CN102816090A - 氨基甲酸酯类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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邓勇
强晓明
桑志培
袁文
白平
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Sichuan University
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Abstract

本发明公开了一类新型的氨基甲酸酯类化合物（I-1 ～ I-4）及其药学上可接受的盐，还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。

Description

氨基甲酸酯类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类新型的氨基甲酸酯类化合物（I），具体涉及白藜芦醇、二氢白藜芦醇、紫檀芪或二氢紫檀芪的氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
背景技术
血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）是由各种类型的脑血管疾病（包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等）所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括：认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。
近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度减低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时，也发现一些乙酰胆碱酯酶抑制剂如：HuperzineA和Revastigmine，可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD，老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病率近50%。目前，我国AD患病人数已超过500万，这种疾病目前尚无有效治疗手段，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会及家庭带来沉重负担，因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，世界市场研究和战略顾问公司新近完成的“老年痴呆症报告”预测，到2015年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达100亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。
AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，患者死亡后解剖发现脑部淀粉样老年斑（Senile Plaques，SP）和神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles，NFT）是AD病人最具特征的组织病理变化。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类：（1）基于神经递质乙酸胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酞胆碱水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine；（2）采用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如：Memantine Hydrochloride。但这些药物存在作用靶点单一、毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。因此，研究开发具有新型作用机制、多作用靶点、低毒副作用AD治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于公开一类新型的氨基甲酸酯类化合物（I）及其药学上可接受的盐，所公开的氨基甲酸酯类化合物（I）包括：白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-1）、二氢白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-2）、紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-3）和二氢紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-4）。
本发明的另一目的在于公开该类氨基甲酸酯类化合物（I）及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的又一目的在于公开包含该类氨基甲酸酯类化合物（I）及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的再一目的在于公开该类氨基甲酸酯类化合物（I）及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
本发明所公开的氨基甲酸酯类化合物（I）（包括：白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-1）、二氢白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-2）、紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-3）和二氢紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-4））的化学结构通式为：
Figure 77025DEST_PATH_IMAGE001
式中：R1和R2各自独立地表示H、C1~C12烷基、C1~C6脂肪醇基或其与C1~C6羧酸形成的酯、C1~C6羧基或其与C1~C6脂肪醇形成的酯、苄基或取代苄基，但R1和R2不同时为H；R1NR2也可表示四氢吡咯环、吗啉环、哌啶环、4-苄基哌啶环、4-取代苄基哌啶环、哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环；上述术语“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。
本发明所公开的氨基甲酸酯类化合物（I）可通过以下方法制备得到：
Figure 725175DEST_PATH_IMAGE002
式中：酚类化合物（Ar-OH）表示：白藜芦醇、二氢白藜芦醇、紫檀芪、或二氢紫檀芪，R1和R2的定义与上述化学结构通式相同。
上述化学反应式给出了白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-1）、二氢白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-2）、紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-3）和二氢紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-4）的合成方法，其具体制备方法描述如下：
以“酚类化合物”为起始原料，在碱性和溶剂条件下分别与氨基甲酰氯衍生物或异氰酸酯（当R1=H时）类化合物缩合，即可得到相应的白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-1）、二氢白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-2）、紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-3）和二氢紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-4）；其中，反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3~C8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、吡啶或C5~C8烷烃，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、乙腈、四氢呋喃或吡啶；反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵），优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；酚类化合物：氨基甲酰氯衍生物或异氰酸酯类化合物：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~6.0：1.0~6.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~4.5：1.0~4.5；反应温度为0~130℃，优选反应温度为室温~80℃；缩合反应时间为2小时~7天，优选反应时间为3~24小时；上述术语“酚类化合物”是指：白藜芦醇、二氢白藜芦醇、紫檀芪、或二氢紫檀芪。
按照上述方法所得之氨基甲酸酯类化合物（I），当R1NR2表示哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环时，由于该类分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐，所述的酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸（如：甲酸、乙酸、丙酸等）、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸（如：甲基磺酸、乙基磺酸等）、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；在所形成的盐的分子结构中，氨基甲酸酯类化合物（I）与酸的摩尔比为1.0：1.0~3.0。
本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种氨基甲酸酯类化合物（I）或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品；所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。
本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，氨基甲酸酯类化合物（I）或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%～99.5%，其余部分为占总重量比50%以下。
本发明所公开的氨基甲酸酯类化合物（I）及其药学上可接受的盐进行了如下的生物活性筛选。
（1）胆碱酯酶抑制活性
反应总容量为4ml，内含碘化硫代乙酰胆碱0.3mmol或碘化硫代丁酰胆碱0.4mmol，0.1 M pH7.4磷酸钠缓冲液1ml，化合物0.1～0.5ml，加水补至4ml（包括后加酶液量），于37℃保温5分钟后加入酶液0.1或0.2ml，再保温8分钟后加入1ml 3%十二烷基磺酸钠（SDS）终止反应，最后加1ml 0.2%的二(3-羧基-4-硝基)苯基二硫化物（即Ellman's试剂）溶液显色，产生黄色5-硫-2-硝基苯酸阴离子。用分光光度计于440nm测定光密度，所有样品均测双管。以未加化合物的测定管光密度作为100%，化合物测定管光密度与之比较，降低的百分率即为酶抑制率。每个化合物均配成10-5 mol/L浓度进行初筛，酶抑制率达到50%以上者测定其IC50；按照初筛结果选择化合物的七至九个浓度测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度负对数与酶抑制率进行线形回归，求得50%抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。
测定结果表明，本发明所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，其IC50为0.01μM~100μM，而阳性对照药物——Rivastigmine的IC50为3.71μM；测定结果还表明本发明所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性稍高于对丁酰胆碱酯酶的抑制活性，说明本发明所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有抑制作用。
（2）化合物对H 2 O 2 诱导的PC12细胞损伤的保护作用筛选
PC12细胞用含10 %小牛血清的DMEM培养液，以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上，接种体积为100μL/孔，随后放入含5% CO2的37 ℃恒温培养箱内培养。培养24小时后，给药组中加相应浓度的化合物（终浓度为10-5 mol/L，10-6 mol/L）10μL/孔，，预孵育2小时（对照组与损伤组分别加10μL/孔PBS，使其体积保持相等）。PC12细胞孵育2小时后，在给药组与损伤组中分别加入100μM H2O2损伤剂10μL/孔（对照组加10μL/孔PBS），30分钟后，将各组的培养液均换成无小牛血清的RPMI 1640培养液继续放入恒温培养箱内培养24小时，培养液体积仍为100μL/孔。继续培养24小时后，各组中加入5 mg/mL MTT 100μL/孔，进行活细胞染色。待3小时后，各组中加入100 % DMSO终止液 100μL/孔，充分溶解混匀。在490 nm的波长下测定各组的OD值。测试结果重复3次，用Duncan’s test方法统计，各组数值表示为均数±S.E.M.，以对照组为100%，给药组及损伤组值以对照组的百分比表示。
测定结果表明，本发明所公开的化合物对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤均有不同程度的保护作用。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
(E)-N,N-二甲基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-1）的制备
在反应瓶中加入紫檀芪（2.0 mmol）、K2CO3（3.0 mmol）和乙腈（20 ml），搅拌均匀后加入N,N-二甲基氨基甲酰氯（3.0 mmol），室温搅拌反应15小时（反应进程用TLC跟踪）；反应结束后，滤除固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=5:1v/v），得白色粉末固体，收率84.2%，mp: 124~125℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:328.1557 ([C19H21NO4+H]+计算值：328.1549)。
实施例2
(E)-N-甲基-N-乙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-2）的制备
操作过程同实施例1，只是将乙腈用氯仿替代，K2CO3用三乙胺替代，N,N-二甲基氨基甲酰氯用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代，得白色粉末固体，收率79.3%，mp: 66.6~67.6℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:342.1701 ([C20H23NO4+H]+计算值：342.1705)。
实施例3
(E)-N,N-二乙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-3）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用N,N-二乙基氨基甲酰氯替代，得白色粉末固体，收率82.7%，mp: 53.5~54.5℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:356.1855 ([C21H25NO4+H]+计算值：356.1862)。
实施例4
(E)-N,N-二异丙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-4）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用N,N-二异丙基氨基甲酰氯替代，得白色粉末固体，收率75.6%，mp: 106.4~107.3℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:384.2172 ([C23H29NO4+H]+计算值：384.2175)。
实施例5
(E)-哌啶-1-甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-5）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用N-哌啶甲酰氯替代，得无色油状液体，收率82.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:368.1868 ([C22H25NO4+H]+计算值：368.1862)。
实施例6
(E)-N-吗啉甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-6）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用N-吗啉甲酰氯替代，得白色粉末固体，收率83.3%，mp: 156.5~156.9℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:370.1646 ([C21H23NO5+H]+计算值：370.1654)。
实施例7
(E)-N-(4-甲基)哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-7）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐替代，得无色油状液体，收率84.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:383.1980 ([C22H26N2O4+H]+计算值：383.1971)。
实施例8
(E)-N-(4-苄基)哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-8）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用4-苄基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐替代，得白色粉末固体，收率88.0%，mp: 147.0~147.3℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:459.2280 ([C28H30N2O4+H]+计算值：459.2284)。
实施例9
(E)-N-四氢吡咯甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-9）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用四氢吡咯-1-甲酰氯替代，得(E)-N-四氢吡咯甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯，收率75.7%，HR-TOFMS (+Q) m/z:354.1712 ([C21H23NO4+H]+计算值：354.1705)。
实施例10
(E)-N-(4-苄基)哌啶甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-10）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用N-(4-苄基)哌啶甲酰氯替代，得(E)-N-(4-苄基)哌啶甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯，收率83.9%，HR-TOFMS (+Q) m/z:458.2340 ([C29H31NO4+H]+计算值：458.2331)。
实施例11
(E)-N-(4-苄基)高哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-11）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用4-苄基高哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐替代，得(E)-N-(4-苄基)高哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯，收率85.6%，HR-TOFMS (+Q) m/z:473.2437 ([C29H32N2O4+H]+计算值：473.2440)。
实施例12
(E)-N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-12）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用4-(2-甲氧基)苄基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐替代，得(E)-N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯，收率87.7%，HR-TOFMS (+Q) m/z:489.2392 ([C29H32N2O5+H]+计算值：489.2389)。
实施例13
(E)-N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-13）的制备
操作过程同实施例1，只是将N,N-二甲基氨基甲酰氯用4-(2-三氟甲氧基)苄基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐替代，得(E)-N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯，收率87.7%，HR-TOFMS (+Q) m/z:543.2105 ([C29H29F3N2O5+H]+计算值：543.2107)。
实施例14
(E)-N-丙胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-14）的制备
在反应瓶中加入紫檀芪（2.0 mmol）、三乙胺（3.0 mmol）和四氢呋喃（20 ml），搅拌均匀后加入丙基异氰酸酯（3.0 mmol），40~50℃保温搅拌反应6小时（反应进程用TLC监测）；反应结束后，减压蒸除溶剂，所得粗品经柱层析纯化（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯），得(E)-N-丙胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯，收率80.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:342.1701 ([C20H23NO4+H]+计算值：342.1705)。
实施例15
(E)-N-苄胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-15）的制备
操作过程同实施例14，只是将丙基异氰酸酯用苄基异氰酸酯替代，得(E)-N-苄胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯，收率82.3%，HR-TOFMS (+Q) m/z:390.1700 ([C24H23NO4+H]+计算值：390.1705)。
实施例16
(E)-N-(乙酸乙酯)甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯（I-3-16）的制备
操作过程同实施例14，只是将丙基异氰酸酯用2-异氰酸乙酸乙酯替代，得(E)-N-(乙酸乙酯)甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯，收率73.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:386.1609 ([C21H23NO6+H]+计算值：386.1604)。
实施例17
采用实施例1～16类似的合成方法，只是将相应的反应底物进行替换，即可得到相应的白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-1）、二氢白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-2）和二氢紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-4），所合成的化合物如下：
(E)-3,5,4’-三(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-1）
收率66.8%，mp: 143.0~143.4℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:442.1975 ([C23H27N3O6+H]+计算值：442.1978)；
(E)-3,5,4’-三(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-2）
收率66.0%，mp: 80.5~82.2℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:484.2456 ([C26H33N3O6+H]+计算值：484.2448)；
(E)-3,5,4’-三(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-3）
收率74.6.5%，mp: 106.0~106.5℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:526.2916 ([C29H39N3O6+H]+计算值：526.2917)；
(E)-3,5,4’-三(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-4）
收率80.0%，mp: 82.0~84.0℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:610.3860 ([C35H51N3O6+H]+计算值：610.3856)；
(E)-3,5,4’-三(N-哌啶甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-5）
收率99.3%，mp: 191.0~192.5℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:562.2908 ([C32H39N3O6+H]+计算值：562.2917)；
(E)-3,5,4’-三(N-吗啉甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-6）
收率79.9%，mp: 193.0~193.7℃，HR-TOFMS (+Q) m/z:568.2299 ([C29H33N3O9+H]+计算值：568.2295)；
(E)-3,5,4’-三[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯（I-1-7）
收率70.8%，无色油状液体，HR-TOFMS (+Q) m/z:607.3248 ([C32H42N6O6+H]+计算值：607.3244)；
(E)-3,5,4’-三[N-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯（I-1-8）
收率88.4%，无色油状液体，HR-TOFMS (+Q) m/z:835.4170 ([C50H54N6O6+H]+计算值：835.4183)；
(E)-3,5,4’-三(N-四氢吡咯甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-9）
收率77.9%，HR-TOFMS (+Q) m/z:520.2445 ([C29H33N3O6+H]+计算值：520.2448)；
(E)-3,5,4’-三[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]二苯乙烯（I-1-10）
收率81.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:832.4329([C53H57N3O6+H]+计算值：832.4326)；
(E)-3,5,4’-三[N-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯（I-1-11）
收率75.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:877.4642([C53H60N6O6+H]+计算值：877.4653)；
(E)-3,5,4’-三[N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯（I-1-12）
收率84.8%，HR-TOFMS (+Q) m/z:925.4485([C53H60N6O9+H]+计算值：925.4500)；
(E)-3,5,4’-三[N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯（I-1-13）
收率83.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:1087.3643([C53H51F9N6O9+H]+计算值：1087.3652)；
(E)-3,5,4’-三(N-丙胺基甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-14）
收率87.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:484.2452([C26H33N3O6+H]+计算值：484.2448)；
(E)-3,5,4’-三(N-苄胺基甲酰氧基)二苯乙烯（I-1-15）
收率83.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:628.2443([C38H33N3O6+H]+计算值：628.2448)；
(E)-3,5,4’-三[N-(乙酸乙酯)甲酰氧基]二苯乙烯（I-1-16）
收率76.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:616.2148([C29H33N3O12+H]+计算值：616.2142)；
3,5,4’-三(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-1）
收率86.7%，HR-TOFMS (+Q) m/z:444.2138 ([C23H29N3O6+H]+计算值：444.2135)；
3,5,4’-三(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-2）
收率88.8%，HR-TOFMS (+Q) m/z:486.2610 ([C26H35N3O6+H]+计算值：486.2604)；
3,5,4’-三(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-3）
收率85.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:528.3071 ([C29H41N3O6+H]+计算值：528.3074)；
3,5,4’-三(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-4）
收率75.8%，HR-TOFMS (+Q) m/z:612.4008 ([C35H53N3O6+H]+计算值：612.4013)；
3,5,4’-三(N-哌啶甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-5）
收率83.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:564.3072 ([C32H41N3O6+H]+计算值：564.3074)；
3,5,4’-三(N-吗啉甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-6）
收率77.3%，HR-TOFMS (+Q) m/z:570.2450 ([C29H35N3O9+H]+计算值：570.2452)；
3,5,4’-三[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷（I-2-7）
收率81.8%，HR-TOFMS (+Q) m/z:609.3395 ([C32H44N6O6+H]+计算值：609.3401)；
3,5,4’-三[N-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷（I-2-8）
收率85.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:837.4342 ([C50H56N6O6+H]+计算值：837.4340)；
3,5,4’-三(N-四氢吡咯甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-9）
收率79.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:522.2608 ([C29H35N3O6+H]+计算值：522.2604)；
3,5,4’-三[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]二苯乙烷（I-2-10）
收率85.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:834.4475([C53H59N3O6+H]+计算值：834.4482)；
3,5,4’-三[N-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷（I-2-11）
收率78.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:879.4815([C53H62N6O6+H]+计算值：879.4809)；
3,5,4’-三[N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷（I-2-12）
收率81.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:927.4662([C53H62N6O9+H]+计算值：927.4657)；
3,5,4’-三[N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷（I-2-13）
收率83.9%，HR-TOFMS (+Q) m/z:1089.3790([C53H53F9N6O9+H]+计算值：1089.3809)；
3,5,4’-三(N-丙胺基甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-14）
收率84.7%，HR-TOFMS (+Q) m/z:486.2606([C26H35N3O6+H]+计算值：486.2604)；
3,5,4’-三(N-苄胺基甲酰氧基)二苯乙烷（I-2-15）
收率81.2%，HR-TOFMS (+Q) m/z:630.2600([C38H35N3O6+H]+计算值：630.2604)；
3,5,4’-三[N-(乙酸乙酯)甲酰氧基]二苯乙烷（I-2-16）
收率76.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:618.2298([C29H35N3O12+H]+计算值：618.2299)；
N,N-二甲基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-1）
收率94.2%，HR-TOFMS (+Q) m/z:330.1712 ([C19H23NO4+H]+计算值：330.1705)；
N-甲基-N-乙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-2）
收率92.2%，HR-TOFMS (+Q) m/z:344.1866 ([C20H25NO4+H]+计算值：344.1862)；
N,N-二乙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-3）
收率88.1%，HR-TOFMS (+Q) m/z:358.2015 ([C21H27NO4+H]+计算值：358.2018)；
N,N-二异丙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-4）
收率87.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:386.2337([C23H31NO4+H]+计算值：386.2331)；
哌啶-1-甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-5）
收率86.8%，HR-TOFMS (+Q) m/z:370.2023 ([C22H27NO4+H]+计算值：370.2018)；
N-吗啉甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-6）
收率80.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:372.1803 ([C21H25NO5+H]+计算值：372.1811)；
N-(4-甲基)哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-7）
收率88.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:385.2136 ([C22H28N2O4+H]+计算值：385.2127)；
N-(4-苄基)哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-8）
收率85.0%，HR-TOFMS (+Q) m/z:461.2429 ([C28H32N2O4+H]+计算值：461.2440)；
N-四氢吡咯甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-9）
收率76.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:356.1866 ([C21H25NO4+H]+计算值：356.1862)；
N-(4-苄基)哌啶甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-10）
收率80.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:460.2484 ([C29H33NO4+H]+计算值：460.2488)；
N-(4-苄基)高哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-11）
收率82.9%，HR-TOFMS (+Q) m/z:475.2606 ([C29H34N2O4+H]+计算值：475.2597)；
N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-12）
收率90.8%，HR-TOFMS (+Q) m/z:491.2540 ([C29H34N2O5+H]+计算值：491.2546)；
N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-13）
收率85.9%，HR-TOFMS (+Q) m/z:545.2258 ([C29H31F3N2O5+H]+计算值：545.2263)；
N-丙胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-14）
收率83.6%，HR-TOFMS (+Q) m/z:344.1854 ([C20H25NO4+H]+计算值：344.1862)；
N-苄胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-15）
收率77.5%，HR-TOFMS (+Q) m/z:392.1859 ([C24H25NO4+H]+计算值：392.1862)；
N-(乙酸乙酯)甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯（I-4-16）
收率76.7%，HR-TOFMS (+Q) m/z:388.1768 ([C21H25NO6+H]+计算值：388.1760)。
实施例18
氨基甲酸酯类化合物（I）与酸成盐制备通法
在反应瓶中加入氨基甲酸酯类化合物（I）（R1NR2为哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环）2.0 mmol和丙酮50 ml，搅拌均匀后加入6.0 mmol的酸，升温回流搅拌反应20分钟，反应结束后冷却至室温，过滤析出的固体，即得氨基甲酸酯类化合物（I）的盐，其化学结构经1H NMR和ESI-MS确证。

Claims (10)

1.一类氨基甲酸酯类化合物，其特征在于该类化合物的化学结构通式如I-1～I-4所示：
式中：R1和R2各自独立地表示H、C1~C12烷基、C1~C6脂肪醇基或其与C1~C6羧酸形成的酯、C1~C6羧基或其与C1~C6脂肪醇形成的酯、苄基或取代苄基，但R1和R2不同时为H；R1NR2也表示四氢吡咯环、吗啉环、哌啶环、4-苄基哌啶环、4-取代苄基哌啶环、哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环；上述术语“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。
2.如权利要求1所述的氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，当R1NR2表示哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环时，由于该类分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐，所述的酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；在所形成的盐的分子结构中，氨基甲酸酯类化合物与酸的摩尔比为1.0：1.0~3.0。
3.如权利要求1-2所述的氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，所述化合物选自：(E)-N,N-二甲基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-甲基-N-乙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N,N-二乙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N,N-二异丙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-哌啶-1-甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-吗啉甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-(4-甲基)哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-(4-苄基)哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-四氢吡咯甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-(4-苄基)哌啶甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-(4-苄基)高哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-丙胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-苄胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-N-(乙酸乙酯)甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯酯、(E)-3,5,4’-三(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三(N-哌啶甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三(N-吗啉甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三[N-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三(N-四氢吡咯甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三[N-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三[N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三[N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三(N-丙胺基甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三(N-苄胺基甲酰氧基)二苯乙烯、(E)-3,5,4’-三[N-(乙酸乙酯)甲酰氧基]二苯乙烯、3,5,4’-三(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三(N,N-二异丙基氨基甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三(N-哌啶甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三(N-吗啉甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三[N-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷、3,5,4’-三[N-(4-苄基)哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷、3,5,4’-三(N-四氢吡咯甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三[N-(4-苄基)哌啶甲酰氧基]二苯乙烷、3,5,4’-三[N-(4-苄基)高哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷、3,5,4’-三[N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷、3,5,4’-三[N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酰氧基]二苯乙烷、3,5,4’-三(N-丙胺基甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三(N-苄胺基甲酰氧基)二苯乙烷、3,5,4’-三[N-(乙酸乙酯)甲酰氧基]二苯乙烷、N,N-二甲基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-甲基-N-乙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N,N-二乙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N,N-二异丙基氨基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、哌啶-1-甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-吗啉甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-(4-甲基)哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-(4-苄基)哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-四氢吡咯甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-(4-苄基)哌啶甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-(4-苄基)高哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-[4-(2-甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-[4-(2-三氟甲氧基)苄基]哌嗪甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-丙胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-苄胺基甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯、N-(乙酸乙酯)甲酸-4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯酯。
4.如权利要求1-3所述的氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法包括如下步骤，以“酚类化合物”为起始原料，在碱性和溶剂条件下分别与氨基甲酰氯衍生物或异氰酸酯类化合物缩合，即可得到相应的白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-1）、二氢白藜芦醇氨基甲酸酯类衍生物（I-2）、紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-3）和二氢紫檀芪氨基甲酸酯类衍生物（I-4）；所得氨基甲酸酯类化合物中，当R1NR2表示哌嗪环、高哌嗪环、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪环或高哌嗪环、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪环或高哌嗪环时，由于该类分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐；上述术语“酚类化合物”是指：白藜芦醇、二氢白藜芦醇、紫檀芪或二氢紫檀芪。
5.如权利要求4所述氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，缩合反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3~C8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、吡啶或C5~C8烷烃。
6.如权利要求4所述氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵。
7.如权利要求4所述氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于酚类化合物：氨基甲酰氯衍生物或异氰酸酯类化合物：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~6.0：1.0~6.0；反应温度为0~130℃；缩合反应时间为2小时~7天。
8.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3所述的任意氨基甲酸酯类化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如权利要求1-3所述的任意氨基甲酸酯类化合物在制备和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，所述神经退行性疾病包括血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛或青光眼。
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