磷酸鹽緩衝生理食鹽水中隔夜。接著加工樣品，包埋於固體石蠟中，切片且進行H&E染色。使用商業ELISA套組測定胰臟及肺部樣品中之TNF-α含量。組織勻漿進行生物化學分析，以評估MPO活性及麩胱甘肽含量。
使用膠原蛋白酶消化，在輕度剪切力下，自胰臟組織解離功能性完整腺泡。腺泡在補充有5%胎牛血清(GIBCO)、1%青黴素-鏈黴素(GIBCO)之達爾伯克改良伊格爾培養基(GIBCO)中在5% CO2、95%空氣潮濕氛圍中在37℃下培養。LTC-14細胞以1×104個/孔之密度接種在96孔盤中，且與不同濃度二氫-白藜蘆醇或反式-白藜蘆醇(溶解於DMSO中)一起培育24小時。在24小時 處理期結束時將MTT試劑添加至細胞。3小時反應時間後，MTT產物溶解於DMSO中且獲得570nm下之吸光度。
結果
在藍皮素誘發後，與未經藍皮素誘發之對照相比較，由於出現胰臟水腫，使得急性胰炎大鼠中胰臟重量與體重之比率大幅度增加大約60%。經口給予不少於20mg/kg之恰當劑量之二氫-白藜蘆醇顯著減少胰臟水腫，如胰臟重量與體重之比率的顯著降低所反映。二氫-白藜蘆醇對減少胰臟水腫之改善作用比公認抗氧化劑反式-白藜蘆醇更有希望。關於人類劑量，基於根據以下之標準劑量轉化，可比劑量係3.24mg/kg：Reagan-Shaw S,Nihal M,Ahmad N(2008)《重新討論自動物至人類研究之劑量轉換(Dose translation from animal to human studies revisited)》《美國實驗生物學會聯合會雜誌(FASEB J)》22(3)：659-661。
在患有藍皮素誘發之急性胰炎的大鼠中，當經口給予二氫-白藜蘆醇時，胰臟實質中小葉間隔之病灶性膨脹、細胞質收縮及白血球浸潤顯著減少，而肺組織中之肺壁增厚及出血得到顯著改善。
為緩解胰臟及肺之發炎性病狀，藉由經口給予二氫-白藜蘆醇，使胰臟及肺部組織中促炎性細胞因子TNF-α之含量以及MPO活性水準顯著減少。
與未經藍皮素處理之對照相比，經藍皮素誘發之胰臟組織中麩胱甘肽之含量大幅度減少超過50%。經口給予二氫-白藜蘆醇顯著遏制經藍皮素誘發之胰臟中的麩胱甘肽減少。
二氫-白藜蘆醇於基於甲醇之溶劑中的溶解性比反式-白藜蘆醇高至少5次。藉由評估腺泡之粒線體代謝速率，二氫-白藜蘆醇之細胞毒性展示為約500μM，而反式-白藜蘆醇之細胞毒性為大約250μM。因此，二氫-白藜蘆醇之細胞毒性比反式-白藜蘆醇低50%。
在本發明之第一態樣之第一實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其藉由向有需要之個體給予包含有效量之包含式(1)化合物之芪類衍生物的組合物，
Figure 106138517-A0305-02-0043-70
，其中R1、R2及R3各自獨立地選自烷基。單獨或與其他基團組合之術語「烷基」包括提及具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈烷基部分。該術語由諸如以下基團進一步例示：甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基))、丁基(正丁基、第二丁基及第三丁基)、戊基、己基及其類似基團，以及其衍生物或化學變異體；或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物。
在本發明之第一態樣之第二實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該芪類衍生物係反式-3,5,4'-三羥基聯苄或或二氫-白藜蘆醇，其為式(2)化合物：
Figure 106138517-A0305-02-0043-71
，及其衍生物或化學變異體；或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物。
在本發明之第一態樣之第三實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該個體係人類或動物。
在本發明之第一態樣之第四實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該組合物經口給予。
在本發明之第一態樣之第五實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該胰臟之急性發炎病狀包含急性胰炎之所有形式且該相關全身併發症包含肺部損傷。
在本發明之第一態樣之第六實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該組合物以不低於20mg/kg給予該個體，一天內不少於3次。
在本發明之第一態樣之第七實施例中，提供一種治療胰臟之急性發炎病狀及相關全身併發症的方法，其中該組合物以不低於3.24mg/kg給予該個體，一天內不少於3次。
在本發明之第二態樣之第一實施例中，提供一種用於製備具有分子式C14H14O3及式(2)之化合物的方法，
Figure 106138517-A0305-02-0044-72
，其為具有化學名稱反式-3,5,4'-三羥基聯苄之芪類衍生物，該方法係藉由對反式-白藜蘆醇加氫。
在本發明之第二態樣之第二實施例中，提供一種製備具有分子式C14H14O3及式(2)之化合物的方法，其中反式-白藜蘆醇之加氫包含以下步驟：在室溫下在5atm H2壓力下在10% Pd/C存在下將反式-白藜蘆醇於無水EtOH中之溶液攪拌8小時；自攪拌溶液濾去催化劑；在真空中蒸發濾液以產生殘餘物；使用矽膠層析分離，用石油醚及乙酸乙酯(1：1)分離殘餘物以產生二氫-白藜蘆醇。
本發明之較佳實施例
一些先前研究已報導TGF-β為PSC活化之有效誘導劑，其中包括FN1之一系列纖維性介體上調。在培養之LTC-14細胞-來自大鼠之永生化PSC中，外源性添加重組TGF-β(5ng/mL)使得纖維長絲α-SMA及ECM蛋白FN1之表現量顯著升高。在本發明之另一實施例中，本發明者發現給予二氫-白藜蘆醇顯著緩解在TGF-β激發時大鼠PSC中α-SMA及FN1之表現量。二氫-白藜蘆醇之衍生物在PSC中發揮類似遏制作用。與有名抗氧化劑反式-白藜蘆醇相比，二氫-白藜蘆醇之抑制作用更顯著。在測試芪類中，儘管結構差異不大，但二氫-白藜蘆醇在PSC中發揮最有效抗纖維化作用。
本發明提供一種用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之化合物，其具有下式：
Figure 106138517-A0305-02-0045-176
 其中，R2及R4各自獨立地選自-OR11及-OC(O)R11；R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、-OR11及-OC(O)R11；或R2及R3或R7及R8可連同其附接之碳原子一起形成環狀基團；R11獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代； R12獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、-OR13、-C(O)R14、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R14、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)R14、-N(R13)R14；R13及R14各自獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代；或其對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥；或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物。
本發明進一步提供用於遏制有需要之個體之內臟器官中存在的星形細胞纖維化介體之化合物的九個實施例，該等化合物具有下式：
Figure 106138517-A0305-02-0046-73
 或4-[2-(3-羥基-5-甲氧基苯基)乙基]-2,6-二甲氧基-苯酚；
Figure 106138517-A0305-02-0046-177
 或3,4',5-三羥基-3'-甲氧基聯苄(Tristin)；
Figure 106138517-A0305-02-0047-75
 或3,3',5-三羥基聯苄；
Figure 106138517-A0305-02-0047-77
 或5-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]-2,3-二甲氧基-苯酚；
Figure 106138517-A0305-02-0047-78
 或5-[2-(3-羥基苯基)乙基]-2,3-二甲氧基-苯酚；
Figure 106138517-A0305-02-0047-80
 或玫瑰石斛素(Crepidatin)；
Figure 106138517-A0305-02-0048-83
 或杓唇石斛素(Moscatilin)；
Figure 106138517-A0305-02-0048-84
 或石斛酚I(Aloifol I)；
Figure 106138517-A0305-02-0048-85
 或二氫-白藜蘆醇。
內臟器官可為例如個體之胰臟、肝臟、腎及肺。該個體可為人類個體。
實驗：LTC-14細胞在37℃下在95%空氣及5% CO2之潮濕條件下在補充有10%胎牛血清(FBS)之IMDM中培養。用於所有實驗中之細胞在繼代9至25之間。LTC-14細胞以1×105個/孔之密度在12孔盤中接種，且與5ng/mL重組TGF-β以及0、1、5、10及20μg/mL二氫-白藜蘆醇一起在補充有0.2% FBS之IMDM中培育24小時。接著收穫細胞用於蛋白質提取及西方墨點分析或免疫螢光染色。
使用含有蛋白酶抑制劑之RIPA溶解緩衝液提取LTC-14細胞之整個蛋白質。負載細胞溶解物且藉由SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳分離。進行濕式電墨點後，將蛋白質轉移至PVDF膜(Bio-Rad)上，用5%脫脂乳阻斷，用抗體探測且藉由利用ECL套組(GE Healthcare)觀測。
對於α-SMA之免疫螢光染色，LTC-14細胞以1×105之密度接種至24孔盤中以聚-L-離胺酸塗佈之蓋片上，與5ng/mLTGF-β以及0及10μg/mL二氫-白藜蘆醇一起在補充有0.2% FBS之IMDM中培育24小時。接著固定細胞，用3% BSA阻斷，用抗體探測且用含有4’,6-二甲脒基-2-苯基吲哚(DAPI)之螢光封固劑封固。使用Nikon顯微鏡捕捉圖像且藉由SPOT advanced軟體分析。
評估生物活性。體重在20至25g範圍內之28日齡C57/BL6小鼠隨機分配成6至8名個體之4組。小鼠圈養在23±2℃之環境溫度、60%至80%之相對濕度及12小時光/暗循環下。在葡萄糖耐受性測試之前，小鼠饑餓隔夜，但允許自由取用水。藉由一天每小時四次腹膜內注射超大刺激劑量(50μg/kg)之藍皮素，一週3天，共6週，在小鼠中誘發實驗慢性胰炎。對照組接受相同體積及相同時間間隔的0.9%生理食鹽水注射液，而非藍皮素。給予藍皮素及口服二氫-白藜蘆醇(每天20mg/kg)之處理組稱為Cer+D-res。亦已在處理過程中嘗試每天50mg/kg劑量之二氫-白藜蘆醇，但在纖維化形成上與每天20mg/kg劑量無統計學上顯著之差異。然而，在該活體內試驗中此更高劑量未引起不良影響。因此，斷定二氫-白藜蘆醇之有效劑量係至少每天20mg/kg。給予反式-白藜蘆醇之組稱為Cer+Res。自第4週之第一天給予兩種化合物之藥物介入，直至實驗結束，亦即總共3週。在6週實驗結束時，小鼠進行腹膜內葡萄糖耐受性測試(IPGTT)。在IPGTT前小鼠已饑餓14小時，其中將15%(w/v)葡萄糖溶液以每公斤體重1.5g葡萄糖注射至個別動物。自尾靜脈獲得約1μL血液，且在葡萄糖注射之前30分鐘(亦即空腹水準)及之後10、20、30及60分鐘使用血糖儀(Medisign，Korea) 監測血糖水準。處死時，立刻移除胰臟，秤重，修去脂肪且在4℃下固定在4%三聚甲醛-磷酸鹽緩衝生理食鹽水中隔夜。接著加工樣品，包埋於固體石蠟中，切片且進行免疫染色。
根據劑量轉換式，人類同等劑量(mg/kg)=動物劑量(mg/kg)乘以動物Km/人類Km，其中小鼠Km為3且人類Km為37(《關於工業評估治療劑在成人健康志願者中之初始臨床試驗中最大安全起始劑量的指導(Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)》)，本發明之二氫-白藜蘆醇之有效人類同等劑量為至少每天1.622mg/kg。
在本發明之另一實施例中，二氫-白藜蘆醇之8種其他衍生物(化合物i至viii)及二氫-白藜蘆醇(化合物2)在圖8A-8I中展示。在此實施例中，各化合物相應如下實驗：圖8A-8I中之化合物之實施例的實驗
LTC-14細胞與TGF-β(5ng/mL)一起預培育，且用20μg/mL反式-白藜蘆醇(Resv)或二氫-白藜蘆醇(D-Res)或芪化合物i-viii處理24小時。對照未用Resv或任何芪類處理。提取整個蛋白質且使用西方墨點法分析。此展示於圖9中。
LTC-14細胞為胰臟星形細胞。α-SMA為纖維發生之標誌組分，而β-肌動蛋白充當內對照物。因此，α-SMA之表現量意指PSC活化程度。添加TGF-β，因為其視為纖維化事件之有效誘導劑。在二氫-白藜蘆醇及化合物i至viii之間，相對於反式-白藜蘆醇(Resv)，測試對α-SMA表現量之遏制作用。所有測試化合物均發揮α-SMA表現量之遏制作用。
LTC-14細胞與TGF-β(5ng/mL)一起預培育，且用指示濃度之反式-白藜蘆醇或二氫-白藜蘆醇處理。提取整個蛋白質且使用西方墨點法分析。此展示於圖10中。
FN1為在纖維發生期間或在活化胰臟星形細胞時產生的主要細胞外基質蛋白。其表現量意指纖維發生程度。在二氫-白藜蘆醇(亦即化合物2)與反式-白藜蘆醇之間，測試對FN1及α-SMA含量之遏制作用。
LTC-14細胞與TGF-β(5ng/mL)一起預培育，且用20μg/mL之二氫-白藜蘆醇處理24小時，接著進行免疫螢光染色。
LTC-14細胞為胰臟星形細胞。α-SMA為纖維發生之標誌組分，而β-肌動蛋白充當內對照物。因此，α-SMA之綠色螢光信號(圖11中由箭頭標誌鑑別)意指PSC活化程度。添加TGF-β，因為其視為纖維化事件之有效誘導劑。測試二氫-白藜蘆醇對α-SMA表現量之遏制作用。
胰臟組織切片用針對FN1之抗體染色；因此，免疫染色信號意指實質中之FN1沈積程度。用每天20mg/kg二氫-白藜蘆醇(Cer+D-Res)處理以比反式-白藜蘆醇(Cer+Res)更顯著之方式減少慢性胰炎中之此類沈積。此展示於圖12中。
評估生物活性。體重在20至25g範圍內之28日齡C57/BL6小鼠隨機分配成6至8名個體之4組。小鼠圈養在23±2℃之環境溫度、60%至80%之相對濕度及12小時光/暗循環下。當經口給予二氫-白藜蘆醇(每天20mg/kg)時，慢性胰炎小鼠之空腹血糖水準(Cer)變得顯著高於對照組，表明此等慢性胰炎小鼠出現高血糖症-一種可辨別之糖尿病特徵。重要地，其葡萄糖耐受性異常已藉由3週二氫-白藜蘆醇處理(Cer+D-Res)顯著校正。因此，慢性胰炎小鼠之高血糖病狀得到改善。此展示於圖13中。
當經口給予每天20mg/kg二氫-白藜蘆醇(Cer+D-Res)時，胰炎之嚴重程度以及胰臟，明確而言β細胞之收縮及破壞得到顯著改善。如圖14中所示，胰臟β-細胞區域由免疫螢光胰島素信號反映。β-細胞區域或質量減少意指缺乏葡萄糖耐受性或出現糖尿病。因此，二氫-白藜蘆醇處理使β-細胞區域恢復表明此芪類有益於治療胰源性糖尿病(亦即3c型糖尿病)。
根據劑量轉換式，人類同等劑量(mg/kg)=動物劑量(mg/kg)乘以動物Km/人類Km，其中小鼠Km為3且人類Km為37(《關於工業評估治療劑在成人健康志願者中之初始臨床試驗中最大安全起始劑量的指導(Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)》)，本發明之二氫-白藜蘆醇之有效人類同等劑量為至少每天1.622mg/kg。
本發明之其他較佳實施例
石斛屬植物通常稱為「石斛」，廣泛用於中藥(traditional Chinese medicine，TCM)系統以及民間藥中，用於治療各種疾病，諸如慢性萎縮性胃炎、糖尿病及心血管疾病。石斛屬衍生之提取物或成分含有相當大量之各種芪類，如反式-白藜蘆醇及二氫-白藜蘆醇，該等物質為對抗人體中氧化應激之潛在化合物。然而，尚未揭示此等化合物用於皮膚保護或皮膚美白。
因為東方化妝品偏好基於植物之組合物，所以本發明涉及石斛屬衍生之芪類、尤其反式-白藜蘆醇、二氫-白藜蘆醇或二氫-白藜蘆醇衍生物用於減少黑色素形成的用途，其能夠抑制氧化自由基及ROS之產生。本發明之組合物適合於有需要之個體作局部使用。本發明之組合物呈日霜、晚霜、面部洗劑、潤膚液、身體滋養霜、角質軟化劑、面膜、沐浴露、防曬霜、防曬露、曬後潤膚霜或曬後潤膚露的形式。
本發明之組合物包含一或多種衍生自石斛屬植物之提取物。
本發明之組合物包含一或多種具有下式之芪類：
Figure 106138517-A0305-02-0053-178
 其中，R2、R4及R8各自獨立地選自-OR11、-OCH2R12、-OC(O)R11、-OCH2C(O)OR12及-OC(O)CH2R12；R1、R3、R5、R6、R7、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、OR12及-OC(O)R12；或R2及R3或R7及R8可連同其附接之碳原子一起形成環狀基團；R11獨立地選自-(CH2)-烴基、C2-10烷基、烯基、環烷基、芳基及雜環基，此等基團中之每一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R13取代；R12獨立地選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R13取代；R13獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、-OR14、-C(O)R15、-C(O)N(R14)R15、-C(O)OR14、-OC(O)R15、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)R15、-N(R14)R15；R14及R15各自獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代；或其對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之組合物包含具有下式之芪類：
Figure 106138517-A0305-02-0054-86
，其為二氫-白藜蘆醇，及其衍生物或化學變異體；或該化合物、其衍生物及/或化學變異體之混合物，或具有下式：
Figure 106138517-A0305-02-0054-87
Figure 106138517-A0305-02-0054-88
Figure 106138517-A0305-02-0054-89
Figure 106138517-A0305-02-0055-90
Figure 106138517-A0305-02-0055-91
Figure 106138517-A0305-02-0055-92
Figure 106138517-A0305-02-0056-94
Figure 106138517-A0305-02-0056-95
Figure 106138517-A0305-02-0056-96
Figure 106138517-A0305-02-0057-179
Figure 106138517-A0305-02-0057-98
用於皮膚增白及皮膚保護之本發明組合物包含具有下式之芪類：
Figure 106138517-A0305-02-0057-180
 其中，R2、R4及R8各自獨立地選自-OR11、-OCH2R11、-OC(O)R11、-OCH2C(O)OR11及-OC(O)CH2R11；R1、R3、R5、R6、R7、R9及R10各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、-OR11及-OC(O)R11；或R2及R3或R7及R8可連同其附接之碳原子一起形成環狀基團； R11獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代；R12獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、側氧基、-OR13、-C(O)R14、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R14、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)R14、-N(R13)R14；R13及R14各自獨立地為氫或選自烴基及雜環基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代；或其對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
為測定抗氧化能力，使用分光光度脫色分析，補充有2,2’-次偶氮基雙-(3-乙基苯並噻唑啉-6-磺酸)之預先形成之自由基單陽離子，亦稱為ABTS。在此分析中，ABTS(Abcam，USA)溶解於水中至7mM濃度，且ABTS自由基陽離子藉由ABTS儲備溶液與2.45mM過硫酸銨(Sigma-Aldrich，USA)反應且使混合物在黑暗中在室溫下靜置16小時產生，接著使用。當測試石斛屬提取物樣品或芪類樣品時，ABTS自由基溶液用乙醇稀釋至734nm下吸光度為0.70且在30℃下平衡。測試樣品(0.1mL)或DMSO(0.1mL)之稀釋液與ABTS自由基溶液(0.9mL)一起培育15分鐘，接著獲取734nm下吸光度。DMSO充當媒劑處理，而在0.001至0.05mg/mL範圍內的一種有名衍生物維生素E Trolox(Abcam，USA)用作陽性藥物參考。測試樣品之抗氧化能力表示為根據Trolox標準曲線，與Trolox相等之量，以毫克(mg)為單位。
在與二氫-白藜蘆醇(D-Res)、反式-白藜蘆醇(Res)、石斛屬提取物樣品或其他芪類樣品(化合物DR1至DR11)一起培育時，預先形成之ABTS自由基已清除，且其抗氧化能力相對於如表3中所示之Trolox陽性標準來標準化。
Figure 106138517-A0305-02-0059-100
在培養之B16及A375黑色素細胞中測定細胞黑色素含量及酪胺酸酶活性。實際上，黑色素細胞為產生黑色素之細胞，而黑色素是指產生多種皮膚顏色之內源性色素組。B16細胞(中國的中國科學院的上海生物科學研究院(Shanghai Institutes for Biological Science,Chinese Academy of Sciences,China))及A375細胞(美國的美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection,USA))按常規生長在補充有10%熱活化胎牛血清(FBS，美國Gibco)及1%青黴素/鏈黴素(美國Gibco)之DMEM培養基(美國Gibco)中95%空氣及5% CO2之潮濕氛圍中37℃下。
為測定細胞黑色素含量，黑色素細胞接種在12孔盤中(8×104個細胞/孔)且用α-黑色素細胞刺激激素(α-MSH，100nM)刺激24小時。此類刺激旨在加速黑色素細胞中黑色素之細胞形成，從而使得測試化合物或提取物對黑色素形成之減少能力變得更清楚。在α-MSH刺激之後，細胞接著用不同石斛屬提取物樣品或芪類樣品(5μL)或DMSO(5μL，美國Sigma-Aldrich)再處理24小時。DMSO充當媒劑處理。在實驗結束時，使細胞胰蛋白酶化，以自培養盤分離。離心後，各樣品之黑色素球粒與100μL的1N氫氧化鈉溶液(美國Sigma-Aldrich)一起在70℃下培育1.5小時。冷卻至室溫後，溶液在15,000×g下離心10分鐘。將各樣品之上清液(100μL)轉移至96孔盤，獲取405nm下吸光度讀數。各樣品之相對黑色素含量用其蛋白質含量標準化且呈現為相對於經DMSO處理之細胞的變化百分比。
在與二氫-白藜蘆醇(D-Res)、反式-白藜蘆醇(Res)、石斛屬提取物樣品或其他芪類樣品(化合物DR1至DR11)一起培育時，B16及A375黑色素細胞中之細胞黑色素含量已減少，如圖15至17中所示。
為測定細胞酪胺酸酶活性，黑色素細胞接種在12孔盤(8×104個細胞/孔)且用α-MSH(100nM)刺激24小時。α-MSH刺激後，細胞用不同測試樣品(5μL)或DMSO(5μL)再處理24小時。在實驗結束時，細胞用冰冷磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS，pH 6.8)(美國Gibco)洗滌兩次且接著在冰上用150μL含有0.1% Triton X-100之PBS(pH 6.8)溶解。將細胞溶解物在4℃下在15,000×g下離心15分鐘。50μL上清液之等分試樣與50μL L-3,4-二羥基苯丙胺酸(L-DOPA，美國Abcam)溶液(PBS中0.2%，pH 6.8)混合在96孔盤中且在37℃下在黑暗下培育2小時。各樣品之光密度在475nm下量測。吸光度用各樣品之蛋白質含量標準化。計算黑色素細胞中細胞酪胺酸酶之相對活性且呈現為相對於 經DMSO處理之細胞的變化百分比。另外，收集另一組實驗用於TRP1及TRP2以及其上游調節因子p-AKT及p-38之表現量之西方墨點分析。
在與二氫-白藜蘆醇(D-Res)、反式-白藜蘆醇(Res)、石斛屬提取物樣品或其他芪類樣品(化合物DR1至DR11)一起培育時，B16及A375黑色素細胞中之酪胺酸酶活性已受到抑制，如圖18至20中所示。西方墨點結果展示在圖21中。
為測定黑色素細胞中細胞內ROS之產生，將B16或A375細胞接種在12孔盤(8×104個細胞/孔)中且用α-MSH(100nM)刺激24小時。在α-MSH培育結束時，使細胞胰蛋白酶化，以自培養盤分離，且根據製造商說明書進行細胞ROS偵測分析(Abcam)。簡言之，在37℃下細胞用20μM DCFDA染色30分鐘。染色後，細胞用過氧化叔丁醇(TBHP，55nM)處理，實現明顯程度之ROS升高，4小時後，與5μL體積之測試提取物或化合物或抗壞血酸(AC)一起培育。使用螢光微量盤式讀數器偵測ROS產生信號。藉由488nm雷射激發DCF。此分析之結果呈現在圖22中。
在個別實驗中所有分析均一式三份進行且重複至少3次。結果呈現為平均值±標準偏差。兩組之間的變異數藉由史都登氏t檢驗(Student’s t-test)評估，而超過兩個組之間的變異數藉助於單因素變異數分析(單因子ANOVA)計算。p值小於0.05視為統計學上顯著的。
為測定個別人類個體之皮膚顏色，第0天，藉由皮膚色度計MPA 5測試個體手臂上之初始皮膚狀態。藉由色度計，基於亮度(L*)及黃色-藍色分量(b*)值計算個體類型角(ITA°)。ITA°值愈大，皮膚愈白[S.Del Bino及F.Bernerd.《紫外輻射暴露之膚色變化及生物後果(Variations in skin colour and the biological consequences of ultraviolet radiation exposure)》《英國皮膚病學雜誌(British Journal of Dermatology)》2013；169(增刊3),33-40]。實際上，膚色主要分為6 組：非常淡、淡、中等、棕褐色、褐色及黑色，如表4中列出。選擇兩個區域(各2cm×2cm)作為處理區域，而手臂上處理區域周圍之區域視為對照區域。200μL體積測試芪類(2重量%，溶解於乙醇中)一天內塗覆至指示區域兩次，白天與夜晚。在第一週(第7天)結束時，個體用皮膚色度計測試以記錄關於使用芪類7天之數據。再次，在第二週(第14天)結束時，個體用皮膚色度計測試以記錄關於使用芪類14天之數據。ITA°讀數呈現在表5中。大部分個體自二氫-白藜蘆醇或反式-白藜蘆醇獲得明顯美白作用。局部皮膚自芪類處理之人類個體之一組代表性圖像展示在圖23中。
Figure 106138517-A0305-02-0062-101
Figure 106138517-A0305-02-0062-102
Figure 106138517-A0305-02-0063-103
DR1至DR3之通用合成途徑
Figure 106138517-A0305-02-0063-104
向二氫-白藜蘆醇(0.2mmol)及溴代烷(RBr)(1.2mmol)於二甲基甲醯胺(DMF，2mL)中之混合物中添加K2CO3(1.2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌，直至薄層層析(TLC)上起始物質消失。混合物用H2O(10mL)稀釋且用二氯甲烷(DCM，10mL)洗滌三次。合併之有機層用飽和氯化鈉(NaCl)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮且藉由製備型(製備)TLC(PE/EA=5/1或3/1)純化，得到所需化合物。RBr中之R基團可為OR11、-OCH2R11或-OCH2C(O)OR11，其中R11為烴基。
DR1：
Figure 106138517-A0305-02-0064-106
高解析度質譜(HRMS)：511.1997[M+Na]+
質子核磁共振(1H NMR,400MHz,CDCl3)δ 1.31(9H,t,J=7.1Hz),2.82(4H,s),4.22-4.32(6H,m),4.56(4H,s),4.60(2H,s),6.29-6.41(3H,m),6.80-6.86(2H,m),7.04-7.13(2H,m)。
Figure 106138517-A0305-02-0064-107
HRMS：373.1770[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.84(4H,d,J=2.1Hz),4.49(4H,dt,J=5.3,1.4Hz),4.51-4.53(2H,m),5.25-5.35(3H,m),5.37-5.48(3H,m),5.99-6.13(3H,m),6.36(3H,s),6.81-6.90(2H,m),7.05-7.15(2H,m)。
DR3：
Figure 106138517-A0305-02-0065-108
HRMS：379.2220[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98-1.08(9H,m),1.74-1.90(6H,m),2.75-2.90(4H,m),3.85-3.95(6H,m),6.29-6.39(3H,m),6.81-6.87(2H,m),7.07-7.15(2H,m)。
DR4至DR11之通用合成途徑
Figure 106138517-A0305-02-0065-111
在0℃下向二氫-白藜蘆醇(0.2mmol)及醯基氯(RCOCl)(1.2mmol)於DCM(2mL)中之混合物添加Et3N(1.2mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌，直至TLC上起始物質消失。混合物用H2O(10mL)稀釋且用DCM(10mL)洗滌三次。合併之有機層用飽和NaCl洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮且藉由製備型TLC(PE/EA=5/1或3/1)純化，得到所需化合物。RCOCl中之R基團可為-R11或-CH2R11，其中R11為烴基，其視情況經1、2、3、4或5個R12取代，且其中R12為鹵素或-OR13，且其中R13為氫或烴基。
Figure 106138517-A0305-02-0066-112
HRMS：463.2044[M+Na+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ δ 0.97-1.10(9H,m),1.72-1.89(6H,m),2.47-2.58(6H,m),2.91(4H,s),6.74-6.84(3H,m),6.94-7.04(2H,m),7.13-7.21(2H,m)。
Figure 106138517-A0305-02-0066-113
HRMS：667.0427 and 669.0408[M+Na+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.01(4H,s),6.99-7.06(3H,m),7.10-7.17(2H,m),7.22-7.27(2H,m),7.46-7.55(6H,m),8.09-8.18(6H,m)。
DR6：
Figure 106138517-A0305-02-0067-114
HRMS：655.1964[M+Na+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.00(4H,s),3.89-3.92(9H,m),6.97-7.04(9H,m),7.11-7.16(2H,m),7.23-7.27(2H,m),8.13-8.18(6H,m)。
Figure 106138517-A0305-02-0067-115
HRMS：565.1600[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.02(4H,s),7.02-7.08(3H,m),7.12-7.20(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.50-7.57(6H,m),7.60-7.70(3H,m),8.17-8.28(6H,m)
DR8：
Figure 106138517-A0305-02-0068-116
HRMS：415.1140[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.94(4H,s),5.98-6.08(3H,m),6.23-6.43(3H,m),6.58-6.70(3H,m),6.84-6.97(3H,m),7.01-7.13(2H,m),7.16-7.26(2H,m)。
Figure 106138517-A0305-02-0068-117
HRMS：514.2550[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.61-1.79(12H,m),1.88-2.09(12H,m),2.82-3.08(7H,m),6.72-6.83(3H,m),6.96-7.03(2H,m),7.15-7.20(2H,m)。
Figure 106138517-A0305-02-0069-118
HRMS：607.2070[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.91(4H,s),5.27(6H,s),6.91-6.98(3H,m),7.08-7.12(2H,m),7.14-7.19(2H,m),7.38-7.46(15H,m)。
Figure 106138517-A0305-02-0069-120
HRMS：505.2550[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.38(27H,m),2.86-2.94(4H,m),6.77(3H,d,J=2.1Hz),6.93-7.02(2H,m),7.14-7.21(2H,m)
產業應用性
本發明涉及一種皮膚保護組合物，其包含提取自石斛屬植物(如鐵皮石斛及金釵石斛)之芪類及/或含芪類的提取物，以管理黑色素生成、皮膚變黑及皮膚老化。更具體而言，其涉及石斛屬成分及芪類減少黑色素細胞中黑色素形成之用途。其亦涉及石斛屬成分及芪類用於減少活性氧物種及氧化自由基 產生之用途。本發明涉及石斛屬衍生之提取物或成分或芪類調配皮膚保護、皮膚美白及/或抗皮膚老化產品之用途。

Claims (12)

  1. 一種式(4)化合物，
    Figure 106138517-A0305-02-0071-122
     其中，R2、R4及R8各自獨立地選自-OR11、-OC(O)R11、-OC(O)CH2R12、及-OCH2C(O)OR12；R1、R3、R5、R6、R7、R9及R10各自獨立地為氫；R11獨立地選自C2-10烷基、烯基、環烷基、及芳基，此任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R13取代；R12選自烴基；R13獨立地為鹵素或-OR14；R14選自烴基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為選自分別具有以下各式之DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、DR7、DR8、DR9、DR10或DR11：
    Figure 106138517-A0305-02-0072-123
    Figure 106138517-A0305-02-0072-124
    Figure 106138517-A0305-02-0072-125
    Figure 106138517-A0305-02-0072-126
    Figure 106138517-A0305-02-0073-128
    Figure 106138517-A0305-02-0073-130
    Figure 106138517-A0305-02-0073-131
    Figure 106138517-A0305-02-0074-132
    Figure 106138517-A0305-02-0074-133
    Figure 106138517-A0305-02-0074-136
    Figure 106138517-A0305-02-0074-137
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 一種用於減少黑色素形成之組合物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項和第2項中任一項所述之化合物及其醫藥學上可接受之載劑。
  4. 一種如申請專利範圍第1項和第2項中任一項所述之化合物的用途，其單獨及/或與一或多種其他醫藥學上可接受之皮膚增白及皮膚保護劑組合，用於製備供減少有需要之一個體之皮膚黑色素形成的組合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該組合物外用地塗覆至該個體。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項之用途，其中該個體係人類。
  7. 使用具有式(5)化合物製備一種外用調配物用於在有需要之一個體中針對UV暴露、皮膚損傷及老化進行皮膚美白及皮膚保護之用途，
    Figure 106138517-A0305-02-0075-138
     其中R2、R4及R8各自獨立地選自-OR11、-OCH2R11、-OC(O)R11、及-OCH2C(O)OR11；R1、R3、R5、R6、R7、R9及R10各自獨立地為氫；R11獨立地選自氫或選自烴基，其任一者視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代；R12獨立地選自鹵素及-OR13；R13獨立地為氫或烷基； 或其對映異構體、光學純立體異構體、外消旋體或非對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或載劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該化合物具有下式：
    Figure 106138517-A0305-02-0076-139
    Figure 106138517-A0305-02-0076-140
    Figure 106138517-A0305-02-0077-141
    Figure 106138517-A0305-02-0077-143
    Figure 106138517-A0305-02-0077-145
    Figure 106138517-A0305-02-0077-148
    Figure 106138517-A0305-02-0078-150
    Figure 106138517-A0305-02-0078-151
    Figure 106138517-A0305-02-0078-162
    Figure 106138517-A0305-02-0079-154
    Figure 106138517-A0305-02-0079-155
    Figure 106138517-A0305-02-0079-157
     或其對映異構體；或其醫藥學上可接受之鹽或載劑。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項所述之用途，其中該外用調配物呈糊劑、固體、粉末、粒子、乳液、唇膏或唇蜜或其類似物的形式。
  10. 如申請專利範圍第7項或第8項所述之用途，其中該個體係人類。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該外用調配物呈日霜、晚霜、面部洗劑、潤膚液、身體滋養霜、角質軟化劑、面膜、沐浴露、防曬霜、防曬露、曬後潤膚霜或曬後潤膚露的形式。
  12. 一種自二氫-白藜蘆醇合成如申請專利範圍第2項所述之化合物的方法，其包含以下兩個合成流程：該DR1至該DR3之流程1：
    Figure 106138517-A0305-02-0080-158
     其中R為-OR11、-OCH2R11或-OCH2C(O)OR11；R11為烴基；及該DR4至該DR11之流程2：
    Figure 106138517-A0305-02-0080-159
     其中R為-R11或-CH2R11；R11為烴基，其視情況經1個、2個、3個、4個或5個R12取代；R12為鹵素或-OR13；且 R13為氫或烴基。
TW106138517A 2016-11-15 2017-11-07 基於石斛屬成分的皮膚保護組合物 TWI732967B (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/351,636 2016-11-15
US15/351,636 US9738581B2 (en) 2015-06-16 2016-11-15 Method of using dihydro-resveratrol or its stilbenoid derivatives and/or chemical variants in treatments of fibrotic and diabetic conditions
US15/352,903 2016-11-16
US15/352,903 US9956152B2 (en) 2015-06-16 2016-11-16 Skin-protection composition containing dendrobium-based ingredients
US15/633,780 2017-06-27
US15/633,780 US9877931B2 (en) 2015-06-16 2017-06-27 Method of using dihydro-resveratrol or its stilbenoid derivatives and/or chemical variants in treatments of fibrotic and diabetic conditions
WOPCT/CN2017/107798 2017-10-26
??PCT/CN2017/107798 2017-10-26
PCT/CN2017/107798 WO2018090805A1 (en) 2016-11-15 2017-10-26 Skin-protection composition containing dendrobium-based ingredients

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201818956A TW201818956A (zh) 2018-06-01
TWI732967B true TWI732967B (zh) 2021-07-11

Family

ID=62145206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106138517A TWI732967B (zh) 2016-11-15 2017-11-07 基於石斛屬成分的皮膚保護組合物

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JP7051843B2 (zh)
CN (1) CN109952286B (zh)
MY (1) MY187342A (zh)
TW (1) TWI732967B (zh)
WO (1) WO2018090805A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115634187B (zh) * 2022-12-26 2023-03-31 云南英格生物技术有限公司 铁皮石斛花提取物及制备方法和应用、铁皮石斛花提取液及应用、舒缓面霜及制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101977601A (zh) * 2007-11-15 2011-02-16 泰奥索公司 茋类多酚衍生物的组合物及其用于对抗活生物体的病理学状态和衰老的应用
CN104994831A (zh) * 2013-01-22 2015-10-21 国立庆北大学校产学协力团 白藜芦醇衍生物的皮肤美白用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2919180B1 (fr) * 2007-07-25 2009-11-27 Trophos Utilisation d'au moins un derive oxime de la cholest-4-en-3-one comme antioxydants
JP2009292768A (ja) * 2008-06-05 2009-12-17 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 新規化合物と微生物を用いたその生産方法、及びそれを有効成分とする抗酸化剤
JP2011528719A (ja) * 2008-07-21 2011-11-24 ユニジェン・インコーポレーテッド スキンホワイトニング（色を薄くする）化合物系列
NZ594298A (en) * 2009-01-29 2014-01-31 Commw Scient Ind Res Org Molecularly imprinted polymers
JP2011213716A (ja) * 2010-03-15 2011-10-27 Mitsubishi Chemicals Corp ポリアリルオキシ化合物の製造方法及びポリグリシジルオキシ化合物の製造方法
CN102816090A (zh) * 2012-09-10 2012-12-12 四川大学 氨基甲酸酯类化合物、其制备方法和用途
CN105829514B (zh) * 2013-12-19 2020-12-22 花王株式会社 赋香方法
JP6262569B2 (ja) * 2014-03-03 2018-01-17 国立大学法人宇都宮大学 レスベラトロール誘導体及びチロシナーゼ活性阻害剤
JP6527347B2 (ja) * 2014-03-27 2019-06-05 日光ケミカルズ株式会社 透明ないし半透明の化粧料
US9526706B1 (en) * 2015-06-16 2016-12-27 Hong Kong Baptist University Method of using dihydro-resveratrol for treating acute pancreatitis and associated pulmonary injury

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101977601A (zh) * 2007-11-15 2011-02-16 泰奥索公司 茋类多酚衍生物的组合物及其用于对抗活生物体的病理学状态和衰老的应用
CN104994831A (zh) * 2013-01-22 2015-10-21 国立庆北大学校产学协力团 白藜芦醇衍生物的皮肤美白用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Influence of Glucuronidation and Reduction Modifications of Resveratrol on its Biological Activities, Chembiochem. 2013 Jun 17;14(9):1094-104 *
Influence of Glucuronidation and Reduction Modifications of Resveratrol on its Biological Activities, Chembiochem. 2013 Jun 17;14(9):1094-104。

Also Published As

Publication number Publication date
TW201818956A (zh) 2018-06-01
JP7051843B2 (ja) 2022-04-11
CN109952286B (zh) 2022-03-22
MY187342A (en) 2021-09-22
JP2020502050A (ja) 2020-01-23
CN109952286A (zh) 2019-06-28
WO2018090805A1 (en) 2018-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10188590B2 (en) Skin-protection composition containing Dendrobium-based ingredients
TWI407976B (zh) 色素調節化合物
CN106456526B (zh) 皮肤美白或皮肤皱纹改善用化妆品组合物
AU2012208626B2 (en) Monoterpene derivatives of chalcone or dihydrochalcone and their use as depigmenting agents
JP5528524B2 (ja) 冷感剤及びｔｒｐｍ８活性化剤
TWI732967B (zh) 基於石斛屬成分的皮膚保護組合物
WO2007081190A1 (en) Novel use of 1,2,3,4,6-penta-o-galloyl-beta-d-glucose
JP2007063191A (ja) 新規美白剤
FR3026011A1 (fr) Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procede d&#39;obtention et son utilisation dermocosmetique pharmaceutique
US20180185259A1 (en) Methods of treating hyperpigmentation disorders
KR20070076228A (ko) ｃ-Ｋｉｔ 활성 저해제, 피부미백제 및 이를 함유하는피부미백용 조성물
KR101126818B1 (ko) ｃ-Ｋｉｔ 활성 저해제, 피부미백제 및 이를 함유하는피부미백용 조성물
CN110698328B (zh) 二氢白藜芦醇或其芪类衍生物和/或化学变体作为抗微生物剂的使用方法
JP6076832B2 (ja) メントール誘導体、並びにこれを用いた冷感剤、ｔｒｐｍ８活性化剤、冷感付与方法及びｔｒｐｍ８活性化方法
US10351500B2 (en) Method of using of dihydro-resveratrol or its stilbenoid derivatives and/or chemical variants as antimicrobial agents
JP4319417B2 (ja) メラニン産生不全症治療剤
TWI417127B (zh) 牡丹皮萃取物及其製造方法暨其皮膚美白之應用
TWI538693B (zh) 用於治療色素沉著與皮膚老化病症之二苯并哌喃二酮衍生物
JP4223723B2 (ja) メラニン産生不全症予防治療剤
WO1995027474A1 (fr) Preparation dermatologique
JP2023504461A (ja) 化粧品および医薬品に使用するためのペプチドおよび組成物
TW201600097A (zh) 蓮蓬萃取物及其用於美白之用途
JP4279523B2 (ja) チロシナーゼ阻害剤
MX2014008224A (es) Compuestos quirales, composiciones, productos y metodos que emplean los mismos.
JPH0523185A (ja) チロシナーゼ活性阻害剤