KR102218299B1 - 관동화 유래 세스퀴테르펜 화합물 또는 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

관동화 유래 세스퀴테르펜 화합물 또는 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 관동화 유래 세스퀴테르펜 화합물(TG, ECN, TH7, TGN 및 AECN) 또는 세스퀴테르펜 강화 분획(STE)을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 TG, ECN, TH7, TGN, AECN 및 STE는 인간 유래 각질 세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α에 의해 증가된 염증 관련 인자들의 mRNA 발현을 억제하고, IL-6에 의해 유도된 세포 과증식(hyperproliferation)을 억제하며, 특히 TGN, AECN 및 STE는 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 임상적 및 조직학적 항건선 효과를 나타냄으로써, 건선의 예방, 치료 또는 개선용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

관동화 유래 세스퀴테르펜 화합물 또는 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating psoriasis comprising sesquiterpenoid compounds or sesquiterpenoids enriched fraction derived from Tussilago farfara}
본 발명은 관동화 유래 세스퀴테르펜 화합물 또는 세스퀴테르펜 강화 분획(sesquiterpenoids enriched fraction)을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
건선(psoriasis)은 악화와 호전이 반복되는 만성 염증성 피부질환으로, 정확한 발병 원인이 밝혀지지 않았지만, 통상적으로 면역학적 이상에 의해 발생되는 것으로 보고되고 있다. 건선은 피부에 작은 좁쌀같은 발진이 생기면서, 그 위에 새하얀 비듬과 같은 각질이 겹겹이 쌓여 나타나게 되며, 발진이 점점 퍼져 심해지면 전신의 거의 모든 피부가 발진으로 덮이기도 한다. 건선은 전세계적으로 약 3%의 유병률을 보이고, 우리나라에도 약 150만 명 내외의 환자가 있는 것으로 추정되며, 환자 수가 점점 증가하는 추세에 있다.
일반적인 건선의 치료방법은 국소치료, 전신치료 또는 광치료 등이 있으며, 최근에는 건선의 병인에 근거한 다양한 면역 생물학적 제제들이 개발되고 있다. 또한, 건선의 치료 효과는 증가시키면서 부작용은 감소시키기 위해 상기 치료 방법들을 적절히 혼합하는 복합 요법도 많이 사용된다. 상기 건선의 치료 방법 중 가장 많이 쓰이는 방법은 국소치료법이며, 특히 건선 환자가 소화장애, 간 또는 신장 장애와 같은 전신 질환이 있는 경우에는 전신치료보다 국소치료가 보다 안전하다. 현재 국소치료제로 비타민 D 연고제, 비타민 D 겔 제제, 스테로이드 연고제, 비타민 A 연고제, 타르제제 등이 시판되고 있다.
그러나, 지금까지 개발된 건선 치료제들은 단순히 면역을 억제함으로써, 암, 결핵 등 여러 감염증을 유발하거나, 약물을 중단하는 경우 건선이 급격히 악화되는 반동현상(rebound phenomenon)이 일어날 수 있고, 치료 효율이 낮은 문제점이 있다. 따라서, 오랜 기간 사용되어 비교적 안전한 천연물 유래 소재를 이용한 부작용은 적고 건선의 치료 효율은 높은 새로운 치료제 개발이 필요하다.
대한민국 등록특허 제10-1881722호
본 발명의 목적은 관동화 유래 세스퀴테르펜 화합물 또는 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112020009072116-pat00001
(상기 화학식 I에서,
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00002
, 또는
Figure 112020009072116-pat00003
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
또한, 본 발명은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112020009072116-pat00004
(상기 화학식 I에서,
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00005
, 또는
Figure 112020009072116-pat00006
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
또한, 본 발명은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112020009072116-pat00007
(상기 화학식 I에서,
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00008
, 또는
Figure 112020009072116-pat00009
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
본 발명의 관동화 유래 세스퀴테르펜 화합물(TG, ECN, TH7, TGN 및 AECN) 및 세스퀴테르펜 강화 분획(sesquiterpenoids enriched fraction, STE)은 인간 유래 각질 세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α에 의해 증가된 염증 관련 인자들의 mRNA 발현을 억제하고, IL-6에 의해 유도된 세포 과증식(hyperproliferation)을 억제하며, 특히 TGN, AECN 및 STE는 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 임상적 및 조직학적 항건선 효과를 나타냄으로써, 건선의 예방, 치료 또는 개선용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 관동화 추출액으로부터 CCC-DCI를 통해 세스퀴테르펜 강화 분획(STE)을 얻는 과정을 모식화한 도면이다.
도 2는 관동화 추출액(A)을 이용하여 CCC-DCI를 수행한 크로마토그램이다(B: 세스퀴테르펜 강화 분획, STE).
도 3은 세스퀴테르펜 강화 분획(STE) 내 TG, AECN 및 ECN이 존재함을 검증한 HPLC 크로마토그램이다.
도 4는 HaCaT 세포에서 IL-17(A), IL-17A(B), IL-23(C) 및 TNF-α(D)의 상대적 mRNA 발현량을 측정한 결과 그래프이다.
도 5는 HaCaT 세포에서 IL-17(A), IL-17A(B), TNF-α(C) 및 IL-23(D)의 상대적 mRNA 발현량을 측정한 결과 그래프이다.
도 6은 HaCaT 세포에서 STE 또는 TG(A), ECN 또는 TH7(B), 및 TGN 또는 AECN(C)의 IL-6 유도 세포 과증식 억제 효과를 측정한 결과 그래프이다.
도 7은 이미퀴모드(imiquimod, IMQ) 크림 유도 건선 마우스 모델에서의 실험 일정을 도식화한 도면이다.
도 8은 이미퀴모드 크림 유도 건선 마우스 모델 등 피부의 두께(A), 홍반(B), 인설(C) 및 총점(D)을 측정한 결과 그래프이다.
도 9는 이미퀴모드 크림 유도 건선 마우스 모델 귀의 두께(A) 및 홍반(B)을 측정한 결과 그래프이다.
도 10은 이미퀴모드 크림 유도 건선 마우스 모델 등 피부 조직의 헤마톡실린 및 에오신 염색 사진이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 관동화 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
1) 관동화(Tussilago farfara)의 꽃봉오리에 추출 용매를 가하여 추출하는 단계; 및
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계.
상기 단계 1)의 관동화는 재배한 것 또는 시판된 것 등 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 단계 1)의 관동화의 꽃봉오리는 건조된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 추출용매는 물, 알코올, 아세토니트릴(acetonitrile), 물과 알코올의 혼합물, 또는 물과 아세토니트릴의 혼합물일 수 있다. 상기 알코올은 C1 내지 C4의 저급 알코올일 수 있고, 구체적으로, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올일 수 있다. 상기 추출용매는 추출에 사용되는 관동화의 중량 1 g당 1 내지 50 mL의 양으로 첨가될 수 있다.
상기 추출방법은 진탕추출, Soxhlet 추출, 환류추출 또는 초음파 추출일 수 있다. 이때, 추출 시간은 1 내지 50시간, 10 내지 40시간 또는 15 내지 30시간일 수 있다. 상기 추출은 3 내지 5회 반복 추출할 수 있다.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 상기 단계 2)의 여과한 관동화 추출물을 그대로 분획하거나, 상기 여과한 관동화 추출물을 감압 농축한 후 건조하여 제조한 관동화 추출물을 다시 유기 용매로 용해한 후 분획하여 제조할 수 있다.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 관동화 추출물로부터 n-헥산, 물 및 아세토니트릴을 용매로 사용하여 CCC-DCI(counter-current chromatography-direct and continuous injection) 방법으로 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 하기 단계를 포함하는 CCC-DCI 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
1) 컬럼에 고정상으로 n-헥산을 충진하고, 관동화 추출액을 주입하는 단계;
2) 물 및 아세토니트릴의 혼합 용매를 컬럼에 주입하는 단계; 및
3) 100% 아세토니트릴을 컬럼에 주입한 후 용출되는 분획을 수득하는 단계.
상기 단계 2)의 물 및 아세토니트릴의 혼합 용매는 30 내지 80, 35 내지 70, 또는 40 내지 60%(v/v)의 아세토니트릴 용액일 수 있다.
상기 단계 3)은 단계 2) 이후 UV 신호가 감소하기 시작할 때 수행되는 것일 수 있다.
상기 단계 3)의 용출되는 분획을 수득하는 단계는 100% 아세토니트릴을 컬럼에 주입한 후 UV 신호가 다시 증가하였다가 감소하는 구간에서 용출되는 분획을 수득하는 것일 수 있고, 구체적으로 430-490분 구간에서 용출되는 분획을 수득하는 것일 수 있다.
상기 CCC-DCI 방법을 수행함에 있어 용출 속도는 당업계에서 일반적으로 사용하는 속도로 적용할 수 있으며, 구체적으로 10 내지 50 ㎖/분의 속도로 적용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 상기 단계 1) 내지 3)을 포함하는 CCC-DCI 방법을 1 내지 3회 반복하여 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 하기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112020009072116-pat00010
[화학식 2]
Figure 112020009072116-pat00011
[화학식 3]
Figure 112020009072116-pat00012
.
상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물은 각각 TG(tussilagone), AECN(14-acetoxy-7β-(3'-ethyl cis-crotonoyloxy)-1α-(2'-methylbutyryloxy)-notonipetranone) 또는 ECN(7β-(3-ethyl cis-crotonoyloxy)-1α-(2-methylbutyryloxy)-3,14-dehydro-Z-notonipetranone)일 수 있다.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 각질 세포의 염증 반응 또는 과증식을 억제할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획(STE)을 제조하고, STE 내 세스퀴테르펜 화합물인 TG, AECN 및 ECN이 함유되어 있음을 확인하였고(도 1 내지 3 참조), STE가 인간 유래 각질세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α에 의해 증가된 염증 관련 인자의 mRNA 발현을 억제하고, IL-6로 유도된 세포 과증식을 억제하며, 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 임상적 및 조직학적 항건선 효과를 나타냄을 확인하였다(도 4, 및 6 내지 10 참조). 따라서, 본 발명의 세스퀴테르펜 강화 분획은 건선의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112020009072116-pat00013
(상기 화학식 I에서,
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00014
, 또는
Figure 112020009072116-pat00015
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
또한, 상기 화학식 I에서,
상기 R1은 -H, -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00016
, 또는
Figure 112020009072116-pat00017
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 I에서,
상기 R1은 -H, -OH, 또는
Figure 112020009072116-pat00018
이고; 및
R2는
Figure 112020009072116-pat00019
, 또는
Figure 112020009072116-pat00020
일 수 있다.
또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1, 2, 3, 4 및 5로 각각 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112020009072116-pat00021
[화학식 2]
Figure 112020009072116-pat00022
[화학식 3]
Figure 112020009072116-pat00023
[화학식 4]
Figure 112020009072116-pat00024
[화학식 5]
Figure 112020009072116-pat00025
.
상기 화학식 1, 2, 3, 4 및 5로 각각 표시되는 화합물은 TG, AECN, ECN, TGN(tussilagonone) 또는 TH7(7β-(3'-ethyl cis-crotonoyloxy)-1α-hydroxy-3,14-dehydro-Z-notonipetranone)일 수 있다.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 관동화 추출물로부터 제조될 수 있고, 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화합물은 각질 세포의 염증 반응 또는 과증식을 억제할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획(STE)으로부터 세스퀴테르펜 화합물인 TG, AECN 및 ECN을 분리 및 정제하고, TG 및 ECN을 가수분해함으로써 TGN 및 TH7을 제조하였다(도 3 참조).
또한, TG, AECN, ECN, TGN 및 TH7이 인간 유래 각질세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α에 의해 증가된 염증 관련 인자의 mRNA 발현을 억제하고, IL-6로 유도된 세포 과증식을 억제함을 확인하였다(도 4 내지 6 참조).
또한, 본 발명자들은 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 TGN 및 AECN이 임상적 및 조직학적 항건선 효과를 나타냄을 확인하였다(도 7 내지 10 참조).
따라서, 본 발명의 세스퀴테르펜 화합물들(TG, AECN, ECN, TGN 및 TH7)은 건선의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 세스퀴테르펜 강화 분획 또는 상기 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5로 표시되는 화합물을 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 조성물을 생체 내에 전달하는데 적합한 것이면 모두 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 담체는 Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 덱스트로스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등과 같은 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화하는 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용 제제 또는 비경구용 제제로 제형화될 수 있다. 경구용 제제로는 고형 제제 및 액상 제제가 포함될 수 있다. 상기 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 또는 트로키제일 수 있고, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제를 첨가하여 조제할 수 있다. 상기 부형제는 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 윤활제를 포함할 수 있고, 그 예로는 마그네슘 스티레이트, 탈크등이 있다. 한편, 상기 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제일 수 있다. 이때, 상기 액상 제제에는 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
상기 비경구용 제제는 주사제, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 파우더 및 크림 등을 포함할 수 있다. 상기 주사제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등을 포함할 수 있다. 이때, 비수성용제 또는 현탁용제로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름이나, 에틸올레이트와 같이 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 복강내, 직장내, 피하, 정맥, 근육내 또는 흉부내 주사 방식을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 환자의 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 치료기간, 동시에 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 구체적으로 0.001 내지 10 ㎎/㎏일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회 내지 수회일 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여 시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
또한, 본 발명은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 관동화 추출물은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 관동화 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
1) 관동화(Tussilago farfara)의 꽃봉오리에 추출 용매를 가하여 추출하는 단계; 및
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 관동화 추출물로부터 제조될 수 있고, 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물은 TG, AECN 또는 ECN일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획(STE)을 제조하고, STE 내 세스퀴테르펜 화합물인 TG, AECN 및 ECN이 함유되어 있음을 확인하였고(도 1 내지 3 참조), STE가 인간 유래 각질세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α에 의해 증가된 염증 관련 인자의 mRNA 발현을 억제하고, IL-6로 유도된 세포 과증식을 억제하며, 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 임상적 및 조직학적 항건선 효과를 나타냄을 확인하였다(도 4, 및 6 내지 10 참조). 따라서, 본 발명의 세스퀴테르펜 강화 분획은 건선의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112020009072116-pat00026
(상기 화학식 I에서,
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00027
, 또는
Figure 112020009072116-pat00028
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
또한, 상기 화학식 I에서,
상기 R1은 -H, -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00029
, 또는
Figure 112020009072116-pat00030
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 I에서,
상기 R1은 -H, -OH, 또는
Figure 112020009072116-pat00031
이고; 및
R2는
Figure 112020009072116-pat00032
, 또는
Figure 112020009072116-pat00033
일 수 있다.
또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1, 2, 3, 4 및 5로 각각 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112020009072116-pat00034
[화학식 2]
Figure 112020009072116-pat00035
[화학식 3]
Figure 112020009072116-pat00036
[화학식 4]
Figure 112020009072116-pat00037
[화학식 5]
Figure 112020009072116-pat00038
.
상기 화학식 1, 2, 3, 4 및 5로 각각 표시되는 화합물은 TG, AECN, ECN, TGN 또는 TH7일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획(STE)으로부터 세스퀴테르펜 화합물인 TG, AECN 및 ECN을 분리 및 정제하고, TG 및 ECN을 가수분해함으로써 TGN 및 TH7을 제조하였다(도 3 참조).
또한, TG, AECN, ECN, TGN 및 TH7이 인간 유래 각질세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α에 의해 증가된 염증 관련 인자의 mRNA 발현을 억제하고, IL-6로 유도된 세포 과증식을 억제함을 확인하였다(도 4 내지 6 참조).
또한, 본 발명자들은 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 TGN 및 AECN이 임상적 및 조직학적 항건선 효과를 나타냄을 확인하였다(도 7 내지 10 참조).
따라서, 본 발명의 세스퀴테르펜 화합물들(TG, AECN, ECN, TGN 및 TH7)은 건선의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서의 "건강기능식품"이란 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조한 식품으로, 인체의 건강을 유지하는데 도움을 주는 식품을 의미하나 이에 한정되지 않으며 통상적인 의미의 건강식품을 모두 포함하는 의미로 사용한다.
건강기능식품의 형태 및 종류는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 추가성분으로서 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연 또는 합성 감미제일 수 있고, 천연 감미제의 예로는 타우마틴, 스테비아 추출물 등이 있다. 한편, 합성 감미제의 예로는 사카린, 아스파르탐 등이 있다. 또한, 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 올리고당 및 당알코올 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 서술한 추가성분 외에, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙스탄 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물의 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명의 세스퀴테르펜 강화 분획 또는 세스퀴테르펜 화합물(TG, AECN, ECN, TGN 및 TH7)은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 함량은 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부일 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없다면 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 관동화 추출물은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 관동화 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
1) 관동화(Tussilago farfara)의 꽃봉오리에 추출 용매를 가하여 추출하는 단계; 및
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계.
상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 관동화 추출물로부터 제조될 수 있고, 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1, 2 또는 3으로 표시되는 화합물은 TG, AECN 또는 ECN일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획(STE)을 제조하고, STE 내 세스퀴테르펜 화합물인 TG, AECN 및 ECN이 함유되어 있음을 확인하였고(도 1 내지 3 참조), STE가 인간 유래 각질세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α에 의해 증가된 염증 관련 인자의 mRNA 발현을 억제하고, IL-6로 유도된 세포 과증식을 억제하며, 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 임상적 및 조직학적 항건선 효과를 나타냄을 확인하였다(도 4, 및 6 내지 10 참조). 따라서, 본 발명의 세스퀴테르펜 강화 분획은 건선의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112020009072116-pat00039
(상기 화학식 I에서,
R1은 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00040
, 또는
Figure 112020009072116-pat00041
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다).
또한, 상기 화학식 I에서,
상기 R1은 -H, -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카보닐옥시이고; 및
R2는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
Figure 112020009072116-pat00042
, 또는
Figure 112020009072116-pat00043
이고, 여기서 상기 A1 및 A2는 독립적으로 -H, 또는 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 I에서,
상기 R1은 -H, -OH, 또는
Figure 112020009072116-pat00044
이고; 및
R2는
Figure 112020009072116-pat00045
, 또는
Figure 112020009072116-pat00046
일 수 있다.
또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1, 2, 3, 4 및 5로 각각 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112020009072116-pat00047
[화학식 2]
Figure 112020009072116-pat00048
[화학식 3]
Figure 112020009072116-pat00049
[화학식 4]
Figure 112020009072116-pat00050
[화학식 5]
Figure 112020009072116-pat00051
.
상기 화학식 1, 2, 3, 4 및 5로 각각 표시되는 화합물은 TG, AECN, ECN, TGN 또는 TH7일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 관동화 추출물 유래 세스퀴테르펜 강화 분획(STE)으로부터 세스퀴테르펜 화합물인 TG, AECN 및 ECN을 분리 및 정제하고, TG 및 ECN을 가수분해함으로써 TGN 및 TH7을 제조하였다(도 3 참조).
또한, TG, AECN, ECN, TGN 및 TH7이 인간 유래 각질세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α에 의해 증가된 염증 관련 인자의 mRNA 발현을 억제하고, IL-6로 유도된 세포 과증식을 억제함을 확인하였다(도 4 내지 6 참조).
또한, 본 발명자들은 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델에서 TGN 및 AECN이 임상적 및 조직학적 항건선 효과를 나타냄을 확인하였다(도 7 내지 10 참조).
따라서, 본 발명의 세스퀴테르펜 화합물들(TG, AECN, ECN, TGN 및 TH7)은 건선의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 화합물 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들이 포함되며, 예컨대 황산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물에 있어서, 통상적으로 함유되는 화장료 조성물에 본 발명의 화합물은 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 첨가되는 것이 일반적이나 상기 비율은 본 발명의 화장품의 제조되는 형태에 따라 또 그것의 구체적인 적용 부위(얼굴이나 손)나 그것의 적용용량에 따라 달라지는 것이므로, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액(무수 및 수계), 무수 생성물(오일 및 글리콜계), 유탁액, 페이스트, 젤, 마스크, 팩, 분말, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수(스킨), 영양 화장수(밀크로션), 영양 크림, 맛사지 크림, 에센스, 아이크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸타, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸타 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 비누 조성물은 첨가제로서 피부 보습제, 유화제, 경수연화제 등을 포함하여 제조될 수 있으며, 상기 비누의 기재로서는 야자유, 팜유, 대두유, 올리브유, 팜핵유, 호오바유 등의 식물유지나 우지, 돈지, 양지, 어유 등의 동물 유지가 사용될 수 있고, 보습제로서는 글리세린, 데티프리톨, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 헥실 글리콜, 이소프로필미리스테이트, 알로에베라, 솔비톨 등이 사용될 수 있으며, 유화제로서 천연오일, 왁스, 탄화수소류 등이 사용 가능하며, 경수 연화제로서는 테트라소듐 이디티에이 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 비누 조성물은 첨가제로서 항균제, 거품억제제, 용매, 부식방지제, 향료, 색소, 금속이온 봉쇄제, 방부제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
관동화 추출액의 제조
관동화(Tussilago farfara)의 건조된 꽃봉오리(옴니허브, 대한민국) 1 kg을 분쇄하고, 45% 아세토니트릴 3 L에 넣어 1시간 동안 초음파 처리하여 추출하였다. 이후, 2 L의 45% 아세토니트릴에서 상기 추출과정을 동일하게 2번 더 반복하였다. 추출액을 여과지(Advantec, 일본)로 여과하여 여액을 모두 모은 후, 세스퀴테르펜 강화 분획 제조에 사용하였다.
관동화 추출액으로부터 세스퀴테르펜 강화 분획의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 관동화 추출액을 이용하여 CCC-DCI(counter-current chromatography-direct and continuous injection) 분획을 수행하였다(도 1).
구체적으로, CCC-DCI 분획은 예비 CCC 기기(TBE-1000A, Tauto Biotech, 중국)를 이용하여 4 단계로 수행하였으며, 용매는 n-헥산-아세토니트릴-물을 사용하였다. 먼저, 다층 코일 컬럼(multi-layered coiled column)을 고정상을 형성하기 위한 n-헥산으로 충진하고, 기기를 450 rpm에서 회전시켜 관동화 추출액(5.4 L)을 컬럼 끝 방향으로 펌핑하여(유속: 15 ㎖/분), 극성 물질들이 씻겨져 나가도록 하였다(단계 1; 직접적 주입(direct injection)). 이후, 상기 추출액을 컬럼에 지속적으로 주입하였고, 코일 컬럼의 꼬리 유출부(tail outlet)와 UV 검출기를 연결함으로써, 용출액을 지속적으로 모니터링하였다. UV 검출은 235 nm 및 최대 2.5 흡광 단위(absorbance units)에서 수행하였다. 본 단계에서 표적 물질 및 비교적 덜 극성인 물질들이 고정상에 농축되었고, 극성 불순물은 컬럼을 통해 빠져나가도록 하였다(단계 2; 지속적 주입(continuous injection)). 상기 단계 1 및 2에서 모든 추출액이 주입되기 위해 약 360분이 소요되었다. 다음 단계로, 모든 추출액이 CCC 기기에 주입된 후, 순수 45% 아세토니트릴을 컬럼의 머리 부분으로 주입하여 남은 극성 불순물을 완전히 제거하였다(단계 3; 극성 물질의 세척(washing polar components)). 마지막으로, UV 신호가 감소하기 시작함에 따라, 100% 아세토니트릴을 CCC 기기로 주입하였다. 430-490분 구간에서 용출되는 분획을 수득하여 세스퀴테르펜 강화 분획(sesquiterpenoids enriched fraction, STE)으로 명명하였다(단계 4; 표적 화합물의 용출(eluting target components)). 상기 분획 과정은 약 500분이 소요되었고, 최종적으로 관동화 추출액 5.4 L(관동화 추출물 함량: 315.9 g)로부터 STE 6.8 g을 수득하였다(도 2).
STE로부터 세스퀴테르펜 화합물 TG, ECN 및 AECN의 분리
CCC를 수행하여 상기 실시예 2에서 제조한 STE로부터 세스퀴테르펜 화합물 TG(tussilagone), ECN(7β-(3-ethyl cis-crotonoyloxy)-1α-(2-methylbutyryloxy)-3,14-dehydro-Z-notonipetranone) 및 AECN(14-acetoxy-7β-(3'-ethyl cis-crotonoyloxy)-1α-(2'-methylbutyryloxy)-notonipetranone)을 분리하였다.
구체적으로, 60 ㎖ 샘플 루프(sample loop)가 구비된 HSCCC(high speed CCC, TBE-100A, Tauto Biotech) 기기를 사용하였다. 먼저, n-헥산을 고정상으로 HSCCC에 충진한 후, 기기를 450 rpm에서 회전시키고, STE 3 g을 65% 아세토니트릴 60 ㎖에 용해하여 샘플 루프에 주입하였다. 샘플 용액은 6개의 주입 밸브(six-port injection valve)로 주입되었고, 이동상(65% 아세토니트릴)은 5 ㎖/분의 유속으로 컬럼의 머리 부분으로 직접 주입되었다. 이동상은 물을 A, 아세토니트릴을 B로 하여, 0-300분 동안에는 65-100% B, 300-400분 동안에는 100% B로 흘려주었다. 고정상 머무름(stationary phase retention)은 컬럼의 내용물(contents)을 가압된 질소 가스와 함께 컬럼을 통과하게 하여 수득함으로써 측정되었다. 수득한 3종 세스퀴테르펜 화합물들은 1H NMR 및 13C NMR 분석을 통하여 TG, ECN 및 AECN으로 확인되었다. TG는 110-130분 구간에서 320 ㎎을, ECN은 150-175분 구간에서 1,350 ㎎, AECN은 330-350분 구간에서 290 ㎎을 수득하였고, 예비 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)로 더 정제하였다.
TG 및 ECN의 가수분해를 통한 TGN 및 TH7의 제조
상기 실시예 3에서 분리 및 정제한 TG 및 ECN을 각각 가수분해하여 TGN(tussilagonone) 및 TH7(7β-(3'-ethyl cis-crotonoyloxy)-1α-hydroxy-3,14-dehydro-Z-notonipetranone)을 제조하였다.
구체적으로, TG 및 ECN 각 500 mg을 100 ㎖의 80% 아세토니트릴 수용액에 용해시키고 수산화나트륨 400 mg을 첨가하여 수산화나트륨의 최종 농도가 0.1 M이 되도록 혼합하였고, TG가 용해된 용액은 20℃에서, ECN이 용해된 용액은 40℃에서 각각 교반하였다. 각 용액에 20 ㎖의 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 및 10 ㎖의 물을 첨가하여 혼합하고, 원심분리하여 층을 분리시킨 후, 상부의 수층을 제거하였다. 상기 각 용액에 10 ㎖의 물을 다시 첨가하여 마찬가지로 수층을 제거하는 과정을 2번 반복하였다. 잔여 유기용매층을 건조하여 얻어진 시료를 이용하여 상기 실시예 3에 기재된 것과 동일한 CCC를 수행하여 2종 세스퀴테르펜 화합물을 분리하였다. 수득한 2종 세스퀴테르펜 화합물들은 1H NMR 및 13C NMR 분석을 통하여 TGN 및 TH7로 확인되었고, TGN는 140-160분 구간에서 190 ㎎을, TH7은 125-145분 구간에서 150 ㎎을 수득하였다.
HPLC 분석을 이용한 STE 내 세스퀴테르펜 화합물들의 존재 검증
상기 실시예 2에서 수득한 STE 내 TG, ECN 및 AECN의 존재를 HPLC 분석으로 검증하였다.
구체적으로, HPLC 펌프(Hitachi L-6200 HPLC pump, Hitachi Chemical, 일본), UV 검출기(Spectra-100 UV detector, Spectra-Physics, 미국), 인젝터(SIL-9A auto injector, Shimadzu, 일본), 및 C18 컬럼(Phenomenex Luna C18 column, 150 mm ×4.6 mm, 입자 크기 5 ㎛, Phenomenex, 미국)을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 이동상은 물을 A, 아세토니트릴을 B로 하여, 0-3분 동안에는 60-75% B, 3-28분 동안에는 75-100% B, 28-33분 동안에는 100% B로 흘려준 후, 0.9 ㎖/분의 유속으로 10분 동안 60% B를 흘려주어 평형화하였다. 컬럼은 상온으로 유지하고, UV 검출은 235 nm에서 수행하였다. STE 3 ㎎을 메탄올 1 ㎖에서 10분 동안 초음파 처리하여 용해하였고, 0.45 ㎛ 막으로 여과시켜 준비하였고, 실시예 3에서 분리 및 정제한 TG, ECN 및 AECN을 메탄올에 용해하여 62.5, 125, 250, 500 및 1000 ㎍/㎖ 농도로 준비하여 표준용액으로 사용하였다. 각 시료를 5 ㎕씩 주입하여 시료 당 3회 씩 반복하여 HPLC 분석을 수행하였다.
그 결과, STE의 HPLC 크로마토그램에서 TG, ECN 및 AECN의 피크가 뚜렷하게 검출됨을 확인하였다(도 3).
실험예 1. STE 또는 세스퀴테르펜 화합물 처리에 따른 HaCaT 세포에서 염증 관련 인자의 mRNA 발현 억제 효과 확인
인간 유래 각질 세포주인 HaCaT 세포에서 TNF-α(tumor necrosis factor-α) 처리에 의해 증가한 염증 관련 인자들의 mRNA 발현을 STE 또는 세스퀴테르펜 화합물들(TGN, AECN, TG, ECN 및 TH7)이 억제할 수 있는지 여부를 정량적 실시간 역전사 중합효소 연쇄 반응(quantitative real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction, qRT-PCR)으로 확인하였다.
구체적으로, HaCaT 세포주는 독일 암 연구소의 Norbert E. Fusenig 박사로부터 입수하였고, 배양 배지로 15% 말 혈청(horse serum), 10% 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS) 및 항생제(100 unit/㎖의 페니실린(penicillin) 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신(streptomycin))가 포함된 DMEM(Dulbecco’Eagle’배지를 사용하였다. 시료는 실시예 2에서 제조한 STE, 실시예 3에서 분리 및 정제한 TG, ECN 및 AECN, 및 실시예 4에서 분리한 TGN 및 TH7을 사용하였다. HaCaT 세포를 6-웰 플레이트에 1 ×106 개/웰로 배양하고, STE 0.5 ㎍/㎖, TG 10 μM, ECN 2.5 μM, TH7 2.5 μM, TGN 2.5, 5, 10 μM, AECN 0.625, 1.25, 또는 2.5 μM을 세포에 처리한 후, 1시간 뒤에 TNF-α 25 ng/㎖을 처리하여 6시간 동안 더 배양하였다. 이후, 세포를 회수하여 TRIzol 시약(Invitrogen, 미국)을 이용하여 제조사의 설명서에 따라 총 RNA를 추출하였다. 분리된 RNA를 정량한 뒤, 상보적 DNA(complementary DNA, cDNA) 합성 키트(iScriptTM cDNA synthesis kit, Bio-rad, 미국)를 사용하여 25℃에서 5분, 42℃에서 30분, 85℃에서 5분 동안 반응시켜 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA, 하기 표 1의 프라이머쌍들(Bioneer, 대한민국), 및 SYBR 그린 용액(iTaqTM Universal SYBR Green Supermix, Bio-rad)을 이용하여 40 사이클 수준으로 qRT-PCR을 수행하였다(Applied Biosystems Prism 7300 Real-Time PCR, Applied Biosystems, 미국).
프라이머명 서열(5'→3') 서열번호
IL-17 Forward GCA ATG AGG ACC CTG AGA GA 1
IL-17 Reverse TGG ATG GGG ACA GAG TTC AT 2
IL-17A Forward ACT ACA ACC GAT CCA CCT CA 3
IL-17A Reverse ACT TTG CCT CCC AGA TCA CA 4
IL-23 Forward CAG CAA CCC TGA GTC CCT AA 5
IL-23 Reverse TCA ACA TAT GCA GGT CCC AC 6
TNF-α Forward TTC TGT CTA CTG AAC TTC GGG GTG ATC GGT CC 7
TNF-α Reverse GTA TGA GAT AGC AAA TCG GCT GAC GGT GTG GG 8
β-actin Forward CCACGAAACTACCTTCAACTCC 9
β-actin Reverse GTGATCTCCTTCTGCATCCTGT 10
측정된 Ct 값을 베타-액틴(β-actin)에 대한 상대적인 값으로 표준화하여, mRNA 유전자 발현 수준을 분석하였다. 통계학적 분석은 one-way ANOVA를 사용하여 수행하였고, p 값이 0.05 이하인 경우 통계적으로 유의성이 있는 것으로 판단하였다(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ###p < 0.001).
그 결과, HaCaT 세포에 TNF-α 처리 시, 염증 관련 인자인 IL-17(interleukin-17), IL-17A, IL-23 및 TNF-α의 mRNA 발현이 유의하게 증가한 반면, STE, TG, ECN, TH7, TGN 또는 AECN을 전처리한 경우, 각 mRNA 발현이 유의하게 감소하였다(도 4 및 5). 이는 STE 또는 세스퀴테르펜 화합물들이 건선의 병변 중 하나인 각질 세포의 염증 반응을 억제할 수 있음을 제시한다.
실험예 2. STE 또는 세스퀴테르펜 화합물 처리에 따른 HaCaT 세포의 과증식 억제 효과 확인
HaCaT 세포에서 IL-6에 의해 유도된 세포의 과증식을 STE 또는 세스퀴테르펜 화합물들(TGN, AECN, TG, ECN 및 TH7)이 억제할 수 있는지 여부를 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석법으로 확인하였다.
구체적으로, HaCaT 세포를 24-웰 플레이트에 1.5 ×105 개/웰로 접종하고, 37℃ 및 5% 이산화탄소 조건 하에서 24시간 동안 배양하였다. 이후, 배지를 무혈청 배지로 교체한 후, 12 내지 24시간을 더 배양하여 G0/G1 상의 세포주기로 평형화시켰다. 세포에 STE 0.125, 0.25 또는 0.5 ㎍/㎖, TG 2.5, 5 또는 10 μM, ECN 0.625, 1.25 또는 2.5 μM, TH7 0.625, 1.25 또는 2.5 μM, TGN 2.5, 5 또는 10 μM, 또는 AECN 0.625, 1.25 또는 2.5 μM을 처리한 후, IL-6 25 ng/㎖을 처리하여 24시간 동안 더 배양하였다. 반응이 종료된 후 각 웰에 0.5 ㎎/㎖의 MTT 용액을 첨가하여 2시간 동안 배양한 후, 배지를 제거하고, 형성된 포르마잔(formazan)을 용해하기 위하여, DMSO를 웰 당 500 ㎕씩 첨가하여 쉐이커 위에서 5분간 흔들어 주었다. 이후, ELISA 리더를 이용하여 595 nm에서 흡광도를 측정하여, 약물이 처리되지 않은 대조군의 흡광도를 기준으로 한 세포 증식율(%)을 계산하였다. 통계학적 분석은 상기 실험예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, HaCaT 세포에 IL-6 처리 시, 세포의 과증식이 유발되었으나, STE, TG, ECN, TH7, TGN 또는 AECN을 전처리한 경우, 세포 증식율이 감소하였다(도 6). 이는 STE 또는 세스퀴테르펜 화합물들이 건선의 병변 중 하나인 각질 세포의 과증식을 억제할 수 있음을 제시한다.
실험예 3. STE 또는 세스퀴테르펜 화합물 투여에 의한 건선 유발 동물 모델에서의 임상적 및 조직학적 항건선 효과 확인
상기 실험예 1 및 2에서 확인한 STE 또는 세스퀴테르펜 화합물의 세포 내 항건선 효과를 동물 모델에서 검증하고자, 이미퀴모드(imiquimod)로 유도된 건선 마우스 모델을 이용하여 하기 실험을 수행하였다.
3-1. 이미퀴모드 유도 건선 마우스 모델 제작 및 실험 일정
암컷 BALB/c 마우스(8-10주령)의 등 털을 제모크림(Veet®, Oxy Reckitt Benckiser, 프랑스)을 이용하여 제모하고, 2일 후, 등 피부 1 cm2 면적 부위 및 오른쪽 귀의 양면에 TGN, AECN, STE 또는 칼시포트리올(calcipotriol, CAL, Cayman, 미국)을 국소로 도포하였다. STE는 0.1 ㎎을 에탄올 100 ㎕에 용해하고, TGN, AECN 또는 CAL은 100 nmol을 에탄올 100 ㎕에 용해하여 투여하였다. 1시간 후 5% 이미퀴모드 크림(AldaraTM, 3M Pharmaceuticals, 미국)을 6일 동안 매일 등 피부에 62.5 ㎎씩 도포하였고, 대조군 마우스에는 이미퀴모드 크림 대신 바세린 크림을 동일하게 도포하였으며, 이미퀴모드 크림을 마지막으로 도포한 다음 날에 마우스를 희생시켰다(도 7).
3-2. STE 또는 세스퀴테르펜 화합물의 임상적 항건선 효과 확인
TGN, AECN 또는 STE의 임상적 항건선 효과를 확인하고자, 상기 실험예 3-1의 마우스 모델의 등 피부의 두께, 홍반(erythema) 및 인설(scales)을 측정하여 0 내지 4점 척도를 기준으로 평가하였고(0: 없음, 1: 약함, 2: 보통, 3: 두드러짐, 및 4: 매우 두드러짐), 귀의 홍반을 상기와 같은 기준으로 평가하였으며, 귀의 두께를 측정하여 mm 단위로 나타내었다. 통계학적 분석은 상기 실험예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, 이미퀴모드 크림 도포 군은 대조군에 비하여 등 피부 두께, 홍반 및 인설, 귀 두께 및 홍반이 모두 증가하였으며, TGN, AECN 또는 STE를 전처리한 군은 모두 이미퀴모드 크림 도포 군에 비하여 상기 측정 항목이 모두 감소하였고, 합성 비타민 D 유도체로 건선 치료에 사용되는 양성 대조군인 칼시포트리올 도포 군과 유사하거나 보다 더 우수한 효과를 보였다(도 8 및 9).
3-3. STE 또는 세스퀴테르펜 화합물의 조직학적 항건선 효과 확인
TGN, AECN 또는 STE의 조직학적 항건선 효과를 확인하고자, 상기 실험예 3-1에서 희생시킨 마우스의 약물을 도포한 등 피부 1 cm2 면적 부위 조직을 적출하여 포르말린(formalin)에 고정시켰다. 이후, 고정된 조직을 파라핀(paraffin)에 24 내지 36시간 동안 넣어 파라핀 블록을 제작하고, 이를 4 ㎛의 두께로 박리하여 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin)으로 조직 염색을 수행하였다. 염색한 조직은 광학 현미경(Olympus CKX41, 일본)으로 사진을 찍어 관찰하였다.
그 결과, 이미퀴모드 크림 도포 군은 대조군에 비하여 표피 두께가 증가된 반면, TGN, AECN 또는 STE를 전처리한 군에서는 모두 이미퀴모드 크림 도포 군에 비하여 표피 두께가 감소하였고, 양성대조군인 칼시포드리올 도포 군과 유사한 정도의 효과를 보였다(도 10).
<110> Seoul National University R&DB Foundation <120> Composition for preventing or treating psoriasis comprising sesquiterpenoid compounds or sesquiterpenoids enriched fraction derived from Tussilago farfara <130> 2018P-08-008 <160> 10 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-17 Forward <400> 1 gcaatgagga ccctgagaga 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-17 Reverse <400> 2 tggatgggga cagagttcat 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-17A Forward <400> 3 actacaaccg atccacctca 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-17A Reverse <400> 4 actttgcctc ccagatcaca 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-23 Forward <400> 5 cagcaaccct gagtccctaa 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-23 Reverse <400> 6 tcaacatatg caggtcccac 20 <210> 7 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TNF-alpha Forward <400> 7 ttctgtctac tgaacttcgg ggtgatcggt cc 32 <210> 8 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TNF-alpha Reverse <400> 8 gtatgagata gcaaatcggc tgacggtgtg gg 32 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> beta-actin Forward <400> 9 ccacgaaact accttcaact cc 22 <210> 10 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> beta-actin Reverse <400> 10 gtgatctcct tctgcatcct gt 22

Claims (11)

  1. 관동화 아세토니트릴 추출물을 n-헥산, 물 및 아세토니트릴을 용매로 사용하여 분획하여 얻은 세스퀴테르펜 강화 분획(sesquiterpenoids enriched fraction)을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물이되,

    상기 세스퀴테르펜 강화 분획은,
    1) 컬럼에 고정상으로 n-헥산을 충진하고, 관동화 아세토니트릴 추출물을 주입하는 단계;
    2) 35 내지 70%(v/v) 농도의 아세토니트릴 및 물의 혼합 용매를 컬럼에 주입하는 단계; 및
    3) 아세토니트릴을 컬럼에 주입한 후 용출되는 분획을 수득하는 단계를 포함하는, CCC(Counter current chromatography) 방법으로 수득된 분획이고,

    상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 하기 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112020133790098-pat00071

    [화학식 3]
    Figure 112020133790098-pat00072
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 각질 세포의 염증 반응 또는 과증식(hyperproliferation)을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 관동화 아세토니트릴 추출물을 n-헥산, 물 및 아세토니트릴을 용매로 사용하여 분획하여 얻은 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 건강기능식품이되,

    상기 세스퀴테르펜 강화 분획은,
    1) 컬럼에 고정상으로 n-헥산을 충진하고, 관동화 아세토니트릴 추출물을 주입하는 단계;
    2) 35 내지 70%(v/v) 농도의 아세토니트릴 및 물의 혼합 용매를 컬럼에 주입하는 단계; 및
    3) 아세토니트릴을 컬럼에 주입한 후 용출되는 분획을 수득하는 단계를 포함하는, CCC(Counter current chromatography) 방법으로 수득된 분획이고,

    상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 하기 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 건강기능식품:
    [화학식 2]
    Figure 112020133790098-pat00073

    [화학식 3]
    Figure 112020133790098-pat00074
    .
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 관동화 아세토니트릴 추출물을 n-헥산, 물 및 아세토니트릴을 용매로 사용하여 분획하여 얻은 세스퀴테르펜 강화 분획을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 개선용 화장료 조성물이되,

    상기 세스퀴테르펜 강화 분획은,
    1) 컬럼에 고정상으로 n-헥산을 충진하고, 관동화 아세토니트릴 추출물을 주입하는 단계;
    2) 35 내지 70%(v/v) 농도의 아세토니트릴 및 물의 혼합 용매를 컬럼에 주입하는 단계; 및
    3) 아세토니트릴을 컬럼에 주입한 후 용출되는 분획을 수득하는 단계를 포함하는, CCC(Counter current chromatography) 방법으로 수득된 분획이고,

    상기 세스퀴테르펜 강화 분획은 하기 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112020133790098-pat00075

    [화학식 3]
    Figure 112020133790098-pat00076
    .
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제8항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 연고, 로션, 젤, 크림, 에센스, 화장수, 비누 및 팩으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.



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