KR20140122717A - 키랄 화합물, 조성물, 생산물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

키랄 화합물, 조성물, 생산물 및 이를 사용하는 방법 Download PDF

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미첼 에이. 데롱
칼라 린 크발네스
레이먼드 부아시
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메르츠 노스 아메리카, 아이엔씨.
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Abstract

포유듕물의 피부의 개선을 위한 색소화(pigmentation)의 저해제로서 단독으로 또는 조합으로 작용하는 화합물이 본원에 기재되어 있다. 명확하게, 본 내용의 화합물, 즉 키랄, 비-라세미 화합물은, 멜라닌의 생산을 저해하고 피부를 아름답게 하기 위해, 색소 형성 저해제로서 작용한다. 상기 키랄, 비-라세미 화합물을 포함하는, 하나 또는 그 이상의 생산물, 소비자 및 다른 방식을 것들은, 본원에 기재되어 있다. 본 화합물을 포함하는 생산물 및 본 내용의 화합물 둘 다를 사용하는 방법은 또한 본원에 기재되어 있다.

Description

키랄 화합물, 조성물, 생산물 및 이를 사용하는 방법{CHIRAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS, PRODUCTS AND METHODS EMPLOYING SAME}
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은, 이의 전체가 참고문헌으로 본원에 포함된, 2012년 1월 5일에 출원된, 미국 가특허 출원 제61/583,246호에 대한 우선권을 청구한다.
내용의 분야
본 내용은, 포유동물, 및 특히 인간, 피부를 위한 색소화 저해제(pigmentation inhibitor)로서, 단독 또는 조합으로 작용하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물, 즉 지금까지 라세미 히드록시벤젠 화합물(hitherto racemic hydroxybenzene compounds)의 단일-거울상이성질체 또는 주로 단일-거울상이성질체 형태는, 색소화를 감소시키고, 그렇지 않다면 상기 피부의 아름답게 하기 위해 유용하다. 본 내용은 추가적으로, 하나 또는 그 이상의 생산물, 소비자(consumer) 및 그렇지 않다면, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 것에 관한 것이다. 본 내용은, 본 내용의 화합물 및 본 화합물을 포함하는 생산물 둘 다를 사용하는 약제학적 및 화장품의 방법을 포함한다.
도입
인간은 외모, 특히 얼굴에 대한 집착을 보여주는 것을 지속하지만, 일반적으로 피부 및 몸에 대해 점점 더 증가되고 있다(Humans continue to demonstrate an obsession with appearance, particularly of the face, but increasingly of the skin and body in general). 정확히, 외모는 자부심, 중요한 다른 함 사람의 선택, 직업적인 승진 및 전체적인 사회적인 승인과 본질적으로 연결되어 있다고 많은 사람들이 믿고 있다. 그 결과, 외모-향상시키는 대체물에 대한 요구는, 각각이 원하는 외모-증진시키는 결과를 달성하기 위해 의도로, 많은 새로운 생산물 및 서비스의 출현에 의한 증거로서, 증가되는 것을 지속한다(the demand for appearance-enhancing alternatives continues to increase, as evidenced by the advent of many new products and services, each of which purports to achieve a desired appearance-enhancing result). 그럼에도 불구하고, 이러한 성장하는 필요성을 다루기 위해 성장하고 있는 대다수의 생산물 및 서비스는, 피부의 외모를 개선하는 것보다 이를 감추기 위한 것으로 설계되어 있다. 이러한 딜레마에 대한 통상적인 해결책은, 예를 들어, 이의 시각적인 외모를 은폐하고, 피부를 가리는 불투명한 생산물(opaque products)과 피부 결함을 숨기기 위한 것을 일반적으로 추구하고 있다.
외모의 딜레마에 대한 부분적인 해결책을 제공에도 불구하고, 통상적인 피부 증진 생산물은, 아직 제공된 피부 조건과 관련된 육체적인 질병의 단계적인 확대를 중요하게 다루고 있지 않다. 피부 결함은 인간에게 보다 일반적인 바와 같이 특히 이러한 것을 경험하는 진전된 노화가 진행되는 것처럼, 육체적인 질병 및 질병의 발병도 진행된다(As skin imperfections become more prevalent in humans, particularly those experiencing advanced aging, so too does the onset of physical ailments and disease). 따라서, 연구원은, 단순한 피부 결함을 단순하게 감추는 것보다는, 실질적으로 개선하는 조성물을 개발하도록 보다 세련된 시도에서 점점 더 관여하고 있다. 이러한 조성물은 피부의 시각적인 외모를 증진시키기 위해 제공하는 것 뿐만 아니라, 기미, 갈색반(chloasma), 색소반(pigmented spots), 노인성 색소반(lentigo senilis), 주근깨(freckles), 피부의 착색(
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), 간반(liver spots), 색소화 각화증(pigmented keratosis), 작란반(ephelides), 염증 후 또는 수술 후 과색소침착(post-inflammatory or post surgical hyperpigmentation), 눈 주위 다크닝(periorbital darkening), 반점(mottling), 및 태양 흑자(solar lentigens)와 같은 증상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 진실의 피부 질환의 발생을 추가적으로 다룬다. 너무 적은 색소화 영역에 의해 특징지어지는 질환은, 백반증(vitiligo), 피부얼룩증(piebaldism), 백반(leukoderma), 및 모반 디피그멘토시스(nevus depigmentosis)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
이전의 노력에도 불구하고, 보다 적은 진행은, 피부 관리의 이러한 범위에서 제조되어 왔다. 이러한 최소의 발전은 주로, 인간 피부의 유지 및 외모에 영향을 미치는 과정의 이해의 결여로 인한다. 확실히, 연구자는, 포유동물 피부의 색소화 질환을 근본적인 이론 및 시너지 효과의 처리보다는 알려진 피부-증진 대체물의 우연한 발견에 일반적으로 의지하고 있다. 포유동물의 피부의 증상을 개선하기 위한 시도는, 소비자의 특정하고 다양화된 필요성을 다루는데 실패하였다. 따라서, 소비자는, 외모-감추는 대체물(appearance-concealing alternatives)의 사용 및 개발에 의지하는데 지속하고 있다.
요약
따라서, 하나의 측면에서, 포유동물의 피부를 아름답게(beautifying) 하고 개선하기 위한 화합물이 기재되어 있다. 상기 화합물은, 단독 및 조합으로, 포유동물의 피부의 색소화 저해제(pigmentation inhibitors)로서 작용한다. 적용에서, 본 내용의 키랄, 비-라세미 화합물은, 포유동물의 피부를 아름답게 하기 위해 작용한다. 특정하게, 본원에 나타낸 화합물은, 유동물의 피부에 대한 적용에서 멜라닌 형성을 방해하고, 피부 색소화를 저해하도록 조정되어 있다.
또 다른 양상에서, 본 화합물의 조합은, 포유동물의 피부의 조건을 개선하고 아름답게 하기 위해 사용될 수도 있다. 확실히, 생체 외 및 생체 내에서 피부-증진 활성도를 개별적으로 나타내는, 특정 데옥시알부틴 유사체 화합물이 조합에서 사용에서 상승적인 이익을 전달할 수도 있음이 놀랍게도 발견되고 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 생산물이 기재되어 있다. 이러한 생산물은, 상기 제형의 능력 및/또는 필요성 및 상기 생산물의 개발이 요구되기 위한 정확한 적용에 따른 모양 및 형태의 분류를 취할 수도 있다. 본 내용의 상기 생산물은, 예를 들어, 그 안의 멜라닌의 형성을 방해함으로써, 포유동물의 피부를 개선하고 아름답게 하는데 있어서 효과적일 수도 있다. 상기 생산물은, 통상적인 피부 관리 생산물과 같은 피부 결함을 단순하게 감추는 것보다는, 이들이 적용되는 상기 기질에 대한 실질적인 피부 관리 이익을 전달하기 위해 조정될 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 상기 화합물 및 생산물을 사용하는 방법이 기재되어 있다. 상기 방법은, 포유동물, 및 특히 인간, 피부에 대한 증진된 또는 영구적인 미화의 이익을 제공하도록 조정될 수도 있다.
몇몇 실시형태에서, 그 밖의 활성 및/또는 부가적인 성분이, 주제와 관련된 화학식(topical formulae)이 색소화의 태양 자극 및/또는 태양 손상을 추가적으로 제공하는 추가적인 장점을 갖도록, 자외선차단제 또는 선블럭 제형을 위한 것과 같은 것이, 첨가된다. 이러한 타입의 바람직한 제형은, 15 또는 그 이상의 SPF 수치를 갖는다.
적합한 비경구적으로 투여된 제형은 멸균의 수용액, 현탁액 및 멸균의 분말을 포함한다. 상기 사용된 담체는 용매 또는 분산 배지(dispersing medium)일 수 있다. 게다가, 항균성 보존제, 항산화물질, 킬레이트제 및 완충용액을 포함하는, 상기 조성물의 안정성, 멸균성 및 등장성(isotonicity)을 증진시키는 첨가제가 첨가될 수도 있다.
이러한 및 그 밖의 목적, 특성 및 장점은, 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에 대한 해석으로부터 본 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 본원에서 모든 퍼센트, 비(ratios) 및 비율(proportions)은, 다른 방식으로 나타내지 않는 한, 중량에 의한 것이다. 모든 온도는, 다른 방식으로 나타내지 않는 한 섭씨 온도(℃)이다. 모든 인용된 문서는, 참고문헌으로 본원에 포함되는, 관련된 부분에 있다. 추가적으로, 본 내용의 특정한 실시형태가 기재되어 있지만, 본원에 나타낸 상기 조성물의 다양한 변화 및 변형은 본 내용의 본질 및 범위로부터 벗어남이 없이 제조될 수 있음을 본 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
도 1 은, 생체 외에서 두 개의 상이한 색소화 유사체의 결합된 사용을 나타내는 그래프이다.
도 2 는, 데옥시알부틴의 (+) 및 (-) 거울상이성질체로 처리한 다음에, 보다 어둡게 색소화된 기니피그(a darker pigmented guinea pig)의 피부 밝기(skin lightness)에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3 은, 데옥시알부틴의 (+) 및 (-) 거울상이성질체로 처리한 다음에, 중간 색소화된 기니피그(a medium pigmented guinea pig)의 피부 밝기에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4 는, 데옥시알부틴의 (+) 및 (-) 거울상이성질체로 처리한 다음에, 보다 밝게 색소화된 기니피그(a lighter pigmented guinea pig)의 피부 밝기에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5 는, 매일 두 번 처리의 기간 및 처리가 중단된 후에, 데옥시알부틴의 (+) 및 (-) 이성질체로 처리한 다음에, 보다 어둡게 색소화된 기니피그의 피부 밝기에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6 은, 매일 두 번 처리의 기간 및 처리가 중단된 후에, 데옥시알부틴의 (+) 및 (-) 이성질체로 처리한 다음에, 중간 색소화된 기니피그의 피부 밝기에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7 은, 매일 두 번 처리의 기간 및 처리가 중단된 후에, 데옥시알부틴의 (+) 및 (-) 이성질체로 처리한 다음에, 보다 옅은 색소화된 기니피그의 피부 밝기에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
상세한 설명
포유동물, 특히 인간, 피부의 색소화의 기초적인 이론의 철저한 이해가 포유동물 피부 조건을 개선할 수 있는 화합물의 놀라운 확인을 유도한다. 특히, 화합물의 클래스가, 포유동물의 피부의 조건을 증진시키기 위한 지금까지의 불가분의 광학 형태- 즉, 데옥시알부틴 화합물을 분리함으로써 개선될 수 있음을 놀랍게도 발견되었다(it has been surprisingly discovered that a class of compounds can be improved by separating the hitherto inseparable optical forms to enhance the condition of mammalian skin - namely, deoxyArbutin compounds). 확실히, 본 내용의 화합물은, 단독 및 조합으로, 포유동물의 피부를 개선하는 색소화 저해제로서, 작용한다. 본 내용의 화합물은, 포유동물의 피부 미백(mammalian skin lightening)을 촉진하기 위해 조절된다. 추가적으로, 주목할 만한 시너지는, 동일한 또는 상이한 기로부터 둘 또는 그 이상의 유사체의 결합된 사용을 통해 달성됨을, 놀랍게도 발견되어 있다.
본 내용은, 통상적인 피부 관리 조성물 및/또는 생산물의 사용과 관련된 문제를 다루고 있다. 특정한 화합물의 사용은, 둘 다 개별적으로 및 조합으로, 포유동물, 특히 인간, 피부를 아름답게 하고, 증진시키는 역할을 하는 것으로 놀랍게도 발견되고 있다. 확실히, 특히 전통적인 피부 관리 조성물은, 포유동물의 피부의 증상을 개선하는 것보다, 단순하게 감추는 것을 추구하기는 하지만, 본 내용의 화합물은 피부 관리의 범위에서 실질적이고 실행가능한 발전을 구성한다. 명확하게, 본 내용의 화합물이, 피부 질병의 발생을 저지하고 자극을 최소화하면서, 인간의 피부에 대한 수많은 미화 이익을 전달하는 역할을 하는 것으로 놀랍게도 발견되었다. 관찰된 경우, 자극은 키랄 형태 둘 다에서 발견되는 반면에, 효능은 단일 형태에서 대부분 발견되었다.
용어의 정의 및 사용
본 발명의 화합물은 상기에 일반적으로 기재된 것을 포함하고, 본원에 기재된 클래스(classes), 서브클래스 및 종류(species)에 의해 추가적으로 설명된다. 본원에 사용된 바와 같이, 하기의 정의는 다른 방식으로 나타내지 않다면 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 화학 원소는, Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 확인되었다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리는, 이의 전체 내용인 참고문헌으로 본원에 의해 포함되는, "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되어 있다.
"데옥시알부틴 화합물(deoxyArbutin compound)"은, 상기 혼합된 케탈 기의 하나의 산소 원자가 파라히드록시페닐 기(parahydroxyphenyl group)로 치환되고(치환된 또는 치환되지 않음), 그 밖의 산소는 탄소 고리 또는 사슬(예를 들어, 치환된 또는 치환되지 않는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기)로 치환되는, 혼합된-케탈 기(mixed-ketal group)를 함유하는 화합물을 나타낸다. 본 분야의 숙련자에게 인정될 것인 바, 혼합된-케탈 기는, 중심의 탄소 원자가 단일 결합을 통해 두 개의 탄소 원자에 부착되는 모이어티를 나타낸다. 데옥시알부틴 화합물에서, 상기 중심 탄소가, 탄소 고리 또는 사슬(예를 들어, 치환된 또는 치환되지 않는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기)에 의해 치환된 이의 두 개의 남아있는 원자가(two remaining valences) 중 적어도 하나를 가져야 한다. 대표적인 데옥시알부틴 화합물은, 본원에 기재된 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물을 포함한다. 단독으로 사용된 경우에 상기 용어 "데옥시알부틴"은 화합물 4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀을 특정하게 나타낸다. 상기 용어 "데옥시알부틴" 및 "데옥시알부틴 화합물"은, 모든 이성체의 형태[예를 들어, 거울상 이성질체 및 디아스테리오메릭 형태(diasteriomeric forms)]에서 데옥시알부틴 및 데옥시알부틴 화합물 및 이의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 데옥시알부틴은, (R)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀, (S)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀, 및 어떠한 비율에서의 이의 혼합물을 나타낸다.
"키랄, 비-라세미(non-racemic)"는 적어도 하나의 키랄 센터를 포함하는 화합물을 포함하는 것을 의도하고, 둘 다의 거울상 이성질체의 동일한 양을 갖지 않는다. 보다 강하고 보다 유용한 키랄 형태의 퍼센트 거울상이성질체 초과량(%ee)이 약 0.01 % ee 내지 약 100 % ee일 것임이 본원에 분명하게 고려된다. "키랄, 비-라세미(Chiral, non-racemic)"는, 각각이 독립적으로 유용성을 가지는 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 모든 혼합물에서 뿐만 아니라 (-) 광학 활성 뿐만 아니라 (+)의 화합물을 포함하는 것을 의도한다.
"미화(Beautification)"는, 젊음의 전체적인 외모에서의 증가(an increase in the overall appearance of youthfulness), 및 포유동물의 피부(예를 들어, 색소화)에서의 결함의 감소 중 적어도 하나를 포함하는 것을 의도한다.
본원에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 상기 분자의 나머지에 대한 부착의 단일 점(single point)을 갖는, 하나 또는 그 이상의 단위의 불포화를 포함하지만, 방향족은 아니거나["카르보사이클", "시클로지방족(cycloaliphatic)" 또는 "시클로알킬"로서 본원에 또한 나타냄], 완전하게 포화되는 모노시클릭 탄화수소 또는 비사클릭 탄화수소, 또는 하나 또는 그 이상의 단위의 불포화를 함유하거나 또는 완전화게 포화된 선형-사슬(straight-chain)[즉, 가지치지 않음(unbranched)] 또는 가지형(branched), 치환된 또는 치환되지 않는 탄화수소 사슬을 의미한다. 다른 방식으로 특정되지 않는다면, 지방족 기는 1 내지 6 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 5 지방족 탄소 원자를 함유한다. 그 밖의 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 4 지방족 탄소 원자를 함유한다. 그 밖의 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 3 지방족 탄소 원자를 함유하지만, 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 2 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, "시클로지방족"[또는 "카르보사이클(carbocycle)" 또는 "시클로알킬(cycloalkyl)"]은, 상기 분자의 나머지에 부착의 단일 점을 갖고, 하나 또는 그 이상의 단위의 불포화를 함유하지만, 방향족은 아니지만, 또는 완전하게 포화되는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 적절한 지방족 기는, 선형 또는 가지형, 치환된 또는 치환되지 않는 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐과 같은 이의 하이브리드(hybrids)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"알킬"은, 선형 사슬(straight chain) 및 가지형 사슬(branched chain) 기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 나타낸다. "알킬"은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등과 같은 기에 의해 예시될 수도 있다. 알킬기는 포화된 또는 포화되지 않을 수도 있다. 치환기는 또한 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는, (그러나, 이로 제한되지 않음) C1-C4 알칼, 아릴, 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕시 또는 히드록실일 수도 있다. "C1-C4 알킬"은, 하나 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다.
"알케닐"은, 선형 사슬 및 가지형 사슬 기를 포함하는 불포화된 지방족 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 알케닐 모이어티는 적어도 하나의 알켄을 포함하여야 한다. "알케닐"은, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐 등과 같은 기에 의해 예시될 수도 있다. 알케닐 기는 치환되거나 또한 치환되지 않을 수도 있다. 치환기는 또한 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는, 예를 들어, 알킬, 할로겐 또는 알콕시일 수도 있다. 치환기는 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환기는 이 자체로 알켄 및 또한 인접한 수의 원자에 위치하고, 또는 알키닐 모이어티 "C2-C4 알케닐"는 둘 또는 네 개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 나타낸다(Substituents be placed on the alkene itself and also on the adjacent member atoms or the alkynyl moiety "C2-C4 alkenyl" refers to alkenyl groups containing two to four carbon atoms).
"알키닐(Alkynyl)"은, 선형 사슬 및 가지형 사슬 기를 함유하는 불포화된 지방족 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 알키닐 모이어티는 적어도 하나의 알킬을 함유하여야 한다. "알키닐"은, 에티닐, 프로피닐, n-부티닐 등과 같은 기에 의해 예시될 수도 있다. 알키닐 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는 예를 들어, 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕시 또는 히드록시일 수도 있다. 치환기는 또한 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환기는 이 자체로 알키닐에 있지 않지만, 알키닐 모이어티의 인접한 멤버의 원자에 있다(Substituents are not on the alkyne itself but on the adjacent member atoms of the alkynyl moiety). "C2-C4 알키닐"은, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 나타낸다.
"아실(Acyl)" 또는 "카르보닐(carbonyl)"은 상기 기 -C(O)R를 나타내고, 이 식에서, R 은 알킬; 알케닐; 알킬 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭, 헤테로카르보시클릭; C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다. C1-C4 알킬카르보닐은, 상기 카르보닐 모이어티가 1 내지 4 탄소 원자의 알킬 사슬에 의해 선행하는 기를 나타낸다(C1-C4 alkylcarbonyl refers to a group wherein the carbonyl moiety is preceded by an alkyl chain of 1-4 carbon atoms).
"알콕시"는 기 -O-R을 나타내고, 상기 R 은 아실, 알킬, 알케닐, 알킬 알키닐, 아릴, 카르보시클릭; 헤테로카르보시클릭; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다.
"아미노"는 기 -O-R'R'을 나타내고, 상기 R' 각각은, 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다. 상기 두 개의 R' 기는, 고리를 형성하기 위해 이들 자신에 연결될 수도 있다.
"아릴"은 방향족 카르보시클릭 기를 나타낸다. "아릴"은 페닐에 의해 전형적인 예가 될 수도 있다. 상기 아릴기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 치환기는 이들 자신이 또한 치환될 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는, 예를 들어, 헤테로아릴, 아실, 카르복실, 카르보닐아미노, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐 또는 히드록실일 수도 있다.
"아랄킬(aralkyl)", "아랄콕시(aralkoxy)", 또는 "아릴옥시알킬(aryloxyalkyl)"에서 보다 큰 모이어티의 일부로서 또는 단독으로 사용된 용어 "아릴"은, 전체 5 내지 14 개의 고리 원을 갖는 모노시클릭 또는 비사클릭 고리 시스템을 나타내고, 상기 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 원을 함유한다. 상기 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 교환가능하게 사용될 수도 있다. "알랄킬", "아랄콕시(aralkoxy)", 또는 "아릴옥시알킬"에서 보다 큰 모이어티의 일부로서 또는 단독으로 사용된 용어 "아릴"은, 전체 5 내지 10 개의 고리 원을 갖는 모노시클릭 및 비사클릭 고리 시스템을 나타내고, 상기 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 원을 함유한다. 상기 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 교환하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은, 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함(bear)할 수도 있는, 페닐, 비페닐, 나프틸(naphthyl), 안트라실(anthracyl) 등을 포함하거나, 이로 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"의 범위 내에 포함된 것은, 인다닐, 프탈이미딜(phthalimidyl), 나프티이미딜(naphthimidyl), 페난티리디닐, 또는 테트라히드로나프틸 등과 같은 하나 또는 그 이상의 비-방향족 고리와 융합된 기이다.
"카르복실"은 기 -C(=O)O-C1-C4 알킬을 나타낸다.
"카르보닐아미노"는 기 -C(O)NR'R'를 나타내고, 상기 R' 각각은 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다. 상기 두 개의 R'기는 고리를 형성하기 위해 이들 자신에 연결될 수도 있다.
"C1-C4 알킬 아릴"은, 상기 아릴 치환기가 알킬기를 통해 결합되는 것과 같이 아릴 치환기를 갖는 C1-C4 알킬기를 나타낸다. "C1-C4 알킬 아릴"은 벤질에 의해 전형적인 예가 될 수도 있다.
"C1-C4 알킬 헤테로아릴"은, 상기 헤테로아릴 치환기가 알킬기를 통해 결합되도록 헤테로아릴 치환기를 갖는 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
"카르보시클릭 기" 또는 "시클로알킬(cycloalkyl)"은, 1가 포화된 또는 불포화된 탄화수소 고리를 나타낸다. 카르보시클릭기는 모노시클릭이거나 또는 융합된, 스피로, 또는 가교된 비시클릭 고리 시스템이다(Carbocyclic groups are monocyclic, or are fused, spiro, or bridged bicyclic ring systems). 모노시클릭 카르보시클릭 기는, 상기 고리에서 4 내지 7 개의 탄소 원자 또는 5 내지 6 개의 탄소 원자와 같은, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 카르보시클릭기는 고리에서 9 내지 10 개의 탄소 원자와 같은 8 내지 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 카르보시클릭 기는 치환될 수도 있거나 치환되지 않을 수도 있다. 치환기는 이들 자체로 또한 치환될 수도 있다. 카르보시클릭 기는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 및 시클로헵틸을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 적절한 카르보시클릭기는 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다. 카르보시클릭 기는 방향족은 아니다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 모이어티를 나타낸다. 적절하게, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 상기 카르보시클릭 고리에서 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 비사클릭 방향족 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 치환된 경우에, 상기 치환기는 이들 자체로 치환될 수도 있다. 치환기는 아릴; C1-C4 알킬아릴; 아미노; 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로; 카르복실; 카르보닐아미노 또는 C1-C4 알킬을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 적절한 헤테로방향족 기는, 테트라조일(tetrazoyl), 트리아졸릴(triazolyl); 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 푸리닐(purinyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 벤조티오푸라닐(benzothiofuranyl), 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 테트라조일(tetrazoyl), 트리아졸릴(triazolyl) 및 피리딜(pyridyl)을 포함한다.
보다 큰 모이어티의 일부, 예를 들어 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)" 또는 "헤테로아랄콕시(heteroaralkoxy)"로서, 또는 단독으로 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는, 5 내지 10 고리 원자, 바람직하게 5, 6 또는 9 고리 원자를 갖는; 시클릭 배열(cyclic array)에서 공유된 6, 10 또는 14 π 전자(electrons)를 갖는; 및 탄소원자, 1 내지 5 의 헤테로원자를 갖는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 질소, 산소 또는 황을 나타내고, 질소 또는 황의 모든 산화된 형태 및 염기 질소(basic nitrogen)의 모든 사급 형태(quaternized form)를 포함한다. 헤테로아릴기는 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 푸리닐(purinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 및 프테리디닐(pteridinyl)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는, 헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)가 하나 또는 그 이상의 아릴, 시클로지방족(cycloaliphatic) 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 또한 포함하고, 여기서 부착의 포인트 또는 상기 라디칼(radical or point of attachment)은 상기 헤테로방향족 고리에 있다. 제한되지 않는 예(Nonlimiting examples)는 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 디벤조푸라닐(dibenzofuranyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 4H-퀴놀리지닐(quinolizinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온[pyrido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one]을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노-(mono-) 또는 비시클릭(bicyclic)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은, 임의적으로 치환된 고리를 포함하는 모든 용어, 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"와 함께 교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 독립적으로 알킬 및 헤테로아릴은 임의적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로시클(heterocycle)", "헤테로시클릴(heterocyclyl)", "헤테로시클릭 라디칼(heterocyclic radical)" 및 "헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)"는, 포화된 또는 부분적으로 불포화되고, 뿐만 아니라 탄소 원자, 하나 또는 그 이상의, 바람직한 1 내지 4, 상기 기재된 바와 같은, 헤테로원자를 갖는, 안정된 5 내지 7 원의 모노시클릭 또는 7 내지 10 원의 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티(bicyclic heterocyclic moiety)을 나타낸다. 헤테로시클릭의 고리 원자와 관련하여 사용된 경우에, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 한 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 상기 질소는 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우와 같이), NH[피롤리디닐(pyrrolidinyl)의 경우와 같이], 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐의 경우와 같이)일 수 있다.
헤테로시클릭 고리는, 안정된 구조를 결과적으로 발생하는, 모든 헤테로원자 또는 탄소 원자에 이의 부속기(pendant group)에 부착될 수 있고, 모든 고리 원자는 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl) 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리도닐(pyrrolidonyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 디옥사닐(dioxanyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 디아제피닐(diazepinyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 모르폴리닐(morpholinyl) 및 퀴누클리디닐(quinuclidinyl)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기(heterocyclic group)", "헤테로시클릭 부분(heterocyclic moiety)" 및 "헤테로시클릭 라디칼(heterocyclic radical)"은 본원에서 교환가능하게 사용되고, 또한 헤테로시클릭 고리가 하나 또는 그 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 인돌린(indolinyl), 3H-인돌릴(indolyl), 크로마닐(chromanyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl)과 같은 시클로지방족 고리에 융합되는 기를 또한 포함한다. 헤테로시클릴 기는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 독립적으로 알킬 및 헤테로시클릴 부분(portions)은 임의적으로 치환되었다.
"헤테로알킬"은, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되는 알킬기를 나타낸다. 대표적인 헤테로알킬기는 메톡시메틸기이다.
"헤테로원자"는, 헤테로알킬기의 사슬에서 헤테로시클릭 기 또는 헤테로방향족 기의 고리에서 탄소 이외의 원자를 나타낸다. 적합하게, 헤테로원자는, 질소, 황, 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 기는 동일한 또는 상이한 헤테로원자를 함유할 수도 있다.
"헤테로카르보시클릭 기" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릭"은, 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 1 가 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 헤테로카르보시클릭 기는, 모노시클릭이거나 또는 융합된, 스피로 또는 가교된 비사클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 헤테로카르보시클릭 기는, 고리에서 3 내지 10 개의 탄소 원자, 적절하게 4 내지 7 개의 탄소 원자 또는 5 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 비사클릭 헤테로카르보시클릭 기는, 고리에서 8 내지 12 개의 탄소 원자, 예를 들어 9 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로카르보시클릭 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 치환기는 또한 이들 자체로 치환될 수도 있다. 대표적인 헤테로카르보시클릭 기는, 에폭시, 테트라히드로푸라닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 피페리딜, 호모피페리딜, 피페리딜, 및 호모피페리딜을 포함한다. 적절한 헤테로카르보시클릭 기는 피페리딜이다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 를 나타낸다. 알코올은 히드록시기를 함유한다. 히드록실기는 프리 또는 보호될 수도 있다(Alcohols contain hydroxy groups. Hydroxy groups may be free or protected).
"링커(linker)"는 n 원의 원자의 선형 사슬을 의미하고, 상기 n 은 1 내지 4 의 정수이다.
"원 원자(Member atom)"는, 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 원 원자는 이들의 정상 원자가까지 치환될 수도 있다. 만약 치환이 상기 치환기로 특정되지 않는다면, 원자가에 대해 요구된 치환기는 수소이다(If substitution is not specified the substituents required for valency are hydrogen).
"고리"는 시클릭인 원 원자의 집합을 의미한다. 고리는 카르보시클릭, 방향족 또는 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족일 수도 있고, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있고, 포화되거나 또는 불포화될 수도 있다. 상기 주요한 사슬과 함께 고리 접합은 융합되거나 스피로시클릭일 수도 있다. 고리는 모노시클릭 또는 비사클릭일 수도 있다. 고리는 적어도 3 원 원자 및 최대한 10 원 원자를 함유한다. 모노시클릭 고리는 3 내지 7 원 원자를 함유할 수도 있고, 비시클릭 고리는 8 내지 12 원 원자를 함유할 수도 있다. 비시클릭 고리는 이 자체로 융합되거나 또는 스피로시클릭될 수도 있다.
"티오알킬"은 기 -S-알킬을 나타낸다.
"술포닐"은 -S(O)2R' 기를 나타내고, 상기 R'은 알콕시, 알킬, 아릴, 카르보시클릭, 헤테로카르보시클릭; 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다.
"술포닐아미노"는 -S(O)2NR'R' 기를 나타내고, R' 각각은 독립적으로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 아릴 또는 C1-C4 알킬 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의적으로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 보통, 용어 "임의적으로"가 앞에 있거나 없든지 간에, 용어 "치환된(substituted)"은, 하나 또는 그 이상의 수소의 지정된 모이어티(designated moiety)가 적절한 치환기(substituent)로 교체됨을 의미한다. 다른 방식으로 나타내지 않는 한, "임의적으로 치환된" 기는 기(group)의 각각의 치환가능한 위치(substitutable position)에서 적절한 치환기를 가질 수 있고, 모든 주어진 구조에서의 하나 이상의 위치는 특정한 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 경우에, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명 하에서 구상된 치환기의 조합(Combination)은 안정되거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정된(stable)"은, 이들의 생산(production), 탐지(detection), 및 특정 실시형태에서 이들의 회복, 정제, 및 본원에서 나타낸 목적의 하나 또는 그 이상의 용도(use)를 가능하게 하기 위해서 조건에 처했을 경우에(when subjected to conditions), 실질적으로 바뀌지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서의 적절한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○; -O(CH2)0-4R○, -O-(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4CH(OR○)2 ; -(CH2)0-4SR○ ; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph ; R○로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2 ; -CN ; -N3 ; -(CH2)0-4N(R○)2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)R○ ; -N(R○)C(S)R○ ; -(CH2)0-4N(R○)C(0)NR○ 2 ; -N(R○)C(S)NR○ 2 ; -(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○ ; -N(R○)N(R○)C(O)R○ ; -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2 ; -N(R○)N(R○)C(O)OR○ ; -(CH2)0-4C(O)R○ ; -C(S)R○ ; -(CH2)0-4C(O)OR○ ; -(CH2)0-4C(O)SR○ ; -(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3 ; -(CH2)0-4OC(O)R○ ; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR○ ; -(CH2)0-4SC(O)R○ ; -(CH2)0-4C(O)NR○ 2 ; -C(S)NR○ 2 ; -C(S)SR○ ; -SC(S)SR○, -(CH2)0-4OC(O)NR○ 2 ; -C(O)N(OR○)R○ ; -C(O)C(O)R○ ; -C(O)CH2C(O)R○ ; -C(NOR○)R○ ; -(CH2)0-4SSR○ ; -(CH2)0-4S(O)2R○ ; -(CH2)0-4S(O)2OR○ ; -(CH2)0-4OS(O)2R○ ; -S(O)2NR○ 2 ; -(CH2)0-4S(O)R○ ; -N(R○)S(O)2NR○ 2 ; -N(R○)S(O)2R○ ; -N(OR○)R○ ; -C(NH)NR○ 2 ; -P(O)2R○ ; -P(O)R○ 2 ; -OP(O)R○ 2 ; -OP(O)(OR○)2 ; -SiR○ 3 ; -[C1 -4 선형 또는 가지형 알킬렌(straight or branched alkylene)]O-N(R○)2 ; 또는 -(C1 -4 선형 또는 가지형 알킬렌)C(O)O-N(R○)2 이고, 이 식에서 R○ 각각은 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1 -6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 독립적으로 0 내지 4의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된 아릴 고리(a 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur)이고, 또는 상기에 나타낸 바에도 불구하고, 이들의 두 개의 독립된 R○의 존재(two independent occurrences of R○)는, 이들의 매개 원자(intervening atom)와 함께, 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수도 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자(heteroatoms)를 갖는 3 내지 12 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리(3-12 membered saturated, partially unsaturated, or aryl mono- or bicyclic ring)를 형성한다.
R○에서의 적절한 일가 치환기(monovalent substituents)[또는 이들의 매개 원자와 함께 두 개의 독립된 R○의 존재에 의해 형성된 고리(the ring formed by taking two independent occurrences of R○ together with their intervening atoms)]는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1 -4 선형 또는 가지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이고, 이 식에서 각각의 R●은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by "halo")이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1 -4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 것이다. R○ 의 포화된 탄소 원자에서의 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 =O 및 =S 를 포함한다.
"임의적으로 치환된(optionally substituted)" 기의 포화된 탄소 원자에서의 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 이 식에서, 각각의 두 개의 독립된 R*의 존재는 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있는 수소, C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리로부터 선택된 것이다. "임의적으로 치환된"기의 인접한 치환가능한(vicinal substitutable) 탄소에 결합하는 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 -O(CR* 2)2-3O- 을 포함하고, 이 식에서, 각각의 독립된 R*의 존재는, 수소, 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수도 있는 C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된 것이다.
R* 의 지방족 기에서의 적절한 치환기는, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2을 포함하고, 이 식에서 각각의 R● 은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by halo)이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1 -4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 질소에서의 적절한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R† 을 포함하고; 이 식에서, 각각의 R†은 독립적으로, 수소, 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수도 있는 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기에 나타낸 바에도 불구하고, 이들의 두 개의 독립된 R†의 존재(two independent occurrences of R†)는, 이들의 매개 원자(intervening atom)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 12 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
R† 의 지방족 기에서의 적절한 치환기는 독립적으로, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2 을 포함하고, 이 식에서 각각의 R● 은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by halo)이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1-4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"약제학적으로 또는 화장학적으로 허용가능한 담체(Pharmaceutically or cosmetically acceptable carrier)"는, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않고, 받는 사람에게 해롭지 않고, 상기 조성물의 그 밖의 성분과 일반적으로 양립할 수 있는, 적어도 하나인 약제학적 조성물의 조제에 유용한 담체를 나타낸다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 하나 또는 그 이상의 담체를 포함한다. 실시형태는, 국소적, 안구의, 비경구적, 정맥내, 복강내, 근육내, 혀 밑의(sublingual), 코의 및 구강 투여를 위한 담체를 포함한다. "약제학적으로 또는 화장학적으로 허용가능한 담체"는 또한 주사 또는 현탁액을 위한 멸균 분말 및 수성 현탁액의 조제를 위한 제제를 포함한다.
"부형제"는, 약제학적 조성물의 조제에서 유용한 생리학적으로 호환가능한 첨가제를 포함한다. 약제학적으로 또는 화장학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 예는, 예를 들어, Remington Pharmaceutical Science, 16th Ed에서 발견될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 지나친 독성, 자극(irritation), 알레르기 반응 등 없이 인간 및 보다 낮은 동물의 조직과 접촉하는 사용을 위해 적절한, 타당한 의료 판단(sound medical judgment)의 범위 내에 있고, 타당한 이익/위험 비율에 상응하는 이러한 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용가능한 염은 본 분야에 널리 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는, 참고문헌으로 본원에 포함된, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세하게 약제학적으로 허용가능한 염을 기재하였다. 본 발명의 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 비독성 산 부가 염의 예는, 이온 교환과 같은 본 분야에서 사용된 그 밖의 방법을 사용함으로써, 또는 산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말레산과 같은 유기산과 함께 형성된 아미노기의 염이다. 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트(adipate), 알기네이트(alginate), 아스코르베이트(ascorbate), 아스파르테이트(aspartate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 비술페이트(bisulfate), 보레이트(borate), 부틸레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포르술포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 시클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실술페이트(dodecylsulfate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤미술페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 히드로이오디드(hydroiodide), 2-히드록시-에탄술포네이트(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토비오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우레이트(laurate), 라우릴 술페이트(lauryl sulfate), 말라트(malate), 말레이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌술포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙트네이트(pectinate), 페르술페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 포스페이트(phosphate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 술페이트(sulfate), 타르타레이트(tartrate), 티오시네이트(thiocyanate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레이트 염(valerate salts) 등을 함유한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 함유한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은, 소듐, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적으로, 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절하다면, 할로젠화물(halide), 수산화물, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 보다 낮은 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온(counterion)을 사용하여 형성된, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
다른 방식으로 나타내지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는, 상기 구조의 모든 이성질체[예를 들어, 거울상이성질체, 디아스테레오머릭(diastereomeric), 및 기하학적인 (또는 입체 배좌(conformational))] 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다; 예를 들어, 상기 각각의 비대칭의 중심에 대한 상기 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체 배좌 이성질체(conformational isomers). 따라서, 본 화합물의 단일 입체 화학특성 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 디아스테레오머릭, 및 기하학적인(또는 입체 배좌) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 본 발명의 상기 화합물의 모든 호변이성 형태(tautomeric forms)는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가적으로, 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 본원에 나타낸 구조는 또한, 하나 또는 그 이상의 동위원소 농축 원자(isotopically enriched atoms)의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 듀테륨 또는 트리튬으로의 교체, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소의 교체를 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은, 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서 프로브(probes)로서, 또는 본 발명에 따른 치료학적 제제로서, 유용하다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료학적으로 유효량(Therapeutically effective amount)"은, 멜라닌 세포의 활성화를 예방하거나 활성을 저해하거나, 감소시키거나, 영향을 주기 위한 유효한 화합물 또는 조성물의 복용량(dosage)을 나타낸다. 본원에 사용된 이러한 용어는 또한, 전체적인 색소화(pigmentation)에서의 감소, 또는 색소화에서의 국소적인 감소와 같은, 동물(예를 들어, 인간)에서 바람직한 생체 내 효과를 초래하는 유효한 양을 나타낼 수도 있다.
"투여하는 것(Administering)"은, 바람직한 효과를 달성하기 위해 필요한 바와 같은 화합물의 투여를 나타낸다.
용어 "멜라닌 형성과 관련된 질병 또는 증상"은, 색소 형성의 저해에 의해, 전체적으로 또는 부분적으로, 치료할 수 있는 질병 또는 증상을 의미하는데 사용된다.
용어 "상기 질병 또는 증상을 조절하는 것(controlling the disease or condition)"은, 상기 질병 또는 증상에 영향을 미치도록 하나 또는 그 이상의 효소의 활성도를 변화시키는 것을 의미하는데 사용된다.
본원에 인용된 어떠한 수치값(예를 들어, 범위)은 더 낮은 값부터 더 높은 값까지의 모든 값을 포함하고, 즉, 열거된 가장 낮은 값과 가장 높은 값 사이의 수치값의 모든 가능한 조합이 이 출원에 분명히 나타내도록 고려됨이 분명하게 이해된다[It is specifically understood that any numerical value recited herein (e.g., ranges) includes all values from the lower value to the upper value, i.e., all possible combinations of numerical values between the lowest value and the highest value enumerated are to be considered to be expressly stated in this application]. 예를 들어, 만약 농도 범위는 1 % 내지 50 %로서 나타낸다면, 이는 2 % 내지 40 %, 10 % 내지 30 %, 또는 1 % 내지 3 % 등과 같은 수치가 이러한 명세서에 열거되는 것을 나타냄을 의도한다. 오직 명확하게 의도된 것들의 예가 있다(These are only examples of what is specifically intended). 성분의 예에 대해서, 모든 퍼센트는, 다른 방식으로 명확하게 나타내지 않는다면, 중량에 의한 것이다.
화합물
포유동물의 피부의 외모 및 증상을 개선하고 아름답게 할 수도 있는 화합물이 기재되어 있다. 확실히, 본 발명의 나타낸 화합물은, 상기 피부에 의해 생산된 색소의 양을, 생체 내 뿐만 아니라 생체 외에서 변하게 할 수도 있고, 따라서, 피부 질환의 발병을 방해히면서 인간 피부에 대한 수많은 미화 이익(beautification benefits)을 전달한다. 이론에 얽매임이 없이, 티로시나아제/도파산화효소(tyrosinase/dopa oxidase)로서 알려진 효소를 저해하는 상기 화합물의 능력 뿐만 아니라 이러한 동일한 효소에 의해 산화에 저항하는 이들의 능력에 대한 적어도 일부에서, 피부 색소화를 저지하는 본 발명의 화합물의 능력으로 인한 것으로 알려져 있다. 상기 과정의 매우 초기에 멜라닌 형성을 저해하는 본 화합물의 능력은, 이들이 피검자에게 안전하게 투여될 수도 있는 것을 보장하는 것을 돕는다. 개별적으로 또는 조합으로 사용될지는, 본 내용의 화합물이 포유동물의 피부의 미화(beautification)에서의 시너지 효과 및 두드러진 성능을 나타낼 수도 있다.
키랄, 비- 라세미 화합물
특정한 키랄, 비-라세미 화합물이 확인되었고, 개발되었고, 이는 이들이 적용되는 포유동물의 피부에 물리적인 미화 및 개선 이익을 전달하도록 조정될 수도 있다(may be adapted to convey material beautification and improvement benefits to the mammalian skin onto which they are applied). 본원에 나타낸 화합물은, 피부 결점을 단순하게 감추는 것보다는, 포유동물의 피부를 실질적으로 개선하도록 조정된다. 이전에, 연구자는 일반적으로, 예를 들어, 불투명한 화학물질의 사용을 통해, 포유동물의 피부의 증상을, 개선하기 보다는 은폐하기 위해 추구되고 있다. 본 화합물 및 이들의 실습을 통해 달성된 시너지는, 이들이 적용되는 상기 포유동물의 피부의 육체적인 질병 및 자극의 발병을 예방하는 것을 근본적인 목표를 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 거울상 이성질체적으로 풍부한 것인(that is enantiomerically enriched), 하기에 상세하게 기재된 바와 같은, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched)"은, 하나의 거울상 이성질체가 조제의 적어도 80 % 또는 85 % 까지로 만들어짐을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 상기 용어 거울상 이성질체적으로 풍부한 것은, 상기 조제의 적어도 90 %가 상기 거울상 이성질체 중의 하나임을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 상기 용어는 적어도 95 %의 상기 조제가 상기 거울상 이성질체 중의 하나임을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 50 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다(the present invention provides a compound of formula I having a % enantiomeric excess (%ee) of at least 50%). 특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 60 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 70 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 80 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 90 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 95 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 98 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 99 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 50 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 60 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 70 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 80 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 90 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 95 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 98 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 99 %의 a % 거울상이성질체 초과량(%ee)을 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅱ의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅰ의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 프리인(Substantially free)"는, 상기 화합물이 하나의 거울상 이성질체의 현저하게 보다 더 큰 비율로 구성됨을 의미한다. 다른 실시형태에서, 원하는 거울상 이성질체의 적어도 약 95 중량%가 존재한다. 본 발명의 여전히 다른 실시형태에서, 원하는 거울상 이성질체의 적어도 약 99 중량%가 존재한다. 이러한 거울상 이성질체는, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함하는, 본 분야에서 알려진 어떠한 방법에 의해 라세미 혼합물(racemic mixtures)로부터 분리될 수도 있다.
이에 따라서, 하나의 측면에서, 하기의 일반적인 구조 화학식 (Ⅰ) 및 화학식 (Ⅱ)에 의해 나타낸 키랄, 비-라세미 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다:
[화학식 (Ⅰ) 및 화학식 (Ⅱ)]
Figure pct00002
이 식에서,
Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1 은 수소 및 C1-6지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2 는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있다.
상기 키랄 의미 이외에, 둘 다의 구조는 동일하지만, 이들은 둘 다 거울상이성질체를 예를 드는 것의 의도임을 특히 인지할 것임을 주목하라(Note that, other than in the chiral sense, both structures are identical, but they are drawn to specifically note the intention is to exemplify both enantiomers).
또 다른 측면에서, 상기 화학식에서 명확하게 나타내지 않은 키랄 센터에서 다른 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 뿐만 아니라 약제학적으로-허용가능한 염, 생체가수분해가능한 아미드(biohydrolyzable amides), 에스테르, 및 이의 이미드는, 본원에 적절한 피부 관리 제제로서 포함된다. 상기 화합물은, 육체적인 질병 및 자극의 발병을 예방하면서, 포유동물의 피부에 대한 적용에서 증진된 미화 및 개선 이익을 또한 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00003
이 식에서,
Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2 는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다 :
[화학식 (Ⅱ)]
Figure pct00004
이 식에서,
Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2 는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 임의적으로 치환된 기이거나;
또는 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 상기 Z 기는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 상기 Z 기는 NR1이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 상기 Z 기는 NH 이다. 다른 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 상기 Z 기는 SO 이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 상기 Z 기는 SO2 이다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물을 제공하고, A 및 B 각각은 독립적으로, C1-6 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물을 제공하고, 이 식에서 A 및 B 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 9 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성하기 위해, 이들이 부착된 원자와 함께 취해진다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 A 및 B 는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 5 내지 8 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 A 및 B 는, 5 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 A 및 B 는, 6 원 모노시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 취해진다. A 및 B에 의해 형성된 대표적인 모노시클릭 고리는 하기의, 키랄 비-라세믹 화합물의 대표적인 예의 표에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 8 내지 12 원 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 함께 취해진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 A 및 B 는, 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 10 원 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 함께 취해진다. A 및 B 에 의해 형성된 대표적인 비시클릭 고리는, 하기에, 키랄 비-라세믹 화합물의 대표적인 예의 표에 기재되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다 :
[화학식 Ⅰ-a]
Figure pct00005
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 정의되고 기재된 바와 같고, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고, R 각각은 독립적으로 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고, R' 각각은 독립적으로 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 선택된 것이고, 이 식에서 Ra 각각은 독립적으로 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, n 은 2, 3 또는 4 이다. 몇몇 실시형태에서, n 은 2 또는 3 이다. 몇몇 실시형태에서, R 및 R'의 각각의 경우는 수소이다(each occurrence of R and R' is hydrogen). 몇몇 실시형태에서, R'의 적어도 하나의 경우는 -ORa 이고, 이 식에서 Ra 는 수소 또는 C1-6 지방족(예를 들어, 메틸)이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅱ-a의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ-a의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅰ-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ-b]
Figure pct00006
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅱ-b의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ-b의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅰ-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ-c]
Figure pct00007
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅱ-c의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ-c의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅰ-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ-d]
Figure pct00008
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같고, Ra 및 Rb 는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2 로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 R2는, 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, Ra 및 Rb 각각은 수소이다. 몇몇 실시형태에서, Ra 는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 예를 들어 메틸 또는 CH2OH이다. 몇몇 실시형태에서 Rb 는 -OR2(예를 들어, -OH)이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅱ-d의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ-d의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅰ-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ-e]
Figure pct00009
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅱ-e의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ-e의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅰ-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ-f]
Figure pct00010
이 식에서,
Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2 는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보사이클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
특정 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 니트로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 시클로헥실이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 페닐이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 에틸 또는 n-프로필이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 3 내지 8 원 포화된 카르보사이클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 시클로펜틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅱ-f의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅰ-f의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅱ-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ-a]
Figure pct00011
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같고, n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고, R 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이고, R' 각각은, 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, Ra 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, n 은 2, 3 또는 4 이다. 몇몇 실시형태에서, n 은 2 또는 3이다. 몇몇 실시형태에서, R 및 R'의 각각의 경우는 수소이다(each occurrence of R and R' is hydrogen). 몇몇 실시형태에서, R'의 적어도 하나의 경우는 -ORa이고, 이 식에서 Ra 는 수소 또는 C1-6 지방족(예를 들어, 메틸)이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅰ-a의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-a의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅱ-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ-b]
Figure pct00012
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅰ-b의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-b의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅱ-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ-c]
Figure pct00013
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅰ-c의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-c의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅱ-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ-d]
Figure pct00014
이 식에서, Z, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같고, Ra 및 Rb 는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2 로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 R2는, 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 S 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO 이다. 몇몇 실시형태에서, Z 는 SO2 이다. 몇몇 실시형태에서, Ra 및 Rb 각각은 수소이다. 몇몇 실시형태에서, Ra 는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 예를 들어 메틸 또는 CH2OH이다. 몇몇 실시형태에서 Rb 는 -OR2(예를 들어, -OH)이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅰ-d의 화합물이 실질적으로 프리인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅱ-d의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅱ-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ-e]
Figure pct00015
이 식에서, X1 및 X2 는 본원 및 상기에 기재되고 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅰ-e의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-e의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 Ⅱ-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ-f]
Figure pct00016
이 식에서,
Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
X1 및 X2 는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
R2 각각은 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보사이클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
몇몇 실시형태에서, Z 는 O 이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 니트로이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, X1 및 X2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 시클로헥실이다. 몇몇 실시형태에서, A 는 페닐이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 에틸 또는 n-프로필이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, B 는 시클로펜틸이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 실질적으로 화학식 Ⅰ-f의 화합물이 실질적으로 프리인, 화학식 Ⅱ-f의 화합물을 제공한다.
키랄 비- 라세미 화합물의 대표적인 예
본 키랄 비-라세미 화합물과 관련된 상기에 나타낸 일반적인 화학식에 의해 포함되는, 본원에 유용한 풍부한 화합물이 존재한다. 상기에 나타낸 일반적인 화학식 내에 포함되는 모든 화합물의 완전한 목록이 제공되지 않았지만, 하기에 나열된 화합물은, 본 내용에서 사용을 위해 특히 바람직한 화합물의 대표적인, 비-제한적인 대표적인 구조로서 역할을 함을 의도한다.
Figure pct00017
Figure pct00018

Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024

현저한 피부 침투를 달성하기 위해, 본원에 기재된 화합물은 적절한 친수성/소수성 비율을 가질 수도 있다. 자연적으로-발생하는 알파 및 베타 알부틴과 같은, 몇몇 화합물은, 이들의 구조의 일부로서 당 모이어티(sugar moieties)를 갖는다. 이는 국소성 제제로서 유용하도록 이들이 매우 친수성이 되도록 제공할 수도 있다(This may render them too hydrophilic to be useful topical agents). 이에 따라서, 본원에 기재된 상기 화합물의 몇몇의 실시형태에서, 상기 곁사슬에서 탄소 원자 대 산소 원자의 비율은 적어도 2 : 1 [알파 및 베타 알부틴 둘 다에서의 비율은, ~ 오직 1 : 1인, 6 : 5이다(The ratio in both alpha and beta arbutin is 6:5, which is only ~1:1)] 및 바람직하게 3 : 1 또는 그보다 크고, 및 보다 바람직하게 4 : 1 또는 그보다 클 수도 있다. (+) 데옥시알부틴에 대해, 예를 들어, 상기 비율이 5 : 1 이다(고리에서 1 개의 산소 원자 및 5 개의 탄소 원자. 상기 벤젠 고리에 상기 곁사슬을 연결하는 상기 산소 원자는 이러한 비율에 포함되지 않음을 참고하라).
본원에 기재된 화합물은, 자연적으로-발생하는 알파-알부틴을 포함하지 않을 수도 있다. 알파-알부틴과 같은 천연 생산물이 상기 피부에 적용되는 경우에, 상기 피부에 자연적으로 존재하는 효소는 이러한 화합물을 분해할 수도 있다. 알파-알부틴이 이러한 분해를 경험할 수도 있는 반면에, 본원에 기재된 데옥시알부틴 및 그 밖의 화합물은, 효소적 가수분해 조건 하에 현저하게 보다 안정적이다.
염, 이성질체, 보호된 형태 및 프로드러그( prodrugs )
다른 방식으로 명시되지 않았다면, 특정한 화합물에 대한 참고는 또한, 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이, 이의 이온성(ionic), 염, 용매화합물, 및 보호된 형태를 또한 포함한다. 예를 들어, 약제학적으로-허용가능한 염, 활성 화합물의 대응하는 염을 제조하고, 정제하고 및/또는 다루는 것이 편리하거나 바람직할 수도 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 Berge et al ., J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)에 기재되어 있다. 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염(hydrochloride)을 함유한다.
예를 들어, 만약 상기 화합물이 음이온(anionic)이거나 또는 음이온일 수도 있는(예를 들어, -COOH가 -COO-일 수도 있음) 작용기를 갖는다면, 염은 적절한 양이온으로 형성될 수도 있다. 적절한 비이온성 양이온의 예는 Na+ 및 K+ 와 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 +와 같은 알칼리 토금속 양이온(alkaline earth cations), 및 Al3 + 와 같은 그 밖의 양이온를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적절한 유기 양이온(organic cations)의 예는, 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 몇몇의 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는, 하기로부터 유도된 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민(meglumine) 및 트로메타민(tromethamine) 뿐만 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산. 공통의 사급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
만약 상기 화합물은 양이온이거나 또는 양이온일 수도 있는(예를 들어, -NH2 가 -NH3 + 일 수도 있음) 작용기를 갖는다면, 염은 적절한 음이온과 함께 형성될 수도 있다. 적절한 무기 음이온의 예는, 하기의 무기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는다 : 염화수소의(hydrochloric), 브롬화수소의(hydrobromic), 히드로아이오딕(hydroiodic), 유황의(sulfuric), 유황의(sulfurous), 질소의(nitric), 아질산의(nitrous), 인의(phosphoric), 및 3가 인의(phosphorous). 적절한 유기 음이온의 예는, 하기의 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는다: 아세트산의(acetic), 프로피온산의(propionic), 숙신산의(succinic), 글리콜산의(glycolic), 스테아린산의(stearic), 팔미트산의(palmitic), 젖산의(lactic), 말릭의(malic), 파모믹(pamoic), 타르타르산의(tartaric), 시트르산의(citric), 글루콘산의(gluconic), 아스코르빈산의(ascorbic), 말레산의(maleic), 히드록시말레산의(hydroxymaleic), 페닐아세트산의(phenylacetic), 글루탐산의(glutamic), 아스파르트산의(aspartic), 벤조산의(benzoic), 계피산의(cinnamic), 피루빈산의(pyruvic), 살리실산의(salicyclic), 술파닉산의(sulfanilic), 2-아세티옥시벤조산의(2-acetyoxybenzoic), 푸마르산의(fumaric), 페닐술폰산의(phenylsulfonic), 톨루엔술폰산의(toluenesulfonic), 메탄술폰산의(methanesulfonic), 에탄술폰산의(ethanesulfonic), 에탄 디술폰산의(ethane disulfonic), 옥살산의(oxalic), 파토텐산의(pantothenic), 이세티온산의(isethionic), 발레르산의(valeric), 락토비오닉(lactobionic), 및 글루콘산의(gluconic). 적절한 중합체의 음이온의 예는, 하기의 중합체성 산(polymeric acids)으로부터 유도된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다 : 타닌산(tannic acid), 카르복시메틸 셀룰로오스.
토오토머 형태(tautomeric forms)에 대해 하기의 논의된 바와 같이 제외된 바와 같이, 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이성질체"로부터 특히 제외된 것은, 구조적인(또는 구조상의) 이성질체(즉, 공간에서 원자의 위치에 의한 것보다는 원자 사이의 연결에서의 상이한 이성질체)임을 주목하라[Note that, except as discussed below for tautomeric forms, specifically excluded from the term "isomers" as used herein, are structural (or constitutional) isomers (i.e. isomers which differ in the connections between atoms rather than merely by the position of atoms in space)]. 예를 들어, 메톡시 기, -OCH3에 대한 언급은, 이의 구조적인 이성질체, 히드록시메틸기, -CH2OH에 대한 언급으로서 해석되는 것이 아니다(For example, a reference to a methoxy group, -OCH3, is not to be construed as a reference to its structural isomer, a hydroxymethyl group, -CH2OH). 그러나, 구조의 클래스에 대한 언급은, 클래스 내에 포함되는 구조적인 이성질체 형태를 포함할 수도 있다[예를 들어, C1 -7 알킬은 n-프로필 및 iso-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, iso-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 ortho-, meta-, 및 파라메톡시페닐(paramethoxyphenyl)을 포함한다].
용어 "이성질체"에서 특정하게 포함되는 것은 하나 또는 그 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물임을 주목하라. 예를 들어, H 는, 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함하는, 어떠한 동위 원소 형태(any isotopic form)에 있을 수도 있고; C 는, 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 어떠한 동위 원소 형태에 있을 수도 있고; O 는, 16O 및 18O를 포함하는 어떠한 동위 원소 형태에 있을 수도 있다.
상기 활성 화합물의 대응하는 용매화합물을 조제하고, 정제하고 및/또는 다루기 위해 편리하거나 바람직할 수도 있다. 상기 용어 "용매화합물(solvate)"은, 용질(solute)(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매화합물의 복합체를 나타내기 위해 통상적인 의미에서 본원에 사용되었다. 상기 용매(solvent)가 물이라면, 상기 용매화합물은, 예를 들어, 모노-수화물(mono-hydrate), 디-수화물, 트리-수화물 등, 수화물로서 편리하게 나타낼 수도 있다.
화학적으로 보호된 형태에서 상기 활성 화합물을 제조하고, 정제하고, 및/또는 다루기 위해 편리하거나 바람직할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같은 상기 용어 "화학적으로 보호된 형태"는, 하나 또는 그 이상의 반응성 작용기가 원하지 않는 화학적 반응로부터 보호되는[은폐된 또는 은폐 기(masked or masking group) 또는 차단된 또는 차단하는 기로서 또한 알려져 있음], 즉, 보호된 또는 보호하는 기의 형태에 있는, 화합물과 관련되어 있다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 보호되지 않은 반응성 작용기를 포함하는 반응이, 상기 보호된 기에 영향을 미치지 않고, 실행될 수 있다; 상기 보호기는, 분자의 나머지에 실질적인 영향없이, 다음 단계에서 일반적으로 제거될 수도 있다. 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1999)를 참고하라.
예를 들어, 히드록시기는, 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R), 예를 들어, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(trityl)(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수도 있다. 예를 들어, 알데히드 또는 케톤기는, 상기 카르보닐 기(>C=O)가, 예를 들어, 제1급 알코올과 반응함으로써, 디에테르(>C(OR)2)로 전환되어, 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수도 있다. 상기 알데히드 또는 케톤기는, 산의 존재에서 보다 과량의 물을 사용하여 가수분해에 의해 쉽게 재발생된다. 예를 들어, 아민기는, 예를 들어, 아미드(amide) 또는 우레탄, 예를 들어: 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NHCbz); t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc)로서; 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(6-nitroveratryloxy amide)(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2(페닐술포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적절한 경우에, N-산화물로서, 보호될 수도 있다.
예를 들어, 카르복실산 기는, 에스테르, 예를 들어, C1 -7 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1 -7 할로알킬 에스테르(예를 들어, C1 -7 트리할로알킬에스테르); 트리C1 - 7알킬실릴-C1 -7 알킬 에스테르; 또는 C5 -20 아릴-C1 -7 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르); 또는 예를 들어, 메틸 아미드로서 아미드;로서 보호될 수도 있다.
예를 들어, 티올기는, 티오에테르(-SR), 예를 들어, 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수도 있다. 프로드러그의 형태로 상기 활성 화합물을 조제하고, 정제하고 및/또는 다루는 것이 편리하거나 바람직할 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는, 대사작용되는(예를 들어, 생체내) 경우에, 상기 바람직한 활성 화합물을 수득하는, 화합물에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 상기 활성 화합물보다 불활성 또는 보다 덜 활성되지만, 유리한 처리(handling), 투여 또는 대사 특성을 제공할 수도 있다.
예를 들어, 몇몇의 프로드러그는 상기 활성 화합물의 에스테르(예를 들어, 생리학적으로 허용가능한 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 물질대사 동안에, 상기 에스테르 기(-C(=O)OR)는 상기 활성 약물을 수득하기 위해 분열된다. 이러한 에스테르는, 적절한 경우에, 어떠한 다른 활성기의 사전의 보호가 상기 모 화합물(parent compound)에 존재한 다음에, 필요하다면 탈보호와 함께, 상기 모 화합물에서 예를 들어, 카르복실산 기(-C(=O)OH)의 어떠한 것의 에스테르화 반응에 의해 형성될 수도 있다[Such esters may be formed by esterification, for example, of any of the carboxylic acid groups (-C(=O)OH) in the parent compound, with, where appropriate, prior protection of any other reactive groups present in the parent compound, followed by deprotection if required]. 이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는, R 이 C1 -7 알킬(예를 들어, -Me, -Et); C1 -7 아미노알킬(예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C1 -7 알킬(예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예를 들어, 피발로실옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보실옥시에틸(carbonxyloxyethyl); 1-(벤졸로옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)인 것들을 포함한다.
또한, 몇몇 프로드러그는, 추가적인 화학 반응 상에서, 상기 활성 화합물을 수득하는, 화합물, 또는 상기 활성 화합물을 수득하기 위해 효소적으로 활성된다. 예를 들어, 상기 프로드러그는 당 유도체 또는 그 밖의 글루코실 접합체일 수도 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수도 있다.
활성의 조성물( Compositions of actives )
특히 효과적일 수도 있는 조합(combination)은, 하기의 표에 기재되어 있다. 각각의 조성물은, 두 개의 성분을 포함한다 : 하기에 나타낸 바와 같이 성분 A 는 데옥시알부틴 (4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페놀)의 (-) 거울상이성질체인 반면에, 성분 B 는 제2 데옥시알부틴 성분이다.
Figure pct00025

(+) 거울상이성질체로부터 (-)를 분리하는 방법
키랄 분리의 많은 방법은 본 분야에 존재하지만, 어떠한 것도 어떠한 다른 키랄 모이어티(no other chiral moiety) 및 아세탈 또는 케탈 결합에서 단일 키랄 센터를 갖는 화합물의 분리에 적용되지 않았다. 예를 들어, 테트라히드로피라닐 모이어티를 함유하는 분자의 많은 예가 있지만, 상기 테트라히드로피란의 상기 키랄 센터가 오직 키랄 센터인 경우에, 키랄 분리가 성공적으로 수행된 어떠한 예는 없었다. 정확히, 분리의 ChiralPak IA, 4.6 x 250 mm (Diacel Chemical Ind., Ltd.) 방법의 실패는, 이러한 화합물이, 및 분리에 대해 처리될 수 없음을 나타내고, 상기 THP 기의 일시적인 성질; 일시적으로서 이의 주요한 사용, 또는 보호기는 이러한 영역에서 과정의 결여 또는 관심의 결여를 결과적으로 나타낸다. 예를 들어, 본 분야는, WO2010027113 A2에서 디히드로피란과 함께 (-) 및 (+) 글리시돌(glycidol)의 반응;이 기재되어 있지만, 결과적으로 생성된 테트라히드로푸란은, 분리의 목적이 아니고, 화학에서 실질적으로 참여하지 않는다. US7393858은 타키키닌 길항제(tachykinin antagonists)로서 테트라히드로피란 화합물이 기재되어 있지만, 여기서 또 다시 내용의 키랄 센터가 거울상 이성질체를 분리하는 방법이 아니다(US7393858 describes tetrahydropyran compounds as tachykinin antagonists, but here again the chiral center of the instant disclosure is not the method by which the enantiomers are separated).
합성 특허는, 이 자체로 상기 데옥시알부틴 클래스, 예를 들어, Kleinebekel's US20090216002A1: Synthesis of Hydroquinone Derivatives, 이러한 분자의 합성을 위한 개선된 방법을 청구하고, 키랄 센터가 존재하는 사실에서도, 키랄 합성, 분리에 대한 어떠한 언급도 없었다. 또다시, US 제5,585,525호는, 어떠한 키랄 분리의 어떠한 언급도 없는, 이러한 클래스의 화합물에 대해 특이적으로 언급되어 있다.
본 화합물을 포함하는 생산물 및 제형
또 다른 측면에서, 상기 키랄 비-라세미 화합물을 포함하는 생산물 및 제형뿐만 아니라 이러한 생산물 및 제형의 조합도 제공되어 있다. 확실히, 본 내용의 화합물을 포함하는 생산물 및 제형의 조합되고 조직적인 사용(use)은, 이들이 적용되는, 포유동물의 피부, 특히 인간 피부의 증상을 개선하고 아름답게 하는 역할을 한다. 이러한 생산물 및 제형은, 이의 사용이 추가하는 목적 뿐만 아니라, 상기 의사의 능력 및/또는 특정한 필요에 따라, 다양한 모양 및 형태를 취할 수도 있다. 동일한 것을 포함하는 상기 화합물 및 생산물의 사용은, 포유동물, 및 특히 인간, 피부의 전체적인 외모에서의 개선 뿐만 아니라, 색소(pigment)의 출연(appearance)에서의 뚜렷한 감소를 결과적으로 나타낼 수도 있다.
본 화합물을 포함하는 조성물은, 2012년 1월 5일에 출원된 "SKIN LIGHTENING COMPOSITIONS"에 명명된, 공동계류중인 가특허 출원(대리인 문서 제029639-9008-US00호)에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다.
또 다른 실시형태에 따라, 본 발명은, 이러한 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)"은, 이를 제형화되는 화합물의 약물학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은, 이온 교환체(ion exchangers), 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트(phosphates)와 같은 완충용액 물질, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해액(electrolyte), 프로타민 술페이트(protamine sulfate)와 같은, 디이소디움 히드로겐 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 히드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이달 실리카(colloidal silica), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스-기초 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
개인 관리 생산물( Personal Care Products )
따라서, 상기 키랄, 비-라세미 화합물을 포함하는 개인 관리 생산물이 기재되어 있다. 본 화합물을 포함하는 적절한 개인 관리 생산물은 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다: 손 비누(hand soaps), 손 살균제(hand sanitizers), 바디워시(body washes), 마우스 워시(mouth washes), 치약, 샤워 젤(shower gels), 샴푸(shampoos), 바디 로션(body lotions), 안면의 보습제(facial moisturizers) 및 그 밖의 안면의 처리 생산물, 눈 크림, 데오드란트(deodorants), 및 이의 조합. 본원에 기재된 상기 개인 관리 생산물은, 특히 얼굴 또는 손을 문지르거나(wiping) 건조시키기 위핸 적절한, 와이프 생산물(wipe product)의 형태를 취한다. 이러한 예에서, 본 내용의 상기 키랄, 비-라세미 화합물은, 상기 와이프 생산물 내에 내포되거나 주입될 수도 있다(the chiral, non-racemic compounds of the present disclosure may be embedded or impregnated into said wipe product). 또 다른 실시형태에서, 본원에 나타낸 상기 개인 관리 생산물은, 얼굴 또는 손을 문지르거나 건조시키기 위해 또한 적절한, 티슈 또는 타월의 형태를 취한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 개인 관리 생산물은, 과색소화된(hyperpigmented), 화상입은(burned), 또는 여드름-영향을 받은 피부 및/또는 수술 전 또는 후 사용을 위한 첫 번째 보조 소독제의 형태를 취한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 개인 관리 생산물은 붕대의 형태를 취한다.
피부 관리 생산물( Skin Care Products )
본 내용의 상기 키랄, 비-라세미 화합물은, 피부 관리 생산물 내에 또한 포함될 수도 있다. 하나의 실시형태에서, 상기 피부 관리 생산물은, 포유동물의 피부의 원하는 영역에 본 화합물의 안전한 이동을 용이하게 하기 위해 피부과적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 내용의 상기 피부 관리 생산물은, 특정한 부가 성분(adjunct ingredient)을 포함할 수도 있다. 특정한 부가물은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 항미생물성 및 항진균성 활성제(antimicrobial and antifungal actives), 계면활성제, 박리 활성제(desquamation actives), 항-여드름 활성제, 항-주름 활성제, 항-위축 활성제(anti-atrophy actives), 항산화물질, 라디칼 스캐빈저(radical scavengers), 킬레이터(chelators), 플라보노이드(flavonoids), 항-염증성 제제, 항-셀룰라이트 제제(anti-cellulite agents), 국소 마취제(topical anesthetics), 태닝 활성제(tanning actives), 자외선차단제 활성제(sunscreen actives), 컨디셔닝제(conditioning agents), 증점안정제(thickening agents), 점착성제거제(detackifying agents), 냄새 억제제(odor control agents), 피부 센세이트(skin sensates), 발한억제제(antiperspirants) 및 이의 혼합물. 정확히, 상기에 언급된 부가 성분의 각각의 예 및 완전한 기재는, 참고문헌으로 본원에 포함된, The Procter and Gamble Company, Cincinnati, Ohio에 배정된, U.S 특허 번호 제6,294,186호에 기재되어 있다.
본 화합물을 포함하는 국소 제형( Topical Formulations )
본원에 나타낸 상기 키랄, 비-라세미 화합물은 또한, 포유동물, 및 특히 인간, 피부 내에 국소적인 적용을 위한 조성물 내로 제형화될 수도 있다. 하나의 실시형태에서, 본원에 나타낸 상기 국소 제형은, 이들이 적용되는 상기 포유동물의 피부의 외모를 증진시키도록 조절되는, 색소 저해제 및 그 밖의 성분의 안전하고 효과적인 양을 포함한다.
"안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"에 의해, 이는, 화합물 또는 조성물의 포함된 양은, 피부의 외모를 현저하게 개선하는데 충분히 높지만, 피부의 외모 및 아름다움을 결국에 감소시킬 수도 있는, 부작용을 저지하는데 충분히 낮은 것을 의도한다(By "safe and effective amount", it is intended that an incorporated amount of a compound or composition be high enough to significantly improve the appearance of the skin, but low enough to discourage side effects, which may eventually reduce the appearance and beauty of the skin). 확실히, 본 내용의 화합물 및/또는 조성물에서의 사용을 위한 제제의 안전하고 효과적인 양은, 하나 또는 그 이상의 하기의 요인에 따라 다양할 것이다: 추구하는 치료를 위한 피부의 성질(the nature of the skin for which treatment is sought), 추구하는 치료를 위한 피부의 나이 및 육체적인 조건, 어떠한 존재하는 피부 조건의 심각성, 치료의 의도된 기간, 어떠한 공존하는 치료의 존재 및 성질, 추구하는 사용(employment)을 위한 특정한 제제, 이용된 특정한 첨가제, 및 본 화합물 및 조성물의 포뮬레이터(formulator)의 능력 및/또는 필요성. 그럼에도 불구하고, 본 조성물 내에 포함될 수 있는, 본원에 기재된 하나 또는 그 이상의 키랄 비-라세미 화합물과 같은 제제의 적절한 양은, 동물 모델과 일상적인 실험에 의해 측정될 수도 있다. 정확히, 하나의 이러한 모델은, 포유동물, 및 특히 인간, 피부의 색소화된 Cavia porcellus 모델을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 내용의 상기 키랄 비-라세믹 화합물은, 예를 들어, 피하의 또는 주사에 의해 조직적으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로 및 특히 경피적으로 투여될 수도 있다. 본원에 나타낸 상기 키랄 비-라세미 화합물은, 단위 투여 형태(unit dosage form)에서 추구하는 치료를 위한 상기 포유동물의 피부에 직접적으로 적용될 수도 있다. 본 내용의 "제형" 부분에 기재된 바와 같이, 단위 투여 형태 내로 포함되는 본 화합물의 정확한 양은, 위에 나타낸 하나 또는 그 이상의 요인, 및 특히 본 조성물의 포뮬레이터의 능력 및/또는 필요 및 원하는 치료를 위한 상기 포유동물의 피부의 성질에 따라 달라질 것이다.
본 화합물 및 조성물과 함께 사용을 위한 교대의 투여 형태(alternant dose forms)는, 코의, 경피의(transdermal), 직장의, 혀 밑의(sublingual), 경구의 및 이의 조합을 포함한다. 본 화합물과 함께 사용하기 적절한 하나 또는 그 이상의 담체는, 특히, 주사 또는 수술적인 이식(surgical implant)을 위해, 및 상기 화합물 및 조성물의 전달을 달성하기 위해 사용될 수도 있다. 상기 담체는 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다 : 히드로젤(hydrogel), 조절된 방출 또는 지효성 방출 디바이스(controlled release or sustained release devices), 폴리락트산(polylactic acid), 콜라겐 매트릭스(collagen matrices), 및 이의 조합. 상기 키랄, 비-라세미 화합물 및/또는 제형으로 코팅된 이식 디바이스(Implant devices)는 본원에 기재된 것이다. 본원에 기재된 상기 화합물 및/또는 제형은, 이식 디바이스의 다공성 말단 내에 코팅을 위해 완충용액에 용해될 수도 있고, 콜라겐 겔과 함께 혼합된다.
국소 적용(topical applications)을 위해, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 하나 또는 그 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고에 제형화될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 미네랄 오일, 액체 페트로라텀(liquid petrolatum), 백색 페트로라텀(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멸션화된 왁스 및 물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 대체적으로, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 상기 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림에 제형화될 수 있다. 적절한 담체는, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세틸아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 국소적인 또는 경피적 투여(topical or transdermal administration)를 위한 약제학적 제형은, 연고, 페이스트(pastes), 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이(sprays), 흡입제(inhalants) 또는 패치(patches)를 포함한다. 상기 활성 성분은, 이를 필요로 할 수도 있는 바와 같은, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 어떠한 필요로 하는 보존제 또는 완충용액과 함께 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과의 제형(Ophthalmic formulation), 점이액(ear drops), 및 점안액(eye drop)은 또한, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가적으로, 본 발명은, 상기 몸에 화합물의 조절된 수송을 제공하는 추가적인 장점을 갖는, 경피 패치(transdermal patches)의 사용을 고려한다. 이러한 투여량 형태(dosage form)는, 적절한 매체(proper medium)에서 상기 화합물을 용해시키거나 또는 조제함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제(Absorption enhancer)는, 상기 피부를 따라 상기 화합물의 흐름을 증가시키는데 또한 사용될 수 있다. 상기 비율은, 중합체 매트릭스 또는 젤에서 상기 화합물을 분산시킴으로써 또는 속도 조절 막(rate controlling membrane)을 제공함으로써 조절될 수 있다.
본원에 기재된 상기 화합물은 또한, 캡슐, 정제, 수성의 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 어떠한 경구적으로 허용가능한 투여량 형태로 경구적으로 투여될 수도 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 보통 사용된 담체는, 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제는 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태에서 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성의 현탁액이 경구 사용을 위해 필요로 한 경우에, 상기 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 결합된다. 만약 원한다면, 특정한 감미제(sweetening), 향미제(flavoring) 또는 착색제(coloring agents)가 또한 첨가될 수도 있다.
본 화합물 및 제형의 투여에 적절한 경구 형태는 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다 : 리포솜(liposomes), 액체 에멀젼(lipid emulsions), 단백질성 케이지(proteinaceous cages), 그 밖의 부형제(excipients) 및 이의 조합. 본원에 상기 용어 "부형제"의 사용은, 본 분야에서 숙련자에게 알려진, 어떠한 생리학상으로 불활성(physiologically inert), 약물학적으로 불활성 물질(pharmacologically inactive material)을 포함하는 것을 의미한다. 본 내용에서 사용을 위한 적절한 부형제는, 원하는 적용을 위한 포유동물 피부 기질(mammalian skin substrate) 뿐만 아니라, 추구하는 사용을 위한 특정한 차이-촉진하는 성분(particular differentiation-promoting ingredient)의 물리적 및 화학적 특성과 함께 호환될 수 있다. 본원에 사용을 위한 적절한 부형제는, 중합체, 수지(resins), 가소제(plasticizers), 충전제(fillers), 윤활유(lubricants), 결합제, 붕괴제, 용매, 공동-용매, 완충용액 시스템, 계면활성제, 방부제(preservatives), 감미제, 향미제, 방향제(fragrance agent) 약제학적 등급 염료, 색소 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 내용의 상기 조성물에서 향미제 부형제의 사용을 바란다면, 적절한 이러한 제제는, 본원에 참고문헌으로 포함된, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300에 기재된 것들로부터 선택될 수도 있다. 염료 또는 색소는, 본원의 참고문헌으로 포함된, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition pp. 126-134, 1994 by the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press에 기재된 것들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
적절한 용매 및 공동-용매(co-solvents)는, 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본원에 부형제로서 사용을 위한 적절한 완충용액 시스템은, 아세트산 칼륨(potassium acetate), 보릭 카르보닉(boric carbonic), 포스포릭(phosphoric), 숙시닉(succinic), 말릭(malic), 타르타릭(tartaric), 시트릭(citric), 아세틱(acetic), 벤조익(benzoic), 락틱(lactic), 글리세릭(glyceric), 글루코닉(gluconic), 글루타릭(glutaric), 글루타믹(glutamic) 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 나타낸 화합물과 함께 사용을 위한 적절한 완충용액 시스템은, 포스포릭(phosphoric), 타르타릭(tartaric), 시트릭(citric) 및 아세트산 칼슘이다.
부형제로서 사용을 위한 적절한 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 수크로스 모노에스테르 및 라놀린 에스테르, 에테르 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 게다가, 본 내용의 부형제로서 사용을 위한 적절한 보존제는, 벤조산, 파라히드록시벤조산의 알킬 에스테르, 페놀 및 이의 염, 붕산 및 이의 염, 소르브산 및 이의 염, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 티메로살(thimerosal), 페닐메르쿠릭 아세테이트(phenylmercuric acetate) 및 질산염, 니트로메르솔(nitromersol), 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 세틸피리디니움 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 메틸 파라벤, 및 프로필 파라벤을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적절한 부형제는, 벤조산, 세틸피리디늄 클로라이다, 페녹시에탄올, 숙시네이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 이의 조합이다.
본원에 나타낸 상기 화합물과 함께 사용을 위한 적절한 감미제는, 수크로오스, 글루코스, 사카린, 아스파탐 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 수크로스, 사카린 및 이의 조합은, 본 화합물과 함께 사용을 위한 적절한 감미제이다. 본 화합물과 함께 사용을 위한 결합제는, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머(carbomer), 피로디온(prodione), 아카시아(prodione), 구아 검(guar gum), 잔탄 검(xanthan gum), 트라그칸스(tragcanth) 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히, 본원에 나타낸 상기 화합물과 사용을 위한 적절한 결합제는, 메틸셀룰로오스, 카보머, 잔탄 검, 구아 검, 포비돈 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 나타낸 상기 키랄, 비-라세믹 화합물과 함께 사용을 위한 적절한 충전제는, 락토오스, 수크로스, 말토덱스트린, 만니톨, 녹말, 미정질 셀룰로오스 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상기 본 화합물과 함께 사용을 위한 적절한 가소제는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸프탈레이트, 및 피마자 오일(castor oil), 아세틸화딘 모노글리세리드(acetylated monoglycerides), 트리액틴(triactin) 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 나타낸 상기 화합물과 사용을 위한 적절한 윤활유는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활성 및 이의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본원에 나타낸 화합물과 함께 사용을 위한 적절한 붕해제는, 크로스포비돈(crospovidone), 소듐 카르복시메틸 스타치(sodium carboxymethyl starch), 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycollate), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산(alginic acid), 점토(clays), 이온 교환 수지 및 이의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 부형제로서 사용을 위한 적절한 중합체는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카르복시메틸세룰로오스, Eudragit® RL30D와 같은 아크릴수지, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, Dri-Klear, Opadry®와 같은 상업적으로 입수가능한 필름-코팅 조제물 및 이의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 내용의 화합물과 함께 사용을 위한 정확한 성분 및 적절한 부형제는, 몇몇의 인자, 및 특히 원하는 본 화합물과 치료를 위한 피부의 성질 및 상기 포뮬레이터의 능력 및/또는 필요에 따라 달라질 것이다. 그럼에도 불구하고, 상기 내용은, 본 분야의 숙련자에게 안내로서의 역할을 하도록만 의도된다. 분명히, 상기에 기재된 것들과 유사하거나 유사한 화합물은 또한, 본 내용의 화합물과 함께 사용을 위해 적절할 것이다.
제조의 물품 & 키트( Articles of Manufacture & Kits )
게다가, 본 내용의 상기 키랄 비-라세미 화합물을 포함하는 제조 물품 및/도는 하나 또는 그 이상의 상기 생산물은, 개인 관리, 피부 관리 및 의료 적용을 위해 사용될 수도 있다. 상기에 기재된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 생산물은, 상기 소비자를 위한 설명서의 세트와 용기(container) 또는 디스펜서에 포장될 수도 있다. 제조의 물품은, 포유동물의 피부에 미화(beautification) 및 개선 이익을 전달하기 위해, 적절한 기질에 상기 생산물을 적용하도록, (a) 용기 또는 디스펜서, (b) 생산물 및 (c) 설명서의 세트를 포함할 수도 있다. 제조의 물품을 위한 적절한 용기 및/또는 디스펜서는, 공기-밀폐된 밀봉된 알루미늄 주머니(air-tight sealed aluminum pouches), 1회분의 포장용 봉지(sachets) 및 봉투, PET 병 및 튜브, 흐름-포장 주머니(flow wrap), 거품 디스펜서(foaming dispensers), 스프레이 디스펜서 및 이의 조합을 포함할 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다. 상기 제조의 물품은,상기 용기와 관련된 설명서의 세트를 더 포함할 수도 있다. "와 관련된(in association with)"에 의해, 상기 설명서는, 제조의 물품의 소비자에게 설명서의 세트를 전하기 위해, 책자(brochure), 프린트 광고(print advertisement), 전자 광고(electronic advertisement) 및/또는 비언어적 커뮤니케이션(verbal communication)를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 상이한 방식으로 나타내거나 또는 이의 용기 또는 디스펜서 상에 직접적으로 프린트된 것을 의미한다.
설명서의 세트는 일반적으로, 추구하는 치료를 위한 적절한 기판 상에 본 내용의 상기 키랄 비-라세미 화합물을 적용하기 위해, 상기 생산물의 사용에 관한 것이다. 설명서의 세트는, 상기 처리된 기판으로부터 상기 화합물을 헹구거나 그렇지 않으면 제거하는 것 없이, 본 화합물이 상기 처리된 기판 상에 남아있도록, 상기 설명을 추가적으로 더 포함할 수도 있다. 그럼에도 불구하고, 제조의 물품과 함께 포함된 상기 정확한 설명서는, 상기 의도된 생산물의 적용 상에 상기 기질 및 원하는 설명의 포함을 위한 생산물 및 엄밀한 화합물에 따라 달라질 것이다(the precise instructions included with the article of manufacture will depend on the precise compounds and the product for which the inclusion of instructions is desired and the substrate onto which application of the product is intended). 제조의 본 물품에 포함되는 상기 설명서는, 본 내용의 "Methods of Use" 부분에 기재된 방법과 함께 동시에 일어날 수도 있다.
본 화합물 및 생산물을 사용하는 방법
본원에 기재된 상기 키랄 비-라세미 화합물을 사용하는 방법은 또한 본원에 기재되어 있다. 본 내용의 상기 조성물 및 생산물은, 여러가지의 사용을 위해 적절하다. 본 조성물의 적절한 사용은, 포유동물의 피부를 아름답게 하는 방법(methods of beautifying mammalian skin), 포유동물의 피부를 밝게 하는 방법(methods of lightening mammalian skin), 포유동물의 피부에서의 잡티의 출현을 감소시키는 방법(methods of reducing the appearance of blemishes on mammalian skin), 포유동물의 피부의 약화를 늦추는 방법(methods of slowing the deterioration of mammalian skin), 포유동물의 피부의 기능의 손실을 감소시키는 방법(methods of reducing the loss of function of mammalian skin), 및 포유동물의 피부의 색소화를 감소시키는 방법(methods of reducing pigmentation of mammalian skin)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 각각의 상기 방법은 치료를 필요로 하는 영역에, 본원 및 상기에 기재된 바와 같은 키랄, 비-라세미 화합물(예를 들어, 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물)을 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.
상기 방법은, 원하는 치료를 위한 포유동물, 및 특히 인간, 피부에 대한 동일한 것을 포함하는 조성물 또는 생산물을 국소적으로 적용하는 것을 포함할 수도 있다. 본 내용의 화합물 및 조성물이 효과적인 것에 대항하는, 치료의 필요에서의 영역 및/또는 표면의 예는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 얼굴, 목, 데콜레테지(
Figure pct00026
), 손, 코, 비강 또는 통로(nasal canal or passage), 옷의 물품, 과색소화된, 여드름-영향을 받은 또는 화상입은 피부, 수술 전 또는 후의 영역 및 이의 조합.
본 내용의 화합물은, 포유동물, 및 특히 인간, 피부에 대한 실질적이고 현저한 미화 및 개선 이익을 제공하는데 유용하다. 본원에 나타낸 상기 키랄 비-라세미 화합물 및 조성물은, 이의 젊은 외모를 유지하면서, 이들이 적용될 포유동물의 피부의 매력을 증가시키는 것을 제공한다. 추가적으로 및 강요하는, 본 내용의 상기 화합물 및 생산물은, 존재하는 피부 조건으로부터 기인하는 육체적인 질병의 발병을 저지하고, 본 화합물의 적용 후에 포유동물의 피부에 대한 자극을 최소화할 수도 있다. 실시형태에서, 본원에 나타낸 상기 화합물, 조성물 및 생산물은, 화장품, 크림 및 오일, 및 다양한 피부 기능 장애의 치료를 위한 조성물에 사용하는데 유용하다. 대표적인 피부 질환은, 기미, 갈색반(chloasma), 색소반(pigmented spots), 노인성 색소반(lentigo senilis), 주근깨(freckles), 피부의 착색(
Figure pct00027
), 간반(liver spots), 색소화 각화증(pigmented keratosis), 작란반(ephelides), 염증 후 또는 수술 후 과색소침착(post-inflammatory or post surgical hyperpigmentation), 눈 주위 다크닝(periorbital darkening), 반점(mottling), 및 태양 흑자(solar lentigens)와 같은 증상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 상기 화합물 및/또는 생산물은, 원하는 치료를 위한 상기 포유동물의 피부에 직접적으로 적용할 수도 있다. 본원에 나타낸 상기 성분 및/또는 생산물은, 추구하는 치료를 위한 상기 포유동물의 피부에 경피적으로 적용될 수도 있다. 상기 화합물의 정확한 양은, 방법의 의사 및 포뮬레이터의 능력 및 필요에 따라 달라질 것이다. 본 내용의 화합물은, 적어도 하루에 한번, 로션 또는 크림의 0.001 % 내지 약 40 % 의 양으로, 적절하게 약 0.01 % 내지 약 10 %으로, 치료를 원하는 상기 포유동물의 피부에 전달될 수도 있다. 적용된 경우에, 상기 조성물은, 적용(coverage)을 확실하게 하기 위해 일정 기간 동인 처리된 표면 상에 문질러진다. 또 다른 실시형태에서, 경피 투여량(transdermal dosages)은, 약물 동태학 및 제형의 본 분야에서 알려진 기술을 기초로, 최소의 혈청 또는 플라즈마 레벨을 획득하기 위해 설계되고 의도될 수도 있다.
포유동물의 피부를 밝게 하기 위한 방법은, 피부를 밝게 할, 상기 피부 또는 상기 피부의 영역에 대한 조성물의 치료학적으로 효과적인 양의 투여를 포함한다. 활성제의 양 및 적용의 빈도는, 이미 존재하는 색소, 피부 또는 피부의 영역의 추가적인 다크닝의 비율, 및 원하는 미백의 레벨에 따라 매우 다양할 것이다. 추가적으로, 상기 생산물이 과색소화된 점을 치료하는데 사용된 경우에, 상기 적용 및 양은 일반적인 피부톤을 밝게 하기 위한 양과 다를 것임을 예상할 수 있다.
안전하고 효과적인 어떠한 양이 사용될 수도 있고, 이에 따라, 특정한 투여량 형태, 특히 국소 투여 형태를 위해, 상기 "투여량(dose)"은 원하는 효과를 제공하는 어떠한 양임을 고려할 수 있다.
국소 조성물에서 피부 미백제(skin lightening agent)의 치료학적으로 유효한 양은, 일반적으로 적용 당 약 1 ㎍ 내지 약 1000 mg/cm2 피부(from about 1 ㎍ to about 1000 mg/ cm2 skin per application), 적용 당 약 2 ㎍ 내지 약 800 ㎍/ cm2 피부, 약 30 ㎍ 내지 약 700 ㎍/cm2 피부, 또는 약 75 ㎍ 내지 약 250 ㎍/cm2 피부로 적용된다. 적용은, 하루에 약 4 번 내지 일주일에 약 2 번, 하루에 약 3 번 내지 이틀에 약 1 번, 매일 약 1 번 내지 매일 약 3 번, 매일 한 번, 매일 두 번, 또는 매일 세 번일 수도 있다. 적어도 며칠(several days) 동안에 적용은, 피부 미백 효과를 보기 위해 필요로 할 수도 있다(예를 들어, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7일, 적어도 2 주, 적어도 3 주 또는 적어도 4 주 동안). 미백이 달성된 후에, 이는 원하는 바와 같은, 유지 레벨에 대한 투여량 및 빈도 및 투여량 빈도를 감소시키는 것을 가능하게 할 수도 있다. 이러한 유지는 개개인에 따라 다양하지만, 필요에 따라 원래 투여량 및/또는 빈도의 약 1/10 내지 약 ½ 또는 약 1/5 내지 약 1/3일 수도 있다.
하기의 비-제한적인 예는, 본 내용의 제제의 사용을 추가적으로 설명하는 것을 제공한다.
실시예
실시예 Ⅰ
플라스크에서, 0.50 g의 라세미 데옥시알부틴은 10 mL의 90 : 10 헵탄/에탄올 혼합물에 용해되었다. 그리고 난 다음에, 이러한 화합물은, 19 mL/min의 러닝으로(running 19 mL/min), 20 x 250 mm, 5u Chiralpak IA column 및 94 : 6 헵탄/에틴올의 용출 용액 비율(elution solvent ratio)로, Agilent 1100 Prep HPLC 시스템을 사용하여 분리되었다. 상기 검출 시스템은 225 nm에서 UV 램프이다. 상기 용액의 300 uL 주사액이 상기 컬럼을 통해 보내지고, 상기 피크는 수동적으로 또는 자동화된 프랙션 컬렉터(automated fraction collector)에서 분리되었다.
실시예 Ⅱ
실시예 Ⅰ에 기재된 바와 같이 제조된, 상기 키랄, 비-라세미 유사체, (+) 데옥시알부틴 ((+)-dA)은, 미화를 필요로 하는 인간에게 국소적으로 투여되었다. 매일 두 번 처리의 몇몇 주 후에, 상기 피부의 처리된 영역은 색소화가 감소되었고, 건강 및 활력(vitality)이 증가되었다.
실시예 Ⅲ
플라크에서, 0.50 g의 라세미 (+)-2-플루오로데옥시알부틴은, 10 mL 의 90 : 10 헵탄/에탄올 혼합물에 용해되었다. 그리고 난 다음에, 이러한 화합물은, 19 mL/min의 러닝으로, 20 x 250 mm, 5u Chiralpak IA column 및 94 : 6 헵탄/에틴올의 용출 용액 비율로, Agilent 1100 Prep HPLC 시스템을 사용하여 분리되었다. 상기 검출 시스템은 225 nm에서 UV 램프이다. 상기 용액의 300 uL 주사액이 상기 컬럼을 통해 보내지고, 상기 피크는 수동적으로 또는 자동화된 프랙션 컬렉터에서 분리되었다.
실시예 Ⅳ
액체 형태에서의 조성물은 하기와 같이 제형화된 통상적인 방법에 의해 제조되었다:
성분 양
(+) 티오-데옥시알부틴 500 mg
(+) 2-클로로데옥시알부틴 500 mg
프로필렌 글리콜 5 ml
에틸 알코올 5 ml
1.0 mL의 상기 조성물을 하루에 한 번 투여한 경우에, 이를 적용한 상기 포유동물의 피부의 아름다움(beauty) 및 건강이 실질적으로 증가하였다.
실시예 Ⅴ
털이 없는 색소화된 기니피그가 구매되었고, 우리에서 키워지고, 수의학적 관리 하에서 GLP(좋은 실험 실습)에 따라 처리되었다. 밝은/블랙 피부 색소화(light/black skin pigmentation)[예를 들어, 보다 밝은(lighter), 중간(medium), 보다 어두운(darker)]의 범위를 갖는 털이 없는 기니피그는, 상기 기니피그의 등쪽에 3.5 cm2 처리 영역에서 0.25 g의 피부 로션[예를 들어, 플라세보(placebo), 1 % 데옥시알부틴 (-) 이성질체, 1 % 데옥시알부틴 (+) 이성질체]으로 매일 두 번 처리되었다. 모든 로션은 GMP(좋은 제조 실습) 조건 하에서 제조되었고, 모든 최종화된 생산물의 내역(all finished product specifications)을 통과되었다. 제로 시간 및 6 주 동안, 상기 피부색(Lab)은 처리 영역 내에 세 개의 상이한 영역에서 Minolta Chromameter에 의해 판독되었다. 상기 실험 영역은, 상기 L(밝음) 수치에서 어떠한 미광의 영향도 최소화하도록 밝음을 낮게 하였다. 상기 Lab 수치는 엑셀 스프레드시트 내에 기록되었다. 통계적인 분석 및 그래프는 Sigma Plot에서 생성되었다. 결과는 도 2 내지 4 에 기재되어 있다.
실시예 Ⅵ
털이 없는 색소화된 기니피그가 구매되었고, 우리에서 키워지고, 수의학적 관리 하에서 GLP(좋은 실험 실습)에 따라 처리되었다. 밝은/블랙 피부 색소화(예를 들어, 보다 밝은, 중간, 보다 어두운)의 범위를 갖는 털이 없는 기니피그는, 상기 기니피그의 등쪽에 3.5 cm2 처리 영역에서 0.25 g의 피부 로션(예를 들어, 플라세보, 1 % 데옥시알부틴 (-) 이성질체, 1 % 데옥시알부틴 (+) 이성질체)으로 매일 두 번 처리되었다. 모든 로션은 GMP(좋은 제조 실습) 조건 하에서 제조되었고, 모든 최종화된 생산물의 내역(all finished product specifications)을 통과되었다. 제로 시간 및 11 주 동안, 상기 피부색(Lab)은 처리 영역 내에 세 개의 상이한 영역에서 Minolta Chromameter에 의해 판독되었다. 상기 실험 영역은, 상기 L(밝음) 수치에서 어떠한 미광의 영향도 최소화하도록 밝음을 낮게 하였다. 11 주 후에, 매일 두 번 처리를 중단하면서, 상기 피부색은 또 다른 9 주 동안 기록되었다. 상기 Lab 수치는 엑셀 스프레드시트 내에 기록되었다. 통계적인 분석 및 그래프는 Sigma Plot에서 생성되었다. 결과는 도 5 내지 7 에 기재되어 있다.

Claims (31)

  1. 화학식 (Ⅰ)의 키랄, 비-라세미 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (Ⅰ)]
    Figure pct00028

    이 식에서,
    Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2 는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 임의적으로 치환된 기이거나;
    또는 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-a를 갖는 것인, 화합물로서,
    [화학식 Ⅰ-a]
    Figure pct00029

    이 식에서,
    n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    R 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로 독립적으로 선택된 것이고; 및
    R' 각각은, 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 Ra 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-b를 갖는 것인, 화합물:
    [화학식 Ⅰ-b]
    Figure pct00030
    .
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-c를 갖는 것인, 화합물:
    [화학식 Ⅰ-c]
    Figure pct00031
    .
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-d 를 갖는 것인, 화합물로서,
    [화학식 Ⅰ-d]
    Figure pct00032

    이 식에서,
    Ra 및 Rb 는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 R2는 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-e를 갖는 것인, 화합물:
    Figure pct00033
    .
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅰ-f를 갖는 것인, 화합물로서,
    [화학식 Ⅰ-f]
    Figure pct00034

    이 식에서,
    Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1 은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은, 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기인 것인, 화합물.
  8. 화학식 (Ⅱ)의 키랄, 비-라세미 화합물:
    [화학식 (Ⅱ)]
    Figure pct00035

    이 식에서,
    Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2 는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고; 및
    A 및 B 는 독립적으로, C1-10 지방족, 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 갖는 3 내지 8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나;
    또는 A 및 B 는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자 및 4 내지 12 원 원자를 갖는 임의적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하도록, 이들이 부착된 원자와 함께 취해질 수도 있는 것인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅱ-a를 갖는 것인, 화합물로서,
    [화학식 Ⅱ-a]
    Figure pct00036

    이 식에서,
    n 은 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    R 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 및
    R' 각각은, 수소, C1-6 지방족 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 Ra 각각은, 수소 및 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 것인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅱ-b를 갖는 것인, 화합물:
    [화학식 Ⅱ-b]
    Figure pct00037
    .
  11. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅱ-c를 갖는 것인, 화합물:
    [화학식 Ⅱ-c]
    Figure pct00038
    .
  12. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅱ-d를 갖는 것인, 화합물로서,
    [화학식 Ⅱ-d]
    Figure pct00039

    이 식에서,
    Ra 및 Rb는, 수소, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고, 이 식에서 R2는, 수소 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅱ-e를 갖는 것인, 화합물:
    [화학식 Ⅱ-e]
    Figure pct00040
    .
  14. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ⅱ-f를 갖는 것인, 화합물로서,
    [화학식 Ⅱ-f]
    Figure pct00041

    이 식에서,
    Z 는 NR1, S, O, SO 및 SO2로부터 선택된 것이고;
    R1은 수소 및 C1-6 지방족으로부터 선택된 것이고;
    X1 및 X2는, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -COOR2, 및 -CON(R2)2로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    R2 각각은 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    A 및 B 는 독립적으로, C1-6 지방족; 3 내지 8 원 포화된 카르보시클릭 고리; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기인 것인, 화합물.
  15. (a) 약 0.0001 % 내지 약 99.999 %의 제1항의 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물;
    (b) 약 99.999 % 내지 약 0.0001 %의 제8항의 화학식 (Ⅱ)에 따른 화합물; 및
    (c) 임의적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체;
    를 포함하는 조성물로서,
    제1항의 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물에서, 치환기 X1, X2, A, B, Z 및 R1 중 적어도 하나는, 제8항의 화학식 (Ⅱ)에 따른 화합물에서 대응하는 치환기와 상이한 것인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하는 생산물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 생산물은 미화 생산물(beautification product)인 것인, 생산물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 생산물은 개인 관리 생산물(personal care product)인 것인, 생산물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 개인 관리 생산물은, 손 비누(hand soaps), 손 살균제(hand sanitizers), 바디워시(body washes), 샤워 젤(shower gels), 샴푸(shampoos), 바디 로션(body lotions), 데오드란트(deodorants), 쉐이빙 크림(shaving creams), 애프터 쉐이브 로션(after shave lotions), 바디 버터(body butters), 립밤(lip balms), 민감한 부위를 위한 관리 생산물(care products for sensitive areas) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 생산물.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 생산물은, 개인 관리에 적합한 와이프 생산물(wipe product)인 것인, 개인 관리 생산물.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 생산물은 개인 관리에 적합한 타월인 것인, 개인 관리 생산물.
  22. 제18항에 있어서,
    상기 생산물은 안면 티슈(facial tissue)인 것인, 개인 관리 생산물.
  23. 제18항에 있어서,
    상기 생산물은 피부 관리 조성물인 것인, 생산물.
  24. 제23항에 있어서,
    피부과학적으로 허용가능한 담체(dermatological)를 더 포함하는, 생산물.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    히드로퀴논, 모노벤존(monobenzone), n-아세틸 글루코사민 및 나이아신아미드(niacinamide)로부터 선택된 화합물을 더 포함하는, 생산물.
  26. 치료에 필요한 영역에, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 조성물 또는 생산물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부를 아름답게 하는 방법(method of beautifying mammalian skin).
  27. 치료에 필요한 영역에, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 조성물 또는 생산물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부를 밝게 하는 방법(method of lightening mammalian skin).
  28. 치료를 필요로 하는 영역에, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 조성물 또는 생산물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부에서의 잡티(blemishe)의 출현(appearance)을 감소시키는 방법.
  29. 치료를 필요로 하는 영역에, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 조성물 또는 생산물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부의 악화를 늦추는 방법(method of slowing the deterioration of mammalian skin).
  30. 치료를 필요로 하는 영역에, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 조성물 또는 생산물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부의 기능의 손실을 감소시키는 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물, 조성물 또는 생산물을 적용한 후에 제거하는 것을 더 포함하는, 방법.
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