MX2014008224A - Compuestos quirales, composiciones, productos y metodos que emplean los mismos. - Google Patents

Compuestos quirales, composiciones, productos y metodos que emplean los mismos.

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Abstract

En la presente se describen compuestos que funcionan, solos o en combinación, como inhibidores de la pigmentación para la mejora de la piel de mamíferos. Específicamente, los compuestos de la presente descripción, específicamente compuestos no racémicos quirales, funcionan como inhibidores de la formación de pigmento de la misma para embellecer piel y desalentar la producción de melaninas. Uno o más productos de consumidor o de otro modo que comprenden los compuestos no racémicos quirales se describen en la presente. También se describen en la presente métodos para emplear tanto los compuestos de la presente descripción como los productos que incorporan los presentes compuestos.

Description

COMPUESTOS QUIRALES, COMPOSICIONES, PRODUCTOS Y METODOS QUE EMPLEAN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente descripción se refiere a compuestos que funcionan, solos o en combinación, como inhibidores de la pigmentación de la piel de mamífero, y particularmente de humano. Específicamente, los compuestos de la presente descripción, específicamente el enantiómero individual o mayormente formas de enantiómero individual de compuestos de hidroxibenceno hasta ahora racémicos, son útiles para reducir la pigmentación y de otro modo embellecer la piel. La presente descripción se refiere adicionalmente a uno o más productos, de consumidor o de otros, que comprenden los compuestos descritos en la presente. La presente descripción abarca métodos farmacéuticos y cosméticos que emplean tanto los compuestos de la presente descripción como los productos que incorporan los presentes compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los humanos continúan demostrando una obsesión con la apariencia, particularmente de la cara, pero cada vez de la piel y cuerpo en general, en realidad, muchos creen que la apariencia está intrínsecamente enlazada a la autoestima, la selección de un avance profesional significativo y la aceptación en general en la sociedad. En consecuencia, Ref. 249706 continúa incrementándose la demanda de alternativas para mejorar la apariencia, como se evidencia por el advenimiento de muchos nuevos productos y servicios, cada uno de los cuales pretende lograr un resultado deseado de mejora de la apariencia. Sin embargo, la mayoría de los productos y servicios que se han desarrollado para afrontar esta necesidad creciente se diseñan para disimular en lugar de mejorar la apariencia de la piel. Las soluciones convencionales a este dilema han buscado en general disimular las imperfecciones de la piel con, por ejemplo, productos opacos que cubren la piel y disimulan su apariencia visual.
A pesar de proporcionar una solución parcial al dilema de la apariencia, los productos convencionales para mejorar la piel aún tienen que enfrentar significativamente el asenso de las dolencias físicas asociadas con una condición determinada de la piel. Conforme las imperfecciones en la piel llegan a ser más prevalentes en humanos, particularmente aquellas que se experimentan con envejecimiento avanzado, también lo hace la aparición de enfermedades y dolencias físicas. De esta manera, los investigadores se han involucrado cada vez más en intentos más sofisticados para desarrollar composiciones que realmente mejoren, en lugar de simplemente ocultar las imperfecciones de la piel. Estas composiciones no solo sirven para mejorar la apariencia visual de la piel, sino también afrontan adicionalmente, la incidencia de los trastornos de la piel, incluyendo, pero no limitado a condiciones tal como melasma, cloasma, manchas pigmentadas, lentigo senil, pecas, manchas tipo café con leche, manchas, queratosis pigmentada, efélides, hiperpigmentación pos- inflamatoria o pos-quirúrgica, oscurecimiento periorbital, moteado y lentigo solares. Los trastornos caracterizados por áreas de demasiada poca pigmentación incluyen pero no se limitan a, vitíligo, pie baldismo, leucoderma, y depigmentosis nerviosa.
No obstante los esfuerzos anteriores, se ha hecho progreso en el ámbito del cuidado de la piel. Este avance mínimo es principalmente debido a una falta de compresión de los procesos que influyen en la aparición y mantenimiento de la piel humana. De hecho, los investigadores han dependido en general del descubrimiento fortuito de supuestas alternativas para mejorar la piel, en lugar de la manipulación de teorías y sinergias subyacentes, para prevenir los trastornos de pigmentación de la piel humana. Los intentos para mejorar la condición de la piel de los mamíferos no han podido hacer frente a las necesidades específicas y diversas de los consumidores. En consecuencia, los consumidores han continuado dependiendo del uso y desarrollo de alternativas que disimulan la apariencia.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De esta manera, en un aspecto, se describen compuestos para embellecer y mejorar la condición de la piel de mamíferos. Estos compuestos funcionan, solos y en combinación, como inhibidores de la pigmentación de la piel de mamíferos. En la solicitud, los compuestos no racémicos, quirales de la presente descripción funcionan para embellecer la piel de mamíferos. De manera específica, los compuestos descritos en la presente se adaptan para inhibir la pigmentación en la piel y para desalentar la formación de melanina en aplicación a la piel de mamíferos.
En otro aspecto, se pueden emplear combinaciones de los presentes compuestos para embellecer y mejorar la condición de la piel de mamíferos. En realidad, se ha descubierto de manera sorprendente que ciertos compuestos análogos de desoxiarbutina, que demuestran individualmente actividad mej oradora de la piel in vitro e in vivo, pueden dar beneficios sinérgicos en el empleo en combinación.
En otro aspecto, se describen productos que incorporan los compuestos de la presente descripción. Estos productos pueden tomar una variedad de formas y aspectos dependiendo de la aplicación precisa para la cual se desea el desarrollo del producto y de las necesidades y/o capacidades del formulador. Los productos de la presente descripción pueden ser efectivos en el embellecimiento y mejora de la piel de mamíferos, por ejemplo, al desalentar la formación en la misma de melanina. Los productos se pueden adaptar para proporcionar beneficios reales de cuidado de la piel a los substratos a los cuales se aplican en lugar de simplemente disimular las imperfecciones en la piel tal como los productos convencionales del cuidado de la piel.
En otro aspecto, se describen métodos para usar los compuestos de productos de la presente descripción. Los métodos se pueden adaptar para proporcionar beneficios mejorados o permanentes de embellecimiento a la piel de mamíferos, y particularmente de humanos.
En algunas modalidades, se adicionan otros ingredientes activos y/o adjuntos, tal como una formulación de bloqueador solar o protector solar, de modo que las fórmulas tópicas tienen la ventaja adicional de impedir daño adicional por sol y/o la estimulación solar de la pigmentación. Las fórmulas preferidas de estos tipos tienen un valor SPF de 15 o superior.
Las formulaciones adecuadas parenteralmente administradas incluyen soluciones acuosas estériles, dispersiones y polvos estériles. El portador empleado puede ser un solvente o un medio dispersante. Adicionalmente, se pueden adicionar aditivos que mejoran la estabilidad, esterilidad e isotonicidad de las composiciones, incluyendo conservadores anti-microbianos, antioxidantes, agentes queladores y amortiguadores.
Estos y otros objetos, características y ventajas llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de una lectura de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones anexas. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones en la presente están en peso, a menos que se especifique de otro modo, todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) a menos que se especifique de otro modo. Todos los documentos citados son en parte pertinentes, se incorporan en la presente como referencia. Adicionalmente , en tanto que se han descrito modalidades particulares de la presente descripción, será obvio por aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios y modificaciones a las composiciones descritas en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la descripción .
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que ilustra el empleo combinado de dos diferentes análogos de pigmentación in vitro.
La Figura 2 es una gráfica que ilustra el cambio en la claridad de la piel de un cobayo pigmentado más oscuro después del tratamiento con los enantiómeros (+) y (-) de desoxiarbutina .
La Figura 3 es una gráfica que ilustra cambio en la claridad de la piel de un cobayo pigmentado medio después del tratamiento con los enantiómeros (+) y (-) de desoxiarbutina .
La Figura 4 es una gráfica que ilustra el cambio en la claridad de la piel de un cobayo pigmentado más claro después del tratamiento con los enantiómeros ( + ) y (-) de desoxiarbutina .
La Figura 5 es una gráfica que ilustra el cambio en la claridad de la piel de un cobayo pigmentado más oscuro después del tratamiento con los enantiómeros (+ ) y (-) de desoxiarbutina, tanto en un período de tratamientos de dos veces por dia como después de que se detuvieron los tratamientos.
La Figura 6 es una gráfica que ilustra el cambio en la claridad de la piel de un cobayo pigmentado medio después del tratamiento con los enantiómeros ( + ) y (-) de desoxiarbutina, tanto en un período de tratamiento de dos veces por día como después de que se detuvieron los tratamientos .
La Figura 7 es una gráfica que ilustra el cambio en la claridad de la piel de un cobayo pigmentado más claro después del tratamiento con los enantiómeros ( +) y (-) de desoxiarbutina, tanto en un período de tratamientos de dos días, como después de que se detuvieron los tratamientos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un entendimiento completo de las teorías que fundamentan la pigmentación de la piel de mamíferos, y particularmente de humanos, ha conducido a la identificación sorprendente de compuestos que pueden mejorar las condiciones de la piel de mamíferos. En particular, se ha descubierto de manera sorprendente que se puede mejorar una clase de compuestos al separar las formas ópticas hasta ahora inseparables para mejorar la condición de la piel de mamíferos, específicamente, compuestos de desoxiarbutina . En realidad, los compuestos de la presente descripción funcionan, solos y en combinación, como inhibidores de la pigmentación que mejoran la piel de mamíferos. Los compuestos de la presente descripción se adaptan para alentar el aclaramiento de la piel de mamífero. Adicionalmente, se ha descubierto de manera sorprendente que se logra una sinergia notable mediante el empleo combinado de dos o más análogos del mismo o diferente grupo.
La presente descripción afronta los problemas asociados con el empleo de composiciones y/o productos convencionales de cuidado de la piel . Se ha descubierto de manera sorprendente que el empleo de compuestos específicos, tanto de manera individual como en combinación, sirve para mejorar y embellecer la piel de mamíferos, y particularmente de humanos. En realidad, los compuestos de la presentes descripción constituyen un avance real y viable en el ámbito del cuidado de la piel, particularmente puesto que las composiciones tradicionales de la piel han buscado simplemente disimular, en lugar de mejorar la condición de la piel de mamíferos. Específicamente, se ha descubierto de manera sorprendente que los compuestos de la presente descripción sirven para proporcionar numerosos beneficios de embellecimiento a la piel humana en tanto que desalientan en comienzo de la enfermedad de la piel y reducen al mínimo la irritación. Se encuentra irritación, cuando se observa, en ambas formas quirales, en tanto que se encuentra predominantemente la eficiencia en una forma individual.
Definiciones y Uso de Términos Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases y especies descritas en la presente. Como se usa en la presente, deben aplicar las siguientes definiciones a menos que se indique de otro modo. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, CAS versión, Handbook of Chemistry and Physics, 75ava Edición. Adicionalmente, se describen los principios generales de química orgánica en Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ava Edición, Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, los contenidos completos de lo cual se incorporan en la presente como referencia.
Un "compuesto de desoxi -Arbutina" se refiere a un compuesto que contiene un grupo cetal mezclado, en el cual se sustituye un átomo de oxígeno del grupo cetal mezcla con un grupo parahidroxifenilo (sustituido o insustituido) y el otro oxígeno se sustituye con una cadena o anillo de carbonos (por ejemplo, un grupo alquilo heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido) . Como aquellos expertos en la técnica lo apreciarán, un grupo cetal mezclado se refiere a una porción en la cual se une un átomo de carbono central mediante enlaces individuales a dos átomos de oxígeno. En un compuesto de desoxi-Arbutina, el carbono central debe tener al menos una de sus dos valencias restantes sustituida por una cadena o anillo de carbonos (por ejemplo, grupo alquilo heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido) . Los compuestos de desoxi-Arbutina e ejemplo incluyen compuestos de las fórmulas I, II y III descritas en la presente. El término "desoxi-Arbutina" cuando se usa solo se refiere específicamente al compuesto 4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) fenol. Los términos "desoxi-Arbutina" y "compuesto de desoxi-Arbutina" incluyen desoxi-Arbutina y compuestos de desoxi-Arbutina en todas las formas isoméricas (por ejemplo, formas enantioméricas y diastereoméricas) y mezclas de los mismos. Por ejemplo, desoxi-Arbutina se refiere a (R)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) fenol, (S) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) fenol, y mezclas de los mismos en cualquier relación .
"Quiral, no racémico" se propone que abarque compuestos que contienen al menos un centro quiral, y no tiene cantidades iguales de ambos enantiomeros. Se contempla explícitamente en la presente, que el por ciento en exceso enantiomérico (lee) de la forma quiral más potente y más útil, será de aproximadamente 0.01%ee a aproximadamente 100%ee. Se propone que "quiral no racémico" abarque compuestos de la actividad óptica (+) , así como (-), puesto que cada uno tiene utilidad independientemente, así como todas las mezclas como se describe anteriormente.
"Embellecimiento" se propone que abarque al menos uno de la reducción de imperfecciones en la piel de mamífero (por ejemplo, pigmentación) y un incremento en la apariencia total de la juventud.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburo de cadena recta (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o insustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también referido en la presente como "carbociclo" , "cicloalifático" o "cicloalquilo" ) , que tiene un punto individual de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En aun otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y en aun otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo" ) se refieren a un hidrocarburo monocíclico de C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un punto individual de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos e híbridos de estos tal como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil) alquenilo .
"Alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena recta y de cadena ramificada. "Alquilo" se puede ejemplificar por grupos tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y similares. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o insustituidos . Los sustituyentes también se pueden sustituir por sí mismos. Cuando está sustituido, el grupo sustituyente puede ser (pero no se limita a) Ci-C4 alquilo, arilo, amino, ciano, halógeno, alcoxi o hidroxilo. "0?-04 alquilo" se refiere a grupos alquilo que contienen de uno a cuatro átomos de carbono .
"Alquenilo" se refiere a una porción hidrocarburo alifático insaturado, que incluye grupos de cadena recta y de cadena ramificada. Las porciones de alquenilo deben contener al menos un alqueno. "Alquenilo" se puede ejemplificar por grupos tal como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o insustituidos . Los sustituyentes también pueden estar por sí mismos sustituidos. Cuando están sustituidos, el grupo sustituyente puede ser, por ejemplo, alquilo, halógeno o alcoxi. Los sustituyentes también pueden estar por sí mismos sustituidos. Los sustituyentes se colocan en el alqueno mismo y también en los átomos miembros adyacentes o la porción de alquinilo "alquenilo C2-C4" se refiere a grupos alquenilo que contienen de dos a cuatro átomos de carbono.
"Alquinilo" se refiere a una porción de hidrocarburo alifático insaturado, que incluye grupos de cadena recta y cadena ramificada. Las porciones de alquinilo deben contener al menos un alquino. "Alquinilo" se puede ejemplificar por grupos tal como etinilo, propinilo, n-butinilo y similares. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o insustituidos . Cuando están sustituidos, el grupo sustituyente puede ser, por ejemplo, alquilo, amino, ciano, halógeno, alcoxilo o hidroxilo. Los sustituyentes también pueden estar sustituidos por sí mismos. Los sustituyentes no están en el alquino mismo sino en los átomos miembros adyacentes de la porción alquinilo. "C2-C4 alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que contienen de dos a cuatro átomos de carbono.
"Acilo" o "carbonilo" se refiere al grupo -C(0)R en donde R es alquilo; alquenilo; alquil-alquinilo, arilo, heteroarilo, carbocíclico, heterocarbocíclico; C!-C4 alquil-arilo o Ci-C4 alquil -heteroarilo . C1-C4 alquilcarbonilo se refiere a un grupo en donde la porción carbonilo se precede por una cadena de alquilo de 1-4 átomos de carbono.
"Alcoxi" se refiere al grupo -0R en donde R es acilo, alquil-alquenilo, alquil-alquinilo, arilo, carbocíclico; heterocarbocíclico; heteroarilo, Cx-C4 alquil--arilo o C1-C4 alquil-heteroarilo .
"Amino" se refiere al grupo -NR'R', en donde cada R' es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C1-C4 alquil-arilo o C1-C4 alquil-heteroarilo. Los dos grupos R' pueden estar enlazados por sí mismos para formar un anillo.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático. "Arilo" se puede ejemplificar con fenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o insustituido . Los sustituyentes también pueden estar sustituidos por sí mismos. Cuando están sustituidos, el grupo sustituyente puede ser, por ejemplo, heteroarilo, acilo, carboxilo, carbonilamino, nitro, amino, ciano, halógeno, o hidroxilo.
El término "arilo" usado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo" , "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" se puede usar de manera indistinta con el término "anillo de arilo" .
El término "arilo" usado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y bicíclicos que tienen un total de cinco a 10 miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de tres a siete miembros de anillo. También se puede usar el "arilo" de forma indistinta con el término "anillo de arilo" . En ciertas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden tener uno o más sustituyentes . También se incluye dentro del alcance del término "arilo", como se usa en la presente, un grupo en el cual se fusiona anillo aromático a uno o más anillos no aromáticos, tal como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, y similares.
"Carboxilo" se refiere al grupo -C (=0) O-C1-C4 alquilo .
"Carbonilamino" se refiere al grupo -C(0)NR'R', en donde cada R' es independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo; heterocicloalquilo ; heteroarilo, C1-C4 alquil-arilo o Cx-C4 alquil-heteroarilo . Los dos grupos R' se pueden enlazar por sí mismos para formar un anillo.
"C1-C arilo-alquilo" se refiere a grupos C1-C4 alquilo que tienen un sustituyente de arilo tal que el sustituyente de arilo esté enlazado a través de un grupo alquilo. "C1-C4 alquil-arilo" se puede ejemplificar por bencilo .
"C1-C4 alquil-heteroaril" se refiere a grupos C1-C4 alquilo que tiene un sustituyente heteroarilo tal que el sustituyente heteroarilo se une a través de un grupo alquilo.
"Grupo carbocíclico" o "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado monovalente. Los grupos carbocíclicos son monocíclico, o son sistemas de anillo bicíclicos en puente, en espiro, o fusionados. Los grupos carbocíclicos monocíclicos contienen de 3 a 10 átomos de carbono, tal como de 4 a 7 átomos de carbono o de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos, bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, tal como de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carbocíclicos pueden estar sustituidos o insustituidos . Los sustituyentes también pueden estar por sí mismos sustituidos. Los grupos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo . Los grupos carbocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo y ciclobutilo. Los grupos carbocíclicos no son aromáticos.
"Halógeno" se refiere a porciones de flúor, cloro, bromo o yodo. De manera adecuada, el halógeno es fluoro, cloro, o bromo.
"Heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un radical carbocíclico, aromático, monocíclico o bicíclico que tiene uno o más heteroátomos en el anillo carbocíclico. Heteroarilo puede estar sustituido o insustituido . Cuando está sustituido, los sustituyentes pueden estar por sí mismos sustituidos. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a arilo; Cx-C4 alquil-arilo; amino; halógeno, hidroxi, ciano, nitro; carboxilo; carbonilamino o Ci-C4 alquilo. Los grupos heteroaromáticos adecuados incluyen tetrazolilo, triazolilo; tienilo, tiazolilo, purinilo, pirimidilo, piridilo, furanilo, benzotiofuranilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, triazolilo y piridilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de una porción más grande, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi" , se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, de manera preferente 5, 6, o 9 átomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones compartidos en un arreglo cíclico; y que tiene, además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos . El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno, o azufre, e incluye una forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usa en la presente, también incluyen grupos en los cuales un anillo heteroaromático se fusiona a uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos , o de heterociclilo donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroiso-quinolinilo, y pirido [2 , 3 -b] -1 , 4-oxazin-3 (4H) -ona . Un grupo heteroarilo puede ser mono- o bicíclico. El término "heteroarilo" se puede usar de manera indistinta con los términos "anillo de heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático" , cualquiera de estos términos incluyen anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones de alquilo y heteroarilo están impedientemente opcionalmente sustituidas.
Como se usa en la presente, los términos "heterociclo", "heterociclilo" , "radical heterocíclico" , y "anillo heterocíclico" se usan de manera indistinta y se refieren a una porción heterocíclica, bicíclica, de 7-10 miembros o monocíclica de 5 a 7 miembros estable que está ya sea saturada o parcialmente insaturada, y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferentemente uno a cuatro heteroátomos , como se define anteriormente. Cuando se usa con referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3 , -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) , o +NR (como en pirrolidinilo N-sustituido) .
Se puede unir un anillo heterocíclico a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de por resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, y quinuclidinilo . Los términos "heterociclo" , "heterociclilo" , "anillo de heterociclilo" , "grupo heterocíclico", "porción heterocíclica" , y "radical heterocíclico", se usan de manera indistinta en la presente memoria, y también incluyen grupos en los cuales un anillo de heterociclilo se fusiona a uno o más anillos de arilo, heteroarilo, o cicloalifático, tal como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo de heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono- o bicíclico. El término "heterociclil-alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, donde las porciones de alquilo y heterociclilo están independientemente opcionalmente sustituidas.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual se reemplaza al menos un átomo de carbono con un heteroátomo. Un grupo heteroalquilo de ejemplo es un grupo metoximetilo .
"Heteroátomo" se refiere a un átomo diferente del carbono en el anillo de un grupo heterocíclico o un grupo heteroaromático o la cadena de un grupo heteroalquilo. De manera adecuada, se seleccionan heteroátomos del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, azufre, y oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener los mismos o diferentes heteroátomos.
"Grupo heterocarbocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterocíclico" significa un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado monovalente que contiene al menos un heteroátomo. Los grupos heterocarbocíclico son monocíclico, o son sistemas de anillos bicíclicos fusionados, en puente o en espiro. Los grupos hetero-carbocíclico monocíclicos contienen de 3 a 10 átomos de carbono, de manera adecuada de 4 a 7 átomos de carbono o de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos heterocarbocíclico bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos heterocarbocíclicos pueden estar sustituidos o insustituidos .
Los sustituyentes también pueden estar por sí mismos sustituidos. Los grupos heterocarbocíclico de ejemplo incluyen epoxi, tetrahidrofuranilo, azaciclopentilo, azaciclohexilo, piperidilo, homopiperidilo, piperidilo, y homopiperidilo. Un grupo heterocarbocíclico adecuado es piperidilo .
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH. Los alcoholes contienen grupos hidroxi . Los grupos hidroxi pueden estar libres o estar protegidos.
"Ligador" significa una cadena lineal de n átomos miembros en donde n es un número entero de 1 a 4. "Átomo miembro" significa un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los átomos miembros pueden estar sustituidos hasta su valencia normal. Si la sustitución no se específica, los sustituyentes requeridos para valencia son hidrógeno .
"Anillo" significa una colección de átomos miembros que son cíclicos. Los anillos pueden ser carbocíclicos, aromáticos, o heterocíclicos o hetero-aromáticos , y puede estar sustituidos o insustituidos , y pueden estar saturados o insaturados. Las uniones de anillo con la cadena principal pueden estar fusionadas o ser espirocíclicas . Los anillos pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Los anillos contienen al menos 3 átomos miembro y al menos 10 átomos miembro. Los anillos monocíclicos pueden contener de 3 a 7 átomos miembro y los anillos bicíclicos pueden contener de 8 a 12 átomos miembro. Los anillos bicíclicos por sí mismos pueden estar fusionados o ser espirocíclicos .
"Tioalquilo" se refiere al grupo -S-alquilo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2R' en donde R' es alcoxi, alquilo, arilo, carbocíclico, hetero-carbocíclico; heteroarilo, C!-C4 alquil-arilo o Ci-C4 alquil. heteroarilo .
"Sulfonilamino" se refiere a grupo -S(0)2NR'R' en donde cada R es independientemente, alquilo, arilo, heteroarilo, CÍ-C4 alquil-arilo o Ci-C4 alquil-heteroarilo .
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden contener porciones "opcionalmente sustituidas". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que se reemplazan uno o más hidrógenos de la porción designado con un sustituyente adecuado. A menos que se indique de otro modo, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando se puede sustituir más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contemplados por esta invención son aquellos preferentemente que dan por resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran de manera sustancial cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y en ciertas modalidades, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente .
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; (CH2)o-40R°; -O(CH2)0-4R°, -0 - (CH2) 0-4C (0) 0R° ; - (CH2) C CH (0R°) 2 ; - (CH2) 0-4SR0 ; -(CH2)0_4Ph, que pueden estar sustituidos con R°; - (CH2) 0-4O (CH2) o-iP que pueden estar sustituidos con R°; CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; - (CH2) o-40 (CH2) 0-i-piridilo que puede estar sustituido con R°; -N02; -CN; -N3; - (CH2)o-4N(R°)2; - (CH2)o-4N(R0)C(0)R0; -N (R0) C (S) R°; -(CH2)CN (R°) C (O)NR02; -N(R°) C(S)NR02; - (CH2) 0-4N (R°) C (O) 0R°; -N(R°)N (R0)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(0)NR02; -N (R0) N (RO) C (0) OR°; -(CH2)0-4C(0)R°; -C(S)R°; - (CH2) 0-4C (0) 0R°; -(CH2)C C(0)SR°; -(CH2)C C(0)0SiR03; - (CH2) 0-4OC (O) R°; -0C (O) (CH2) 0_4SR-SC (S) SR°; -(CH2)0-4SC(0)R°; - (CH2) 0-4C(0)NR02; -C(S)NR02; -C(S)SR°; -SC(S)SR0, -(CH2)C OC(0)NR02; -C (0) N (0R°) R°; -C (O) C (0) R°; -C (O) CH2C (0) R°; -C(N0R0)R°; - (CH2) 0-4SSRo; - (CH2) 0-4S (O) 2R°; - (CH2) 0-4S (O) 20R°; -(CH2)C 0S(0)2R°; -S(0)2NR02; - (CH2) 0-4S (O) R° ; -N (R°) S (0) 2NR02 ; -N (R°) S (O) 2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR02; -P(0)2R°; -P(0)R02; OP(0)R02; -OP (O) (0R°) 2; SiR03; - (Ci-4 alquileno recto o ramificado) 0-N(R°)2; O- (Ci-4 alquileno recto o ramificado) C (0) 0-N (R°) 2 / en donde cada R° puede estar sustituido como se define más adelante y es independientemente hidrógeno, Cl-6 alifático, -CH2Ph, -0 (CH2) ?-???- , -CH2- (anillo de heteroarilo de 5-6) , o un anillo de arilo saturado, parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o no obstante la definición anterior, dos ocurrencias independientes de R°, tomadas conjuntamente con sus átomos de intervención, forman un anillo mono- o bicíclico de arilo saturado, parcialmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, que puede estar sustituido como se define más adelante.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos ocurrencias independientes de R° juntos con sus átomos de intervención) , son, independientemente, halógeno, -(CH2)2 R*/ -(halo R*) , - (CH2)2 OH, -(CH2)2ORe, - (CU2)2Cü(OR')2; -O(haloR') , -CN, -N3, - (CH2) o-2C(0)R\ - (CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(0)OR\ -(CH2)2SR\ - (CH2)2 SH, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NHR\ -(CH2)2NR*2, -N02, -Sir, -OSiR'3/ -C(0)SR" - (Ci-4 alquileno lineal o ramificado) C(0)0R*, o -SSR* en donde cada R* está insustituido o donde se prosigue por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de Ci-4 alifático, -CH2Ph, 0(CH2)o-iPH, o un anillo de arilo saturado, o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen = 0 y = S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =0, =S, =NR*2, = HC(0)R*, =HC(0)0*, =NNHS(0)2R*, =NR*, =N0R*, -0(C(R*2) )2-30-, O -S (C(R.2) )2-3S-, en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, Cl-6 alifático que puede estar sustituido como se define más adelante, o un anillo de arilo saturado, o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros insustituido, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O (CR*2) 2-3O- , en donde cada ocurrencia independiente de R se selecciona de hidrógeno, Cl-6 alifático que puede estar sustituido como se define más adelante, o un anillo de arilo saturado, parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros insustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, R*, -O(haloR'), -OH, -0R*, -O (haloR*) , -CN, -C(0)OH, -C(0)OR\ -NH2, -NHR* , -NR* , o -N02, donde cada R* está insustituido o donde se preside por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente Ci-4 alifático, -CH2Ph, -0 (CH2) o-iPh/ un anillo de arilo saturado, o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -Rf, -NR†2, -C(0)R\ -C(0)0R\ -C(0)C(0)R†, -C (0) CH2C (O) Rf , -S(0)2R†, -S(0)2NRf2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 o -N (R† ) S (0) 2Rf ; en donde cada R† es independientemente hidrógeno, Cl-6 alifático que puede estar sustituido como se define más adelante, -OPh insustituido, o un anillo de arilo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros insustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o no obstante la definición anterior, dos ocurrencias independientes de Rf , tomadas conjuntamente con sus átomos de intervención forman un anillo de arilo saturado o parcialmente insaturado de 3-12 miembros insustituido mono- o bi-cíclico que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre .
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R*, - R'(haloR'), -OH, -0R\ -O(haloR'), -CN, -C(0)OH, -C(0)OR*, -NH2, -NHR* , -NR'2, o -N02, en donde cada R* está insustituido o donde se preside por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente Ci-4 alifático, -CH2Ph, -0 (CH2) 0-iPh, o un anillo de arilo saturado o parcialmente insaturado de 5-6-miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
"Portados farmacéuticamente o cosméticamente aceptable" significa un portador que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es al menos uno de: en general compatible con los otros ingredientes de la composición, no perjudicial al receptor, y no biológicamente ni de otro modo indeseable. "Un portador farmacéuticamente aceptable" incluye tanto uno como más de un portador. Las modalidades incluyen portadores para administración tópica, ocular, parenteral, intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, sublingual, nasal y oral. "Portador farmacéuticamente o cosméticamente aceptable" también incluye agentes para la preparación de dispersiones acuosas y polvos estériles para inyección o dispersión.
"Excipiente" incluye aditivos fisiológicamente compatibles útiles en la preparación de una composición farmacéutica. Los ejemplos de portadores y excipientes farmacéutica o cosméticamente aceptables se pueden encontrar por ejemplo en Remington Pharmaceutical Science, 16- Edición.
Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del juicio médico razonable, adecuadas para el contacto con los tejidos humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al, describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, adecuados. Las sales de adición de ácido, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos usados en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil-sulfato, etanosulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2 -hidroxi -etanosulfonato , lacto-bionato, lactato, laurato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato , 2 -naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 - fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos , sales de amonio y sales de N+ (Ci-4alquilo) 4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, donde es apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina formados usando contraiones tal como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior-sulfonato y aril-sulfonato.
A menos que se señale de otro modo, las estructuras representadas en la presente también se propone que incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E, y isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se señale de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , a menos que se señale de otro modo, las estructuras representadas en la presente también se propone que incluyan compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, incluyendo el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente se refiere a una dosis de los compuestos o composiciones efectivas para tener influencia, para reducir o inhibir la actividad de o prevenir la activación de melanocitos. Este término como se utiliza en la presente también puede referirse a una cantidad efectiva para ocasionar un efecto in vivo deseado en un animal (por ejemplo, humano) , tal como reducción en la pigmentación general, o una reducción local en la pigmentación.
"Administración" se refiere a la administración de los compuestos como se necesite para lograr el efecto deseado.
El término "condición o enfermedad asociada con la formación de melanina" se usa para querer decir una enfermedad o condición tratable, en totalidad o en parte, por inhibición de la formación de un pigmento.
El término "control de la enfermedad o condición" se usa para querer decir el cambio de la actividad de una o más enzimas para afectar la enfermedad o condición.
Específicamente se entiende que cualquier valor numérico citado en la presente (por ejemplo, intervalos) incluye todos los valores desde el valor inferior al valor superior, es decir, todas las posibles combinaciones de valores numéricos entre el valor más inferior y el valor más alto enumerado que se va a considerar que se señale expresamente en la solicitud. Por ejemplo, si un intervalo de concentración se señala de 1% a 50%, se propone que se enumeren expresamente en esta especificación valores tal como 2% a 40%, 10% a 30%, o 1% a 3%, etcétera. Estos son solo ejemplos de lo que se propone específicamente. Con respecto a las cantidades de los componentes, todos los porcentajes están en peso, a menos que se indique explícitamente de otro modo.
Compuestos Se describen compuestos que pueden embellecer y mejorar la apariencia y condición de mamíferos. En realidad, los compuestos descritos de la presente pueden alterar, in vifcro así como in vivo, la cantidad de pigmento producido por la piel y de esta manera, proporcionar numerosos beneficios de embellecimiento a la piel humana en tanto que desalientan el comienzo de los trastornos de la piel. Sin que se desee por teoría, se cree que la capacidad de los presentes compuestos para desalentar la pigmentación de la piel es debida, al menos en parte, a la capacidad de los compuestos para inhibir las enzimas conocidas como tirosinasa/dopa-oxidasa, así como su capacidad para resistir a la oxidación por estas mismas enzimas. La capacidad de los presentes compuestos para inhibir la formación de melanina muy al comienzo del proceso ayuda a asegurar que se pueden administrar de manera segura a los sujetos. Ya sea empleados de manera individual o en combinación, los compuestos de la presente invención pueden exhibir desempeño y sinergia mejorada en el embellecimiento de la piel de mamíferos.
Compuestos no Racémicos, Quirales Se han identificado y desplegado ciertos compuestos no racémicos, quirales, y se pueden adaptar para proporcionar beneficios de mejora y embellecimiento material a la piel de mamíferos sobre la cual se aplican. Los compuestos descritos en la presente se adaptan para mejorar realmente la piel de mamíferos, en lugar de simplemente disimular las imperfecciones de la piel. Previamente, los investigadores han buscado en general encubrir, en lugar de mejorar, la condición de la piel de mamíferos, por ejemplo mediante el uso de productos químicos opacos. Los presentes compuestos y la sinergia lograda mediante su práctica, sirven adicionalmente para el objetivo fundamental de prevenir el comienzo de afecciones físicas e irritación de la piel de mamíferos a la cual se aplican.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o fórmula II, como se describe en detalle más adelante en la presente, que está enantioméricamente enriquecido. Como se usa en la presente, el término "enantioméricamente enriquecido" significa que un enantiómero constituye al menos 80% u 85% de la preparación. En ciertas modalidades, el término enantioméricamente enriquecido significa que al menos 90% de la preparación es uno de los enantiómeros . En otras modalidades, el término significa que al menos 95% de la preparación es uno de los enantiómeros.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I que tiene un % exceso enantiomérico (lee) de al menos 50%. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I que tiene un % exceso enantiomérico (%ee) de al menos 60%. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I que tiene un % enantiomérico (%ee) de al menos 70%. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I que tiene un % exceso enantiomérico (%ee) de al menos 80%. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I que tiene un % exceso enantiomérico (%ee) de al menos 90%. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I que tiene un lee de al menos 95%. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I que tiene un lee de al menos 98%. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I que tiene un lee de al menos 99%.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II que tiene un % exceso enantiomérico (%ee) de al menos 50%. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II que tiene un % exceso enantiomérico (lee) de al menos 60%. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II que tiene un % exceso enantiomérico (%ee) de al menos 70%. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II que tiene un % exceso enantiomérico (lee) de al menos 80%. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II que tiene un % exceso enantiomérico (lee) de al menos 90%. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II que tiene un lee de al menos 95%. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II que tiene un lee de al menos 98%. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II que tiene un lee de al menos 99%.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, como se define y describe en la presente, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula II.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II, como se define y describe en la presente, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula I .
"Sustancialmente libre" , como se usa en la presente, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En otras modalidades, al menos aproximadamente 95% en peso de un enantiómero deseado está presente. En aún otras modalidades de la invención está presente al menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero deseado. Estos enantiómeros se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC, por sus siglas en inglés) .
Por consiguiente, en un aspecto, se describen compuestos no racémicos, quirales ilustrados por las siguientes estructuras general, fórmula (I) y fórmula (II). o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Z se selecciona de NRi, S, 0, SO y S02; Ri se selecciona de hidrógeno y Ci-6 alifático; Xi y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -C00R2, y -CON(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Ci-i0 alifático, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, fenilo, un anillo de arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre ; o A y B se pueden tomar conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monociclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 4-12 átomos miembro y 0- 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
Se señala que, diferente del sentido quiral, ambas estructuras son idénticas, pero se pueden trazar para señalar específicamente que la intensión es ejemplificar ambos enantiómeros .
En otro aspecto, se abarcan en la presente como agentes adecuados del cuidado de la piel otros isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros en centros quirales no explícitamente representados en las fórmulas, así como sales farmacéuticamente aceptables, amidas biohidrolizables , ésteres e imidas de los mismos. Estos compuestos también exhiben beneficios mejorados de embellecimiento y mejora en la aplicación a la piel de mamíferos, en tanto que impide el comienzo de afecciones físicas e irritación.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Z se selecciona de Ri S, O, SO y S02; Ri se selecciona de hidrógeno y C1-6 alifático; Xi y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -C00R2, y -CON(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Ci-10 alifático, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de a 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, fenilo, un anillo de arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre ; o A y B se pueden tomar conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 4-12 átomos miembro y 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II : II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Z se selecciona de NRi S, 0, SO y S02; Ri se selecciona de hidrógeno y Ci-6 alifático; Xi y X2 s seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R )2, -C00R2, y -CON(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente seleccionado de Ci-i0 alifático, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, fenilo, un anillo de arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; o A y B se pueden tomar conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente saturados opcionalmente sustituido que tiene 4-12 átomos miembro y 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
En ciertas modalidades, el grupo de la fórmula I o II es O. En algunas modalidades, el grupo Z de la fórmula I o II es Ri. En algunas modalidades, el grupo Z de la fórmula I 0 II es NH. En otras modalidades, el grupo Z de la fórmula I o II es SO. En algunas modalidades, el grupo Z de la fórmula 1 o II es S02.
En algunas modalidades, cada uno de X1 y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y - CON(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro halógeno. En algunas modalidades, uno de X-¡_ y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es C1-6 alifático. En algunas modalidades, uno de i y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de ya sea la fórmula I o II, en donde cada uno de A y B es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Ci-6 alifático, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, fenilo, un anillo de arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de ya sea la fórmula I o II en donde A y B se toman conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo saturado o parcialmente saturado opcionalmente sustituido que tiene 4-9 átomos miembro y 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
En algunas modalidades, A y B de la fórmula I o II se toman conjuntamente para formar un anillo monocíclico de 5-8 que tiene 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas modalidades, A y B de la fórmula I o II se toman conjuntamente para formar un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas modalidades, A y B de la fórmula I o II se toman conjuntamente para formar un anillo monocíclico de 5 miembros ring. En algunas modalidades, A y B de la fórmula I o II se toman con untamente para formar un anillo monocíclico de 6 miembros. Los anillos monocíclicos de ejemplos formados por A y B se representan en la tabla de los ejemplos representativos de compuestos no racémicos, quirales, posterior .
En ciertas modalidades, A y B de la fórmula I o II se toman conjuntamente para formar un anillo bicíclico de 8-12 miembros que tienen 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas modalidades, A y B de la fórmula I o II se toman conjuntamente para formar un anillo bicíclico de 10 miembros que tiene 0-2 heteroátomos . Los anillos bicíclicos de ejemplo formados por A y B se representan en la tabla de ejemplos representativos de compuestos no racémicos, quirales, posterior.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-a: I-a o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z, Xi y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente, n es l , 2, 3, 4 o 5, cada R se selecciona independientemente de hidrógeno y Ci-6 alifático, y cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-6 alifático y -ORa, en donde cada Ra se selecciona independientemente de hidrógeno y Ci-6 alifático.
En algunas modalidades, n es 2, 3 o 4. En algunas modalidades, n es 2 o 3. En algunas modalidades, cada ocurrencia de R y R' es hidrógeno. En algunas modalidades, al menos una ocurrencia de R1 es -ORa, en donde Ra es hidrógeno o C1-6 alifático (por ejemplo, metilo) . En algunas modalidades, Z es 0. En algunas modalidades, Z es S. En algunas modalidades, Z es SO. En algunas modalidades, Z es S02. En algunas modalidades, cada de X1 y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de ?? y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -C0N(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro halógeno. En algunas modalidades, uno de X1 y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es Ci-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-a, sustancialmente libre de una fórmula II -a.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una compuesto de la fórmula I-b: I-b o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z, Xi y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente .
En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, Z es S. En algunas modalidades, cada uno de Xi y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno e Xx ynd X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, -0 2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -CON(R2) . En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro halógeno. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de ?? y X2 es hidrógeno y el otro es C1-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-b, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula II -b.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-c: I-c o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Xi y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente .
En algunas modalidades, cada uno de Xi y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de ?? y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -CON(R2)2. En algunas modalidades, uno de X! y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es Ci-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-c, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula II -c.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-d: l-d una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z, Xi y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente, y Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, y -0R2, donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y Cl-6 alifático opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Z es 0. En algunas modalidades, Z es S . En algunas modalidades, Z es SO. En algunas modal dades, Z es S02. En algunas modalidades, cada uno de Ra y Rb es hidrógeno. En algunas modalidades, Ra es Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo o -CH20H. En algunas modalidades, Rb es -OR2 (por ejemplo, -OH) . En algunas modalidades, cada uno de Xi y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -OR2, -SR2, -N(R )2, -COOR2, y -C0N(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de i y X2 es hidrógeno y el otro es metilo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-d, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula Il-d.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-e: ?-T o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Xi y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente .
En algunas modalidades, cada uno de Xx y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -CON(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-e, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula Il-e.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula l-f o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Z se selecciona del NRi, S, 0, SO y S02; Ri se selecciona de hidrógeno y Cl-6 alifático; Xi y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R )2, -C00R2, y -CON(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Cl-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: Cl-6 alifático; un anillo carbocíclico saturado de 3-8 miembros; y fenilo.
En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, cada uno de Xi y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y - CON(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de ? y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es nitro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es metilo. En algunas modalidades, A es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, A es metilo o etilo. En algunas modalidades, A es un anillo carbocíclico saturado de 3-8 miembros. En algunas modalidades, A es ciclohexilo. En algunas modalidades, A es fenilo. En algunas modalidades, B es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, B es etilo o n-propilo. En algunas modalidades, B es un anillo carbociclico saturado de 3-8 miembros. En algunas modalidades, B es c ic lopent i lo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-f, sustanc ialmente libre de un compuesto de la fórmula Il-f .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II -a: ll-a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, Xx y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente, n es 1, 2, 3, 4 o 5, cada R se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl-6 alifático, y cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, Cl-6 alifáticos y -0Ra, en donde cada Ra se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl-6 alifático.
En algunas modalidades, n es 2, 3 o 4. En algunas modalidades, n es 2 o 3. En algunas modalidades, cada ocurrencia de R y R' es hidrógeno. En algunas modalidades, al menos una ocurrencia de R' es -0Ra, en donde Ra es hidrógeno o Cl-6 alifático (por ejemplo, metilo) . En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, Z es S. En algunas modalidades, Z es SO. En algunas modalidades, Z es S02. En algunas modalidades, cada uno de Xi y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -C0N(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II -a, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula I-a.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II -b: ll-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, Xx y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente .
En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, Z es S . En algunas modalidades, cada uno de Xi y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de X1 y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, - SR2, -N(R2)2, COOR2, y -CON(R2)2. En algunas modalidades, uno de ? y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula ??-b, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula I-b.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II-c: ll-c o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Xi y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente .
En algunas modalidades, cada uno de ?? y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -C00R2, y CON(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II-c, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula I-c.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II -d: ll-d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, Xx y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente, y Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, y -0R2, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y Cl-6 alifático opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Z es O. En algunas modalidades, Z es S. En algunas modalidades, Z es SO. En algunas modalidades, Z es S02. En algunas modalidades, cada uno de Ra y Rb es hidrógeno. En algunas modalidades, Ra es Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo o -CH2OH. En algunas modalidades, Rb es -0R2 (por ejemplo, -OH) . En algunas modalidades, cada uno de Xi y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de ?? y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, - COOR2 , y CON(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de 2 y X2 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula ??-d, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula I-d.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II -e: ll-e una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Xx y X2 son como se definen y describen anteriormente en la presente.
En algunas modalidades, cada uno de ?? y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -CON(R2)2- En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es metilo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula Il-e, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula I-e.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II-f: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Z se selecciona de NRx, S, 0, SO y S02 ; R1 se selecciona de hidrógeno y Cl-6 alifático; Xi y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -C00R2, y C0N(R2) 2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Cl-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: Cl-6 alifático; un anillo carbocíclico saturado de 3-8 miembros; y fenilo.
En algunas modalidades, Z es 0. En algunas modalidades, cada uno de Xi y X2 es hidrógeno. En otras modalidades, uno de ?? y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R )2, -C00R2, y -C0N(R2)2. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas modalidades, uno de y X2 es hidrógeno y el otro es fluoro o cloro. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es nitro. En algunas modalidades, uno de Xx y X2 es hidrógeno y el otro es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, uno de Xi y X2 es hidrógeno y el otro es metilo. En algunas modalidades, A es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, A es metilo o etilo. En algunas modalidades, A es un anillo carbocíclico saturado de 3-8 miembros. En algunas modalidades, A es ciclohexilo. En algunas modalidades, A es fenilo. En algunas modalidades, B es Cl-6 alifático. En algunas modalidades, B es etilo o n-propilo. En algunas modalidades, B es un anillo carbocíclico saturado de 3-8 miembros. En algunas modalidades, B es ciclopentilo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula H-f, sustancialmente libre de un compuesto de la fórmula I-f . Ejemplos representativos de compuestos no racémicos quirales Existe una abundancia de compuestos útiles en la presente que se abarcan por la fórmula general expuesta anteriormente con relación a los presentes compuestos no racémicas quirales. En tanto que no se proporciona una lista exhaustiva de cada compuesto que cae dentro de la fórmula general expuesta anteriormente, los compuestos listados a continuación se proponen para servir como estructuras representativas no limitantes de ejemplo de los compuestos que son particularmente deseados para el uso en la presente descripción.
(R) -2-fluoro-4- (S) -4-croman-2-iloxi) (oxocan-2-iloxi) (S) -2-fluoro-4- 2 -yodofenol fenol (oxocan-2- iloxi) -fenol (R) -2-fluoro-4- (1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 2-iloxi) -fenol Ejemplos: Otros análogos acxclicos S -2- uoro-4- 1- (S) -2-cloro-4- (1- (R) -4- (ciclopentil- (fenoxipropoxi) -fenol (ciclohexiloxi) ropo (etoxi ) metoxi ) -2- xi ) fenol fluorofenol Para lograr penetración significativa en la piel, los compuestos descritos en la presente pueden tener una relación apropiada de hidrofilicidad/hidrofobicidad . Algunos compuestos, tal como las beta- y alfa-arbutinas que presentan natural, tienen porciones de azúcar como parte de su estructura. Esto puede volverlos demasiado hidrófilos para ser útiles como agentes tópicos. Por consiguiente, en algunas modalidades de los compuestos descritos en la presente, la relación de átomos de carbono a átomos de oxígeno en la cadena lateral puede ser al menos 2:01. (La relación tanto en alfa- como en beta-arbutina es 06:5, que es solo -1:1) y preferible 3:1 o mayor, y de manera más preferente 4:1 o mayor. Para (+) desoxiarbutina, por ejemplo, la relación es 5:1 en la cadena lateral (un átomo de oxígeno y 5 átomos de carbono en el anillo. Se señala que el átomo de oxígeno que conecta a la cadena lateral al anillo de benceno no se incluye en esta relación) .
Los compuestos descritos en la presente pueden no incluir alfa-arbutinas que se presentan de forma natural. Cuando los productos naturales tal como alfa-arbutina se aplican a la piel, las enzimas presentes de forma natural en la piel pueden descomponer estos compuestos. En tanto que la alfa-arbutina puede experimentar esta degradación, la desoxiarbutina y otros compuestos descritos en la presente pueden ser significativamente más estables bajo condiciones de hidrólisis enzimática.
Sales, isómeros, formas protegidas, y profármacos A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular incluye una forma iónica, de sal, de solvato, y protegida del mismo, por ejemplo, como se analiza más adelante. Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se analizan en Berge et al, J. Pharm. Set, 66, 1-19 (1977). Las sales farmacéuticamente aceptables de ejemplo incluyen sales de clorhidrato.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, COOH puede ser -C00-), entonces, se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tal como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tal como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tal como Al. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (es decir, NH4) y iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Los ejemplos de algunos iones amonio adecuados sustituidos son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tal como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+) , entonces, se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, y fosforoso. Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico, cinámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2-acetioxibenzoico, fumárico, fenilsulfónico, tolueno-sulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico, pantoténico, isetiónico, valérico, lactobiónico, y glucónico. Los ejemplos de aniones poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa .
Se señala que, excepto como se analiza más adelante para las formas tautoméricas , específicamente excluidos del término "isómeros", como se usa en la presente, son los isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de solo por la posición de los átomos en el espacio) . Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -0CH3, no se va a considerar como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir también formas estructuralmente isoméricas que caen dentro de esa clase (por ejemplo, Ci-7 alquilo incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n- , iso-, sec-, y ter-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y parametoxifenilo) .
Se señala que específicamente incluidos en el término "isómero" están los compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H(D), y H(T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1 C, 13C, y 14C; 0 puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 160 y 180; y similares.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato se puede referir convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etcétera.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida", como se usa en la presente, se refiere a un compuesto en el cual se protegen uno o más grupos funcionales reactivos de reacciones químicas indeseables, es decir, están en la forma de un grupo protegido o protector (también conocido como un grupo enmascarado o de enmascaramiento o un grupo bloqueado o de bloqueo) . Al proteger un grupo funcional reactivo, se puede analizar las reacciones que comprenden otros grupos funcionales reactivos no protegidos, sin afectar al grupo protegido; el grupo protector se puede remover, usualmente en un paso subsiguiente, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts, Wiley, 1999) .
Por ejemplo, se puede proteger un grupo hidroxi como un éter (-OR) o un éster (-OC(=0)R), por ejemplo, como: éter t-butílico; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetil ) , o tritil (trifenilmetilo) -éter; un trimetilsilil- o t-butil-dimetilsilil-éter; o un éster de acetilo (-0C(=0)CH3, -OAc) . Por ejemplo, se puede proteger un grupo aldehido o cetona como un acetal o cetal, respectivamente, en el cual el grupo carbonilo (>C=0) se convierte a un diéter (>C(0R)2)/ por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en la presencia de ácido. Por ejemplo, se puede proteger un grupo amina, por ejemplo, como una amida o un uretano, por ejemplo, como: una metil-amida (-NHCO-CH3) ; una benciloxi-amida ( -NHCO-OCH2C6H5/ -NHCbz) ; como una t-butoxi -amida ( -NHCO-OC (CH3) 3 , -NH-Boc) ; una 2-bifenil-2-propoxi-amida ( -HCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5 , -NH-Bpoc) , como una 9-fluorenilmetoxicarbonil-amida ( -NH-Fmoc) , como una 6-nitroveratriloxi -amida , (-NH-Nvoc) , como una 2-trimetilsililetiloxi-amida (-NH-Teoc) , como una 2,2,2-tricloroetiloxi-amida (-NH-Troc), como una aliloxi-amida (-NH-Alloc) , como una 2 ( -fenilsulfonil) et iloxi-amida (-NH-Psec) ; o, en casos adecuados, como un N-óxido.
Por ejemplo, se puede proteger un grupo de ácido carboxílico como un éster por ejemplo, como: un Ci_7 alquil-éster (por ejemplo, un éster de metilo; un éster de t-butilo) ; un Ci-7 haloalquil -éster (por ejemplo, un C1-7 trihaloalquil-éster) ; un triCi-7-alquilsililo-Ci-7 alquil-éster; o un C5-2o aril-Ci-7-alquiléster (por ejemplo, un éster de bencilo; un éster de nitrobencilo) ; o como una amida, por ejemplo, como una metil-amida.
Por ejemplo, se puede proteger un grupo tiol como un tioéter (-SR) , por ejemplo, como: un bencil -tioéter ; un acetamidometil-éter ( -S-CH2NHC (=0) CH3) . Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en la forma de un profármaco.
El término "profármaco" , como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo) , produce el compuesto activo deseado. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades ventajosas de manejo, administración o metabólicas.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable) . Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)0) se escinde para producir el fármaco activo. Estos ésteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxilico (-C(=0)OH) en el compuesto de origen, con, donde es apropiado, protección anterior de cualesquier otro grupo reactivo presente en el compuesto de origen, seguido por desprotección si se requiere. Los ejemplos de estos ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos en donde R es Ci-7 alquilo (por ejemplo, -Me, -Et) ; C1-7 aminoalquilo (por ejemplo, aminoetilo 2- (N, -dietilamino) etilo; 2- (4-morfolino) etilo) ; y aciloxi-Ci-7 alquilo (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; por ejemplo pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxi etilo 1- (1-metoxi-l-metil) etil-carbonxiloxietilo; 1- (benzoiloxi) etilo; isopropoxi-carbonil-oximetil ; 1-isopropoxi-carboniloxi ; ciclohexil-carbonil-oximetilo; 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo ; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4 -tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo; 1- (4 -tetrahidro- piraniloxi) carboniloxietilo; (4 -tetrahidropiranil) -carbonil-oximetilo; y 1- (4-tetrahidropiranil) carboniloxietilo) .
También, algunos profármacos son enzimáticamente activos para producir el compuesto activo, o un compuesto que, en una reacción química adicional, produce el compuesto activo. Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u un conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Composiciones de productos activos Las combinaciones que pueden ser particularmente efectivas se muestran en la tabla a continuación. Cada composición incluye dos componentes; el componente A es el (-) enantiómero de desoxiarbutina (4- (tetrahidro-2H-piran-2 -iloxi ) fenol ) , en tanto que el componente B es un segundo compuesto de desoxiarbutina como se indica a continuación.
Métodos para separar enantiómeros (-) de (+) En la técnica existen muchos métodos de separación quiral, aun ninguno se ha aplicado a la separación de compuestos que tienen un solo centro quiral en un enlace acetal o cetal, y no otra porción quiral. Por ejemplo, hay-muchos ejemplos de moléculas que contienen una porción de tetrahidropiranilo, pero no ejemplos donde cuando el centro quiral del tetrahidropirano es el único centro quiral, se ha realizado exitosamente una separación quiral. En realidad, la falla del método ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm (Diacel Chemical Ind., Ltd.) de separación enseña que estos compuestos no son tratables en separación, y la naturaleza temporal del grupo THP; su uso principal como un grupo protector o temporal ha dado por resultado ya sea la falta de interés o la falta de progreso en esta área. Por ejemplo, la técnica describe la reacción de (-) y (+) glicidol con dihidropirano en WO2010027113A2 : proceso para preparar (S) - ( - ) -felodipina, pero el tetrahidropirano resultante no es el objeto de la separación, ni participa de manera material en la química. La US7393858 describe compuestos de tetrahidropirano como antagonistas de taquicinina, pero aquí nuevamente el centro quiral de la presente invención no es el método por el cual se separan los enantiómeros .
Cada patente de síntesis dirigida a la clase de desoxiarbutina misma, por ejemplo la US20090216002A1 de Kleinebekel : Síntesis de derivados de hidroquinona, que reivindica métodos mejorados para la síntesis de estas moléculas, no hace mención de síntesis quiral, separación quiral o aun el hecho que exista un centro quiral. Nuevamente, la patente de los Estados unidos US 5,585,525 menciona específicamente esta clase de compuestos, sin mención de ninguna separación quiral.
Productos y formulaciones que incorporan los presentes compuestos En otro aspecto, se proporcionan productos y formulaciones que comprenden los compuestos no racémicos quirales, así como combinaciones de estos productos y formulaciones. En realidad, el uso combinado y sistemático de productos y formulaciones que contienen los compuestos de la presente descripción sirve para embellecer y mejorar la condición de la piel de mamíferos, y particularmente piel humana, a la cual se aplican. Estos productos y formulaciones pueden tener una variedad de formas y variedades, dependiendo de las necesidades y/o capacidades específicas del practicante, así como el propósito para el cual se busca su empleo. El uso de los compuestos y productos que incorporan los mismos puede dar por resultado una reducción marcada en la aparición de pigmento, así como una mejora en la apariencia completa de la piel del mamífero, y particularmente de la piel humana.
Las composiciones que incorporan los presentes compuestos se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente provisional co-pendiente "Composiciones para aclarar la piel", presentada el 5 de Enero del 2012 (documento de abogado no. 029639-9008-US00) .
De acuerdo a otra modalidad, la presente proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable .
El término "portados, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante, o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos , ceras, copolímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Productos de cuidado personal De esta manera, se describen productos de cuidado personal que comprenden los compuestos no racémicos quirales de la presente descripción. Los productos de cuidado personal adecuados que comprenden los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a: jabones para manos, desinfectantes para manos, lavados corporales, lavados bucales, pastas de dientes, geles para regadera, champús, lociones corporales, humectantes faciales y otros productos de tratamiento facial, cremas para ojos, desodorantes y combinaciones de estos. Los productos de cuidado personal descritos en la presente toman la forma de un producto en toalla, particularmente adecuado para limpiar con toalla o secar la cara o manos. En estos casos, los compuestos no racémicos quirales de la presente descripción se pueden incrustar o impregnar en el producto de toalla. En aun otra modalidad, el producto de cuidado personal descrito en la presente toma la forma de una toalla o clínex, también adecuado para limpiar o secar la cara o manos. En otra modalidad, el producto de cuidado personal toma la forma de un primer antiséptico auxiliar para piel hiperpigmentada, quemada, o afectada de acné y/o para uso pre o post quirúrgico. En otra modalidad, el producto de cuidado personal toma la forma de un vendaje.
Productos de cuidado de la piel Los compuestos no racémicos quirales de la presente descripción también se pueden incorporar en un producto de cuidado de la piel. En una modalidad, el producto de cuidado de la piel incorpora un portador dermatológicamente aceptable para facilitar la transferencia segura de los presentes compuestos a un área deseada de la piel de mamíferos. El producto de cuidado de la piel de la presente descripción puede comprender ciertos ingredientes adjuntos. Estos adjuntos incluyen, pero no se limitan a: productos activos antimicrobianos y antifúngicos , agentes tensioactivos , activos de descamación, activos anti-acné, activos anti-arrugas, activos anti-atrofia, antioxidantes, eliminadores de radicales, queladores, flavonoides, agentes anti-inflamatorios , agentes anti-celulitis , anestésicos tópicos, activos de bronceado, activos de protectores solares, agentes acondicionadores, agentes espesantes, agentes de para despegar, agentes de control de olor, sensibilizadores de la piel, antitranspirantes y mezclas de estos. En realidad, una descripción completa y los ejemplos de cada uno de los ingredientes adjuntos mencionados anteriormente se expone en la patente de los Estados Unidos número 6,294,186, asignada a The Procter & Gamble Company, Cincinnati, Ohio, e incorporada en la presente como referencia.
Formulaciones tópicas que comprenden los presentes compuestos Los compuestos no racémicos quirales descritos en la presente también se pueden formular en composiciones para aplicación tópica en piel de mamíferos, y particularmente piel humana. En una modalidad, las formulaciones tópicas descritas en la presente incluyen una cantidad segura y efectiva de agentes inhibidores de pigmento y otros ingredientes que se adaptan para mejorar la apariencia de la piel de mamíferos sobre la cual se aplican.
Por "cantidad segura y efectiva" , se propone que una cantidad incorporada de un compuesto o composición sea suficientemente alta para mejorar de forma significativa la apariencia de la piel, pero suficientemente baja para desalentar los efectos secundarios, que pueden reducir eventualmente la apariencia y belleza de la piel. En realidad, la cantidad segura y efectiva de un agente para el uso en los compuestos y/o composiciones de la presente invención variará dependiendo de uno o más de los siguientes factores: la naturaleza de la piel para la cual se busca el tratamiento, la edad y condición física de la piel para la cual se busca el tratamiento, la severidad de cualquier condición existente de la piel, la duración propuesta del tratamiento, la existencia y naturaleza de cualquier terapia concurrente, el agente particular para el cual se busca el empleo, los excipientes particulares utilizados, y las necesidades y/o capacidades del formulador de los presentes compuestos y composiciones. Sin embargo, la cantidad apropiada del agente, tal como uno o más compuestos no racémicos quirales descritos en la presente, que se va a incorporar en las presentes composiciones se puede determinar por experimentación rutinaria con modelos animales. En realidad, este modelo incluye, pero no se limita a, modelos pigmentados de Cavia porcellus de piel de mamífero, y particularmente de humano.
Los compuestos no racémicos quirales de la presente descripción se pueden administrar de manera sistémica, por ejemplo, por subcutáneo o inyección, pero típicamente y especialmente de forma transdérmica . Los compuestos no racémicos, quirales descritos en la presente se pueden aplicar directamente a la piel del mamífero para la cual se busca el tratamiento en una forma de dosis unitaria. Como se analiza en la sección de "formulaciones" de la presente descripción, la cantidad precisa de los presentes compuestos incorporada en una dosis unitaria dependerá de uno o más factores descritos anteriormente en la presente, y particularmente de las necesidades y/o capacidades del formulador para las presentes composiciones y la naturaleza de la piel de mamífero para la cual se desea el tratamiento.
Las formas alternativas de dosis para uso con los presentes compuestos y composiciones incluyen nasal, transdérmica, rectal, sublingual, oral y combinaciones de esto. Se pueden emplear uno o más portadores adecuados para el uso con los presentes compuestos para lograr la distribución de los compuestos y composiciones, y particularmente para inyección o implantes quirúrgicos. Estos portadores incluyen, pero no se limitan a: hidrogeles, dispositivos de liberación controlada o liberación sostenida, ácido poliláctico, matrices de colágeno, y combinaciones de estos. Los dispositivos de implante que se revisten con los compuestos no racémicos quirales y/o formulaciones se describen en la presente. Los compuestos y/o formulaciones descritos en la presente también se pueden disolver en un amortiguador y mezclar con un gel de colágeno para revestimiento sobre el extremo poroso de un dispositivo de implante.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables, proporcionadas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilen-glicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables, proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ésteres de cetilo, cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua.
Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador necesario como se pueda requerir. También se contemplan las formulaciones oftálmicas, gotas para oídos, y gotas para ojos como que están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja adicional de proporcionar distribución controlada de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosis se pueden elaborar al disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar mej oradores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana de control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz o gel polimérico.
Los compuestos descritos en la presente también se pueden administrar de manera oral o en cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo, pero no limitado a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, también se adicionan de manera típica. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieran suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden adicionar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Las formas orales adecuadas para la administración de los presentes compuestos y formulaciones incluyen, pero no se limitan a: liposomas, emulsiones de lípidos, jaulas proteináceas , otros excipientes y combinaciones de esto. El uso del término "excipiente" en la presente se propone que abarque cualquier material fisiológicamente inerte, farmacológicamente inactivo conocido por los aquellos expertos en la técnica. Los excipientes adecuados para el uso en la presente descripción son compatibles con las características físicas y químicas del ingrediente particular promotor de diferenciación para el cual se busca el empleo, así como el sustrato de piel de mamífero para el cual se desea la aplicación. Los excipientes adecuados para el uso en la presente incluyen, pero no se limitan a polímeros, resinas, plastificantes , agentes de relleno, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, co-solventes, sistemas amortiguadores, agentes tensioactivos , conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de fragancia, tintes grado farmacéutico, pigmentos y combinaciones de estos.
Cuando se desea el uso de un excipiente de agente saborizante en las composiciones de la presente descripción, estos agentes se pueden seleccionar de aquellos descritos en Remington Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Publishing Company, 1990, páginas 1288-1300, incorporado en la presente como referencia. Los tintes o pigmentos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda edición páginas 126-134, 1994 por American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Press, incorporado en la presente como referencia .
Los solventes y co-solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, etanol, glicerina, propilenglicol , polietilenglicol y combinaciones de estos. Sistemas amortiguadores adecuados para el uso como excipientes en la presente incluyen, pero no se limitan a acetato de potasio, ácido bórico, carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico, glutámico y combinaciones de estos. Los sistemas amortiguadores adecuados para el uso con los compuestos descritos en la presente son ácido fosfórico, tartárico, cítrico, y acetato de potasio.
Los agentes tensioactivos adecuados para el uso como excipientes incluyen, pero no se limitan a esteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitán, éteres monoalquílieos de polioxietileno, de monoésteres de sacarosa y ésteres de lanolina, éteres y mezclas de esto. Adicionalmente , los conservadores adecuados para el uso como excipientes de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, fenol, ésteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y las sales de esto, ácido bórico y sales del mismo, ácido sórbico y las sales del mismo, clorobutanol , alcohol bencílico, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno, y propilparabeno . Los excipientes adecuados son las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, fenoxietanol , succinato, metil-parabeno, propil-parabeno y combinaciones de estos .
Los edulcorantes adecuados para el uso con los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, glucosa, sacarina, aspartame y combinaciones de estos. Son edulcorantes adecuados sacarosa, sacarina y combinaciones de los mismos para el uso con los presentes compuestos. Los aglutinantes para el uso en unión con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil-metilcelulosa, carbómero, prodiona, goma de acacia, goma de guar, goma de xantano, goma de trageanto y combinaciones de estos. Los aglutinantes particularmente adecuados para el uso con los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carbómero, goma de xantano, goma de guar, povidona y combinaciones de estos.
Los agentes de relleno adecuados para el uso con los compuestos no racémicos quirales descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a lactosa, sacarosa, maltodextriña, manitol, almidón, celulosa microcristalina y combinaciones de estos mismos. Los plastificantes adecuados para el uso con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a polietilenglicol , propilenglicol , dibutil-ftalato, y aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, triactina y combinaciones de estos. Los lubricantes adecuados para el uso con los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco y combinaciones de estos. Los disgregantes adecuados para el uso con los compuestos descritos en la presente, pero no se limitan a, crospovidona, carboximetil -almidón sódico, almidón-glicolato de sodio, carboximetil celulosa sódica, ácido algínico, arcillas, resinas de intercambio iónico y combinaciones de esto. Los polímeros adecuados para el uso como excipientes incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , carboximetilcelulosa, resinas acrílicas tal como EudragitMR RL30D, metilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, preparaciones de revestimiento de película comercialraente disponibles tal como Dri-Klear, Opadry" y combinaciones de estos. Los ingredientes precisos y excipientes adecuados para el uso con los compuestos de la presente descripción dependerán de varios factores, y particularmente de las necesidades y/o capacidades de formulador y la naturaleza de la piel para la cual se desea el tratamiento con los presentes compuestos. Sin embargo, el análisis anterior se propone solo para servir como una guía para una persona experta en la técnica. Ciertamente, los compuestos análogos o similares aquellos listados anteriormente, también serán adecuados para el empleo con los compuestos de la presente descripción.
Artículos de fabricación y kits Adicionalmente, los artículos de fabricación que comprenden los compuestos no racémicos quirales de la presente descripción y/o uno o más de los productos mencionados anteriormente, se puede usar para aplicaciones de cuidado personal, cuidado de la piel y aplicaciones médicas. Se pueden envasar uno o más productos como se describe anteriormente en la presente, en un recipiente o dispensador con un conjunto de instrucciones para el consumidor. Un artículo de fabricación puede comprender (a) recipiente o dispensador, (b) producto y (c) conjunto de instrucciones para aplicar el producto a un sustrato apropiado para ofrecer beneficio de embellecimiento y mejora a la piel de mamífero.
Los recipientes y/o dispensadores adecuados para el artículo de fabricación pueden incluir, pero no se limitan a bolsas de aluminio, sobrecitos y bolsas selladas herméticas a aire, botellas y tubos de PET, bolsitas de envoltura, dispensadores de espuma, dispensadores de aspersión y combinaciones de esto. El artículo de fabricación puede comprender además un conjunto de instrucciones en asociación con el recipiente. Por "en asociación con" , se propone que las instrucciones ya sea estén directamente impresas en el recipiente o dispensador mismo o se presenten de una manera diferente incluyendo, pero no limitado a: un folleto, aviso impreso, aviso electrónico y/o comunicación verbal, para comunicar el conjunto de instrucciones a un consumidor del artículo de fabricación .
El conjunto de instrucciones se refieren típicamente al uso del producto para aplicar los compuestos no racémicos quirales de la presente descripción sobre un sustrato adecuado para el cual se busca el tratamiento. El conjunto de instrucciones puede comprender adicionalmente las instrucciones para permitir que los presentes compuestos permanezcan en el sustrato tratado, sin enjuagar o remover los compuestos del sustrato tratado. Sin embargo, las instrucciones precisas incluidas con el artículo de fabricación dependerán de los compuestos precisos y del producto para el cual se desea la inclusión de instrucciones y el sustrato sobre el cual se prepone la aplicación del producto. Las instrucciones incluidas en los presentes artículos de fabricación pueden coincidir con los métodos expuestos en la sección "Métodos de Uso" de la presente descripción.
Métodos para usar los presentes compuestos y productos También se describen en la presente métodos para usar los compuestos no racémicos quirales analizados en la presente. Las composiciones y productos de la presente descripción son adecuadas para una variedad de usos. Los usos adecuados de las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a, métodos para embellecer la piel de mamífero, métodos para aclarar la piel de mamífero, métodos para reducir la aparición de manchas en la piel de mamífero, métodos para detener el deterioro de la piel de mamífero, métodos para reducir la pérdida de función de la piel de mamífero, y los métodos para reducir la pigmentación de la piel de mamífero. Cada uno de los métodos anteriores comprende aplicar tópicamente un compuesto no racémico quiral como se describe anteriormente y en la presente (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I o fórmula II) a un área en necesidad de tratamiento.
Los métodos pueden comprender aplicar tópicamente composición o producto que comprende el mismo al mamífero, y particularmente humano, piel para el cual se desea el tratamiento. Los ejemplos de áreas y/o superficies en necesidad de tratamiento, contra lo cual son efectivos los compuestos y composiciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a: la cara, el cuello, escote, manos, la nariz, el canal o pasaje nasal, un artículo de ropa, piel hiperpigmentada, afectada con acné, o quemada, áreas previo- o post-quirúrgicas y combinaciones de esto.
Los compuestos de la presente descripción son útiles para proporcionar beneficios reales y significativos de embellecimiento y mejora a la piel de mamífero, particularmente de humano. Los compuestos no racémicos quirales y composiciones descritas en la presente pueden servir para incrementar el atractivo de la piel de mamífero al cual se aplican, en tanto que mantienen una apariencia juvenil de la misma. Adicionalmente y obligadamente, los compuestos y productos de la presente descripción pueden desalentar el comienzo de dolencias físicas que resultan de las condiciones existentes de la piel y reducir al mínimo la irritación de la piel de mamíferos después de la aplicación de los presentes compuestos. En una modalidad, los compuestos, composiciones y productos descritos en la presente son útiles para empleo en productos cosméticos, cremas y aceites, y en composiciones para el tratamiento de varias disfunciones de la piel. Los trastornos de la piel de ejemplo incluyen pero no se limitan a condiciones tal como melasma, cloasma, puntos pigmentados, lentigo senil, pecas, puntos tipo café con leche, puntos de hígado, queratosis pigmentada, efélides, hiperpigmentación post- inflamatoria o post-quirúrgica, oscurecimiento periorbital, moteado, y lentigos solares.
Los compuestos y/o productos descritos en la presente se pueden aplicar directamente a la piel de mamífero para la cual se desea el tratamiento. Los compuestos y/o productos descritos en la presente se pueden aplicar de manera transdérmica a la piel de mamífero para la cual se busca el tratamiento. La cantidad exacta de los compuestos dependerá de las necesidades y capacidades del formulador y practicante de los presentes métodos. Los compuestos de la presente descripción se pueden dar a la piel de mamífero para la cual se desea el tratamiento en una cantidad de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 40% de una loción o crema, de manera adecuada de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% al menos una vez por día. Una vez aplicadas, las composiciones se frotan en las superficies tratadas durante un periodo de tiempo para asegurar la cobertura. En otra modalidad, se pueden diseñar dosis transdérmicas y propone para lograr niveles mínimos en suero o plasma, con base a técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica de farmacocinética y formulaciones.
Los métodos para aclarar la piel de mamífero pueden comprender la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o producto para la piel o regiones de la piel que se va a aclarar. La cantidad de agente activo y frecuencia de aplicación variará ampliamente dependiendo de la pigmentación ya en existencia, la velocidad de oscurecimiento adicional de la piel o región de la piel, y el nivel de aclaramiento deseado. Adicionalmente , cuando el producto se usa para tratar puntos hiperpigmentados , se espera que la aplicación y cantidad diferirá de la cantidad para aclarar el tono general de la piel.
Se puede usar cualquier dosis que sea segura y efectiva, y por consiguiente se contempla que para ciertas formas de dosis, particularmente formas de dosis tópicas, la "dosis" es cualquier cantidad que proporciona el efecto deseado.
Una cantidad terapéuticamente efectiva del agente para aclarar la piel en una composición tópica se aplica, en general de aproximadamente 1 ug a aproximadamente 1000 mg por cm2 de piel por aplicación, de aproximadamente 2 µg a aproximadamente 800 µg/cm2 de piel por aplicación, de aproximadamente 30 µg a aproximadamente 700 g/cm2 de piel, o de aproximadamente 75 µg a aproximadamente 250 µg/cm2 de piel. La aplicación puede ser de aproximadamente cuatro veces al día a aproximadamente dos veces por semana, de aproximadamente de tres veces al día a aproximadamente una vez cada dos días, de de una vez al día a aproximadamente tres veces al día, una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. La aplicación durante al menos varios días puede requerir para ver un efecto de aclarador de la piel (por ejemplo, durante al menos 5 días, al menos 6 días, al menos 7 días, al menos dos semanas, al menos tres semanas o al menos cuatro semanas) . Después de que se logra el aclaramiento , puede ser posible reducir la frecuencia y frecuencia de dosis y la dosis a un nivel de mantenimiento, como se desee. Este mantenimiento varía de acuerdo al individuo, pero puede ser de aproximadamente 1/10 a aproximadamente 1/2, o de aproximadamente 1/5 a aproximadamente 1/3 de la dosis y/o frecuencia original, como se necesite.
Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar adicionalmente el uso de los agentes de la presente descripción .
Ejemplos Ejemplo I En un matraz, se disolvieron 0.50 g de desoxiarbutina racémica en 10 mi en una mezcla de heptano/ etanol 90:10. Estos compuestos se separan entonces usando un sistema Agilent 1100 Prep HPLC, con una relación de solvente de elución de 94:6 de heptano/etanol y una columna 20x250mm, 5u Chiralpak IA, que corre 19mL/min. El sistema de detección es una lámpara UV a 225 nm . Se envían inyecciones de 300uL de la solución a través de la columna y los picos se separan ya sea manualmente o por un colector automatizado de fracciones .
Ejemplo II El análogo no racémico, quiral, (+) desoxiarbutina ((+)-dA), preparado como se describe en el ejemplo I se administra de manera tópica a un humano en necesidad de embellecimiento. Después de varias semanas de tratamiento dos veces al día, las áreas tratadas de la piel exhiben pigmentación disminuida, y salud y vitalidad incrementada .
Ejemplo III En un matraz, se disolvieron 0.50 g de ( + )-2-flurodeoxi -Arbutina racémica en 10 mi de mezcla de heptano/ etanol 90:10. Estos compuestos entonces se separan usando un sistema Agilent 1100 Prep HPLC, con una relación de solvente de elución de heptano/etanol 94:6 y una columna 20x250mm, 5u Chiralpak IA, que corre 19mL/min. El sistema de detección es una lámpara UV a 225 nm . Se envían inyecciones de 300uL de la solución a través de la columna y los picos se separan ya sea manualmente o por un colector automatizado de fracciones.
Ejemplo IV Una composición en forma líquida se prepara por métodos convencionales, formulada como sigue: Ingrediente Cantidad (+) Tio-desoxi-Arbutina 500 mg (+) 2-clorodeoxi-Arbutina 500 mg Propilengl 5 mi Alcohol etílico 5 mi 1.0 mi de la composición anterior, cuando administran una vez al día, incrementa sustancialmente belleza y salud de la piel de mamíferos sobre la cual aplica .
Ejemplo V Se compraron cobayos pigmentados sin pelo, se alojaron en jaulas, y se trataron de acuerdo a GLP (buenas prácticas de laboratorio) bajo cuidado veterinario. Los cobayos sin pelo con una variedad de pigmentación de piel clara/oscura (por ejemplo, más clara, media, más oscura) se trataron dos veces al día con 0.25 g de lociones para piel (por ejemplo, placebo, 1% de (-) isómero de desoxi-Arbutina, 1% (+) de isómero de desoxi-Arbutina en áreas de tratamiento de 3.5 cm2 en las espaldas de los cobayos . Todas las lociones se prepararon bajo condiciones de GMP (buenas prácticas de fabricación) y pasaron todas las especificaciones del producto terminado. En el tiempo cero y semanalmente durante 6 semanas, se leyeron los colores de la piel (Lab) por un Cromametro Minolta en tres diferentes áreas dentro del área de tratamiento. El área de laboratorio tiene poca iluminación para reducir al mínimo cualquier impacto de la luz dispersada en los valores de L (claridad) . Los valores Lab se registraron en una hoja de datos Excel. Se crearon gráficas y análisis estadísticos en Sigma Plot . Los resultados se ilustran en las Figuras 2-4.
Ejemplo VI Se compraron cobayos pigmentados sin pelo, se alojaron en jaulas, y se trataron de acuerdo con GLP (buenas prácticas de laboratorio) bajo el cuidado veterinario. Los cobayos sin pelo con variedad de pigmentación de piel clara/oscura (por ejemplo, más claro, medio, más oscuro) se trataron dos veces al día con 0.25 g de lociones para piel (por ejemplo, placebo, 1% de (-) isómero de desoxi-Arbutina, 1% (+) isómero de desoxi-Arbutina) en áreas de tratamiento de 3.5 cm2 en las espaldas de los cobayos. Todas las lociones se prepararon bajo condiciones de GMP (buenas prácticas de fabricación) y pasaron todas las especificaciones de producto terminado. En el tiempo cero y semanalmente durante 11 semanas, los colores de la piel (Lab) se leyeron por un Cromametro Minolta en tres diferentes áreas dentro del área de tratamiento. El área de laboratorio tiene poca iluminación para reducir al mínimo cualquier impacto de luz expresada en los valores de L (claridad) . Después de 11 semanas, los tratamientos de dos veces al día, se detuvieron en tanto que se registraron los colores de la piel durante otras 9 semanas. Los valores Lab se registraron en una hoja de datos Excel. Se crearon análisis y gráficas estadísticas en Sigma Plot. Los resultados se ilustran en las Figuras 5-7.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto no racémico, quiral de la fórmula (I) = o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: ]_5 Z se selecciona de NR1; S, 0, SO y S02; Ri se selecciona de hidrógeno y Cl-6 alifático; Xi y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -0R2, -SR2, -N(R2)2, -C00R2, y 20 -CON(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Cl-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Ci-i0 alifático, un anillo 25 carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, fenilo, un anillo de arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o A y B se pueden tomar conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene de 4-12 átomos miembro y 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula I-a: l-a en donde : n es 1 , 2 , 3 , 4 o 5 ; cada R se selecciona independientemente hidrógeno y Cl-6 alifático; y cada R' se selecciona independientemente hidrógeno, Cl-6 alifático y -0Ra, en donde cada Ra selecciona independientemente de hidrógeno y Cl-6 alifáti
3. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula I l-b.
4. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula I l-c.
5. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula I en donde : Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, y -0R2, donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y Cl-6 alifático opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula I-e:
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula I-f: en donde : Z se selecciona de NR1( S, O, SO y S02; Rx se selecciona de hidrógeno y Cl-6 alifático; Xi y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -CON(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Cl-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: Cl-6 alifático; un anillo carbocíclico saturado de 3-8 miembros; y fenilo .
8. Un compuesto no racémico, quiral de la fórmula (II) = caracterizado porque: Z se selecciona de NRi, S, O, SO y S02; Ri se selecciona de hidrógeno y Cl-6 alifático; Xi y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -C0N(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Cl-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Ci-10 alifático, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíel ico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, fenilo, un anillo de arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o A y B se pueden tomar conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene de 4-12 átomos miembro y 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula Il-a: en donde : n es 1, 2, 3, 4 o 5; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl-6 alifático; y cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, Cl-6 alifático y -0Ra, en donde cada Ra se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl-6 alifático.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula Il-b:
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula II-c: ll-c.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula Il-d: ll-d en donde : a y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, y -0R2, donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y Cl-6 alifático opcionalmente sustituido.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula II-e:
14. El compuesto de conformidad con reivindicación 8, caracterizado porque tiene la fórmula ll-f en donde : Z se selecciona de NRi, S, O, SO y S02; Ri se selecciona de hidrógeno y Cl-6 alifático; Xx y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Cl-6 alifático opcionalmente sustituido, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, y -CON(R2)2; cada R2 es independientemente hidrógeno o un Cl-6 alifático opcionalmente sustituido; y A y B son independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: Cl-6 alifático; un anillo carbocíclico saturado de 3-8 miembros; y fenilo .
15. Una composición, caracterizada porque comprende : (a) de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 99.999% de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la reivindicación 1; (b) de aproximadamente 99.999% a aproximadamente 0.0001% de un compuesto de conformidad con la fórmula (II) de la reivindicación 8; y (c) opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable , en donde al menos uno de los sustituyentes X1, X2, A, B, Z y R1 en el compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la reivindicación 1, es diferente del sustituyente correspondiente del compuesto de conformidad con la fórmula (II) de la reivindicación 8.
16. Un producto, caracterizado porque comprende un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
17. El producto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es un producto de embellecimiento .
18. El producto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es un producto de cuidado personal .
19. El producto de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el producto de cuidado personal se selecciona del grupo que consiste de: jabones para manos, desinfectantes de manos, lavados corporales, geles de regadera, champús, lociones corporales, desodorantes, cremas para afeitar, lociones para después de afeitar, cremas corporales, bálsamos de labios, productos de cuidado para áreas sensibles y combinaciones de estos.
20. El producto de cuidado personal de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es un producto de limpieza adecuado para el cuidado personal.
21. El producto de cuidado personal de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es una toalla adecuada para cuidado personal.
22. El producto de cuidado personal de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es un pañuelo facial .
23. El producto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es una composición de cuidado de la piel .
2 . El producto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque además comprende un portador dermatológicamente aceptable.
25. El producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque además comprende un compuesto seleccionado de hidroquinona, monobenzona, N-acetil-glucosamina y niacinamida.
26. Un método para embellecer la piel de mamíferos, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente un compuesto, una composición o producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, a un área en necesidad de tratamiento.
27. Un método para aclarar la piel de mamíferos, el método caracterizado porque comprende aplicar de forma tópica un compuesto, una composición o un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 a un área en necesidad de tratamiento.
28. Un método para reducir la aparición de manchas en la piel de mamíferos, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente un compuesto, una composición o un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, a un área en necesidad de tratamiento.
29. Un método de detener el deterioro de la piel de mamíferos, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente un compuesto, una composición o un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, a un área en necesidad de tratamiento.
30. Un método para reducir la pérdida de función de la piel de mamíferos, caracterizado porque comprende aplicar de forma tópica un compuesto, una composición o un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, a un área en necesidad de tratamiento.
31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-30, caracterizado porque además comprende remover el compuesto, composición o producto después de su aplicación .
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