CN102531905A - 新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（h）氧苯甲酸酯类及其制备方法以及新用途 - Google Patents

新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（h）氧苯甲酸酯类及其制备方法以及新用途 Download PDF

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尹述凡
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Abstract

新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（h）氧苯甲酸酯类其结构式为：
Figure 201210010348X100004DEST_PATH_IMAGE001
所述结构式中，r1为氢、甲基、乙基、苄基以及对硝基苄基中的任意一种，r2为氢或甲基。本发明还公开了新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（h）氧苯甲酸酯类在美白领域的新用途。本发明毒性小、稳定性高并且具有更好药理活性，在美白上具有很好的效果。

Description

新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷(H)氧苯甲酸酯类及其制备方法以及新用途
技术领域
本发明涉及皮肤美白领域，尤其涉及一种新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类及其制备方法以及新用途。 
背景技术
国内外的化妆品企业都在探索、研发具有美白祛斑作用的原料，美白祛斑化妆品一直是亚洲市场最畅销的产品。据统计，约有70%的女性认为美容的最大障碍之一是面部雀斑、黄褐斑、老年斑的形成，它们属于常见色素沉着的皮肤病，影响容貌，给患者造成严重的心理压力。目前的美白祛斑原料在安全性和功效性方面都有诸多不足，比如氢醌的毒性、维生素C易分解等。 
龙胆酸即2，5-二羟基苯甲酸（2，5-dihydroxybenzoic acid），是一种龙胆提取物，它是氢醌的一种衍生物，主要具有抑制酪氨酸酶等活性作用，其结构式如下所示： 
Figure 165654DEST_PATH_IMAGE002
对苯二酚，即氢醌（Hydroquinone,HQ）是传统美白祛斑成分, 但由于安全问题,CTFA 2000 年版的化妆品成分评审概要中明确指出,禁止氢醌用于驻留性化妆品中, 非驻留化妆品用量要小于1 %, 因此氢醌是不合适作为化妆品的美白剂。而龙胆酸可用氢醌、水杨酸等为原料制备，其许多衍生物都表现良好的生物活性，如美白、抗炎、镇痛、解热等。龙胆酸甲酯即2，5-二羟基苯甲酸甲酯，是龙胆酸的烷基酯类衍生物，对酪氨酸酶具有较好的抑制效果，在浓度小于60mg/ml时对黑素细胞的黑素起始合成阶段即有抑制作用，而且对细胞毒作用和诱变作用较小。开发更安全更有效的皮肤美白剂是当今化妆品的研发的热点之一，因此，合成新型龙胆酸衍生物有着非常重要且实际的重要意义。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的就在于提供一种新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类及其新用途，毒性小、稳定性高并且具有更好药理活性。 
本发明的另一目的还在于提供一种新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类的制备方法。 
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，其结构式为： 
Figure 201210010348X100002DEST_PATH_IMAGE003
所述结构式中，R1为氢、甲基、乙基、苄基以及对硝基苄基中的任意一种，R2为氢或甲基。
新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，应用于皮肤美白领域。 
新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类的制备方法，包括龙胆酸甲酯、卤代烃、碳酸钾、氢氧化钠以及α-羟基酸酯； 
龙胆酸甲酯与卤代烃和碳酸钾的摩尔数之比分别为1：1.2：1.5，与氢氧化钠的摩尔比为1：2～5，与α-羟基酸酯的摩尔比为1：2；
首先，在容器中依次加入龙胆酸甲酯和无水丙酮（龙胆酸甲酯与无水丙酮的比例为1：0.2～1），20~25℃室温搅拌下加入卤代烃后，回流反应8小时~10小时，反应完毕冷却至室温，通过过滤，减压浓缩、柱层析分离纯化得5-取代龙胆酸甲酯；
然后，在30～80℃，磁力搅拌器条件下加入氢氧化钠，并加入95%甲醇溶液（5-取代龙胆酸甲酯与95%甲醇的比例为1：0.2～1）为溶剂搅拌8h，然后调节PH至2~3，减压浓缩，将白色固体溶解后，过滤，减压浓缩得白色固体龙胆酸；
再以无水二氯甲烷（白色固体龙胆酸与无水二氯甲烷的比例为1：0.2～1）为溶液，以N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）为酯缩合剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，加入α-羟基酸酯，室温条件下搅拌反应12h，经过硅胶色谱柱纯化分离得到权利1中所述2-羟基-5-烷氧基苯甲酸酯类。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1、本发明所述新型龙胆酸衍生物与龙胆酸甲酯和氢醌相比，部分化合物抑制酪氨酸酶活性有所提高，药物毒性和光毒性都有所减弱，因而以其为药用活性成分，可开发出疗效更好的多种美白药物，具有明显的社会效益和经济效益。 
2、本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。 
  
具体实施方式
实施例1：新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，其结构式为： 
Figure 644040DEST_PATH_IMAGE003
所述结构式中，R1为氢、甲基、乙基、苄基以及对硝基苄基中的任意一种，R2为氢或甲基。
新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，应用于皮肤美白领域。 
新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类的制备方法，包括龙胆酸甲酯、卤代烃、碳酸钾、氢氧化钠以及α-羟基酸酯； 
龙胆酸甲酯与卤代烃和碳酸钾的摩尔数之比分别为1：1.2：1.5，与氢氧化钠的摩尔比为1：2～5，与α-羟基酸酯的摩尔比为1：2；
首先，在容器中依次加入龙胆酸甲酯和无水丙酮（龙胆酸甲酯与无水丙酮的比例为1：0.2～1），20~25℃室温搅拌下加入卤代烃后，回流反应8小时~10小时，反应完毕冷却至室温，通过过滤，减压浓缩、柱层析分离纯化得5-取代龙胆酸甲酯；
然后，在30～80℃，磁力搅拌器条件下加入氢氧化钠，并加入95%甲醇溶液（5-取代龙胆酸甲酯与95%甲醇的比例为1：0.2～1）为溶剂搅拌8h，然后调节PH至2~3，减压浓缩，将白色固体溶解后，过滤，减压浓缩得白色固体龙胆酸；
再以无水二氯甲烷（白色固体龙胆酸与无水二氯甲烷的比例为1：0.2～1）为溶液，以N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）为酯缩合剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，加入α-羟基酸酯，室温条件下搅拌反应12h，经过硅胶色谱柱纯化分离得到权利1中所述2-羟基-5-烷氧基苯甲酸酯类。
反应过程如下： 
Figure 652623DEST_PATH_IMAGE004
上述反应式中，
1：龙胆酸甲酯
2：龙胆酸
4a：2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
4b：2-羟基-5-乙氧基苯甲酸甲酯       
4c：2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸甲酯
4d：2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸甲酯
5a：2-羟基-5-甲氧基苯甲酸
5b：2-羟基-5-乙氧基苯甲酸
5c：2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸
5d：2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸
6a：2-羟基-5-甲氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯
6b：2-羟基-5-乙氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯
6c：2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯
6d：2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸乙氧基羰基甲酯
6e：2-羟基-5-甲氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯
6f：2-羟基-5-乙氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯
6g：2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯
6h：2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯
实施例2：本实施例制备2-羟基-5-甲氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯(简称6a)，其结构式如下：
Figure 863156DEST_PATH_IMAGE006
本实施例的工艺步骤如下：
2-羟基-5-甲氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯（简称6a）制备
取50 mg（0.30mmol）的龙胆酸甲酯纯品，溶于10 mL丙酮，然后依次加入62mg(0.45mmol)的K2CO3，0.51g(0.36mmol)CH3I，回流搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化得2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。取50mg（0.27mmol）的2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，溶于10ml的95%甲醇溶液，并在室温搅拌下缓慢加入NaOH固体，然后升温至30～80℃搅拌反应，TLC跟踪至水解完全。然后调节PH至2~3.，将溶液浓缩至干得白色固体。将白色固体烘干后溶解过滤，滤液减压浓缩至干，得白色固体2-羟基-5-甲氧基苯甲酸。取100mg（0.55mmol）的2-羟基-5-甲氧基苯甲酸，溶于10mlCH2Cl2溶液，然后依次加入0.01gDMAP，0.11g（1.1mmol）的乙醇酸乙酯，室温搅拌反应5分钟后，加入0.11gDCC，继续室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将粗产品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得白色固体2-羟基-5-甲氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯，产率70%，m.p.32~33℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)  δ： 1.31(t,3H,CH3), 3.79(s,3H,CH3), 4.28(q,2H,COOCH-2),  4.87(s,2H,COOCH2COO),  6.92～7.38(m,3H,PhH),10.05(s,1H,OH)；IR(KBr, ν, cm-1):3411，2976，2929，2901，1760，1619，1492，1384，1284，1197，1093，1047，880，829，786；HRMS (ESI) calcd for C12H14O6[M＋H]＋ 255.0863, found 255.0348; [M＋Na]＋ 277.0683, found277.0334；[M+K]+ 293.0422,found 293.0105.
实施例3：本实施例制备2-羟基-5-乙氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯(简称6b)，其结构式如下：
Figure 903662DEST_PATH_IMAGE008
本实施例的工艺步骤如下：
2-羟基-5-乙氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯的制备（简称6b）：
取50 mg（0.30mmol）的龙胆酸甲酯纯品，溶于10 mL丙酮，然后依次加入62mg(0.45mmol)的K2CO3，0.39g(0.36mmol)BrCH2CH3，回流搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化得2-羟基-5-乙氧基苯甲酸甲酯。取50mg（0.26mmol）的2-羟基-5-乙氧基苯甲酸甲酯，溶于10ml的95%甲醇溶液，并在室温搅拌下缓慢加入NaOH固体，然后升温至30～80℃搅拌反应，TLC跟踪至水解完全。然后调节PH至2~3.，将溶液浓缩至干得白色固体。将白色固体烘干后溶解过滤，滤液减压浓缩至干，得白色固体2-羟基-5-乙氧基苯甲酸。取100mg（0.55mmol）的体2-羟基-5-乙氧基苯甲酸，溶于10mlCH2Cl2溶液，然后依次加入0.01gDMAP，0.11g（1.1mmol）的乙醇酸乙酯，室温搅拌反应5分钟后，加入0.11gDCC，继续室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将粗产品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得白色固体2-羟基-5-乙氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯，产率68%，m.p.30~31℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)  δ：1.31(t,3H,CH3), 1.40(t,3H, CH3), 4.01(q,2H,OCH2),4.28(q,2H,COOCH-2),4.86(s,1H,COOCH2COO),6.91～7.38(m,3H,PhH),10.04(s,1H, OH)； IR(KBr, ν, cm-1):3251，2982，2937，1762，1687，1618，1492，1426，1385，1326，1286，1191，1094，1035，950，831，785； HRMS (ESI) calcd for C13H16O6[M＋H]+ 269.1020, found 269.1042; [M＋Na]+ 291.0839, found 291.0854；[M+K]+ 307.0578,found 307.0621.
实施例4：本实施例制备2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯(简称6c)，其结构式如下：
Figure 857843DEST_PATH_IMAGE010
本实施例的工艺步骤如下：
2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯（简称6c）制备
取50 mg（0.30mmol）的龙胆酸甲酯纯品，溶于10 mL丙酮，然后依次加入62mg(0.45mmol)的K2CO3，62mg(0.36mmol)BrCH2Ph，回流搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化得2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸甲酯。取50mg（0.20mmol）的2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸甲酯，溶于10ml的95%甲醇溶液，并在室温搅拌下缓慢加入NaOH固体，然后升温至30～80℃搅拌反应，TLC跟踪至水解完全。然后调节PH至2~3.，将溶液浓缩至干得灰色固体。将灰色固体烘干后用溶解过滤，滤液减压浓缩至干，得灰色固体2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸。取100mg（0.43mmol）的2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸，溶于10mlCH2Cl2溶液，然后依次加入0.01gDMAP，0.089g（0.86mmol）的乙醇酸乙酯，室温搅拌反应5分钟后，加入0.11gDCC，继续室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将粗产品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得白色固体2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸乙氧基羰基甲酯，产率65% m.p.67~68℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)  δ：1.31(t, 3H, CH3), 4.28(q,2H,COOCH-2),4.86（s,2H,OCH2Ph）,  5.03(s, 2H, COOCH2COO), 6.92～7.49(m,3H,PhH),7.34～7.44(m,5H,PhH),  10.07(s,1H, OH)；IR(KBr, ν, cm-1):3214，2980，2914，2873，1744，1680，1615，1491，1428，1385，1278，1240，1194，1090，1017，840，787，750，701；HRMS (ESI) calcd for C18H18O6 [M＋H]+331.1176, found 331.1173; [M＋Na]+ 353.0996, found 353.0996；[M+K]+ 369.0735,found 369.0717.
实施例5：本实施例制备2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸乙氧基羰基甲酯(简称6d)，其结构式如下：
Figure 201210010348X100002DEST_PATH_IMAGE011
本实施例的工艺步骤如下：
2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸乙氧基羰基甲酯（简称6d）制备
取50 mg（0.30mmol）的龙胆酸甲酯纯品，溶于10 mL丙酮，然后依次加入62mg(0.45mmol)的K2CO3，78mg(0.36mmol)对硝基苄溴，回流搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化得2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸甲酯。取50mg（0.17mmol）的2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸甲酯，溶于10ml的95%甲醇溶液，并在室温搅拌下缓慢加入NaOH固体，然后升温至30～80℃搅拌反应，TLC跟踪至水解完全。然后调节PH至2~3.，将溶液浓缩至干得黄色固体。将黄色固体烘干后溶解过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色固体2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸。取100mg（0.35mmol）的2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸，溶于10mlCH2Cl2溶液，然后依次加入0.01gDMAP，0.073g（0.70mmol）的乙醇酸乙酯，室温搅拌反应5分钟后，加入0.11gDCC，继续室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将粗产品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得白色固体2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸乙氧基羰基甲酯，产率64%, m.p.67~68℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)  δ：1.32(t,3H, CH3), 1.65(d,J=7.2 Hz,3H, CH3), 4.86(s,2H, OCH2PhNO2),  5.14(s,2H, COOCH-2COO), 4.28(q,2H,COOCH2), 6.96～7.47(m,3H,PhH),7.60～8.28(m,4H,PhHNO2),  10.09(s,1H, OH)；IR(KBr, ν, cm-1):3125，2919，2850，2342，1746，1685，1541，1473，1420，1397，1341，1235，1189，1094，1030，855，829，743； HRMS (ESI) calcd for C19H19NO8[M＋H]+ 376.1027, found 376.1036; [M＋Na]+ 398.0846, found 398.0843；[M+K]+ 414.0586,found 414.0539.
实施例6：本实施例制备2-羟基-5-甲氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯(简称6e)，其结构式如下： 
Figure 201210010348X100002DEST_PATH_IMAGE013
本实施例的工艺步骤如下：
2-羟基-5-甲氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯（简称6e）制备
取50 mg（0.30mmol）的龙胆酸甲酯纯品，溶于10 mL丙酮，然后依次加入62mg(0.45mmol)的K2CO3，0.51g(0.36mmol)CH3I，回流搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化得2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。取50mg（0.27mmol）的2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，溶于10ml的95%甲醇溶液，并在室温搅拌下缓慢加入NaOH固体，然后升温至30～80℃搅拌反应，TLC跟踪至水解完全。然后调节PH至2~3.，将溶液浓缩至干得白色固体。将白色固体烘干后溶解过滤，滤液减压浓缩至干，得白色固体2-羟基-5-甲氧基苯甲酸。取100mg（0.55mmol）的2-羟基-5-甲氧基苯甲酸，溶于10mlCH2Cl2溶液，然后依次加入0.01gDMAP，0.13g（1.1mmol）的乳酸乙酯，室温搅拌反应5分钟后，加入0.11g
DCC，继续室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将粗产品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得白色固体2-羟基-5-甲氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯，产率48%，m.p.34~36℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)  δ：1.30(t,3H,CH3), 1.66(d,J=7.2 Hz,3H, CH3), 3.79(s,3H,CH3), 4.25(q,2H,COOCH-2),  5.31(q,1H,COOCHCOO),  6.92～7.38(m,3H,PhH),10.12(s,1H, OH)；IR(KBr, ν, cm-1):3261，2977，2939，2835，1751，1683，1618，1493，1456，1385，1366，1284，1229，1098，1038，849，782，718；HRMS (ESI) calcd for C13H16O6[M＋H]+ 269.1020, found 269.1078; [M＋Na]+ 291.0839, found 291.0839；[M+K]+ 307.0578,found 307.0607.
实施例7：本实施例制备2-羟基-5-乙氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯(简称6f)，其结构式如下： 
本实施例的工艺步骤如下：
2-羟基-5-乙氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯（简称6f）制备
取50 mg（0.30mmol）的龙胆酸甲酯纯品，溶于10 mL丙酮，然后依次加入62mg(0.45mmol)的K2CO3，0.39g(0.36mmol)BrCH2CH3，回流搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化得2-羟基-5-乙氧基苯甲酸甲酯。取50mg（0.26mmol）的2-羟基-5-乙氧基苯甲酸甲酯，溶于10ml的95%甲醇溶液，并在室温搅拌下缓慢加入NaOH固体，然后升温至30～80℃搅拌反应，TLC跟踪至水解完全。然后调节PH至2~3.，将溶液浓缩至干得白色固体。将白色固体烘干后溶解过滤，滤液减压浓缩至干，得白色固体2-羟基-5-乙氧基苯甲酸。取100mg（0.55mmol）的2-羟基-5-乙氧基苯甲酸，溶于10mlCH2Cl2溶液，然后依次加0.01gDMAP，0.13g（1.1mmol）的乳酸乙酯，室温搅拌反应5分钟后，加入0.11gDCC，继续室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将粗产品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得浅黄色固体2-羟基-5-乙氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯，产率65% ，m.p.72~73℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)  δ：1.32(t, 3H, CH3), 1.65(d,J=7.2 Hz,3H,CH3),4.02(q,2H,OCH2),4.25(q,2H,COOCH2),5.31(q,1H,COOCHCOO),6.91～7.38 (m,3H,PhH), 10.09(s,1H, OH)；IR(KBr, ν, cm-1):3261，2983，2943，2877，1751，1682，1617，1495，1367，1286，1229，1182，1098，1043，854，788，726；HRMS (ESI) calcd for C14H18O6[M＋H]+ 283.1176, found 283.1185; [M＋Na]+ 305.0996, found 305.1020；[M+K]+ 321.0735,found 321.0748.
实施例:8：本实施例制备2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯(简称6g)，其结构式如下：
Figure 201210010348X100002DEST_PATH_IMAGE017
本实施例的工艺步骤如下：
2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯（简称6g）制备
取50 mg（0.30mmol）的龙胆酸甲酯纯品，溶于10 mL丙酮，然后依次加入62mg(0.45mmol)的K2CO3，62mg(0.36mmol)BrCH2Ph，回流搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化得2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸甲酯。取50mg（0.20mmol）的2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸甲酯，溶于10ml的95%甲醇溶液，并在室温搅拌下缓慢加入NaOH固体，然后升温至30～80℃搅拌反应，TLC跟踪至水解完全。然后调节PH至2~3.，将溶液浓缩至干得灰色固体。将灰色固体烘干后溶解过滤，滤液减压浓缩至干，得灰色固体5-苯甲氧基-2-羟基苯甲酸。取100mg（0.43mmol）的2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸，溶于10mlCH2Cl2溶液，然后依次加入0.01gDMAP，0.102g（0.86mmol）的乳酸乙酯，室温搅拌反应5分钟后，加入0.11gDCC，继续室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将粗产品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得白色固体2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯，产率64%，m.p.31~32℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)  δ：1.30(t,3H,CH3), 1.65(d,J=7.2 Hz,3H,CH3),4.25(q,2H,COOCH-2),5.03(s,2H,OCH2),5.30(q,1H,COOCHCOO),6.91～7.49(m,3H,PhH),7.34～7.45(m,5H,PhH),  10.12(s,1H,OH)；IR(KBr, ν, cm-1):3223，2986，2940，1753，1681，1615，1489，1454，1380，1281，1199，1097，1019，860，786，749，699；HRMS (ESI) calcd for C19H20O6[M＋H]+ 345.1333, found 345.1330; [M＋Na]+ 367.1152, found 367.1145；[M+K]+ 383.0891,found 383.0887.
实施例9：本实施例制备2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯(简称6h)，其结构式如下：
Figure 981919DEST_PATH_IMAGE018
本实施例的工艺步骤如下：
2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯（简称6h）制备
取50 mg（0.30mmol）的龙胆酸甲酯纯品，溶于10 mL丙酮，然后依次加入62mg(0.45mmol)的K2CO3，78mg(0.36mmol)对硝基苄溴，回流搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1）分离纯化得2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸甲酯。取50mg（0.17mmol）的2-羟基-5-苯甲氧基苯甲酸甲酯，溶于10ml的95%甲醇溶液，并在室温搅拌下缓慢加入NaOH固体，然后升温至30～80℃搅拌反应，TLC跟踪至水解完全。然后调节PH至2~3.，将溶液浓缩至干得黄色固体。将黄色固体烘干后溶解过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色固体2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸。取100mg（0.35mmol）的2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸，溶于10mlCH2Cl2溶液，然后依次加入0.01gDMAP，0.083g（0.70mmol）的乳酸乙酯，室温搅拌反应5分钟后，加入0.11gDCC，继续室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，将粗产品经柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得浅黄色固体2-羟基-5-（4-硝基苯甲氧基）苯甲酸（1-乙氧基羰基）乙酯，产率60%, m.p.55~56℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)  δ：1.30(t,3H,CH3), 1.65(d,J=7.2 Hz,3H,-CH3), 4.25(q,2H,COOCH2),  5.15(s,2H,OCH2PhNO2), 5.32(q,1H,COOCHCOO), 6.94～7.46(m,3H,PhH),7.61～8.27(m,4H,PhHNO2),  10.15(s,1H,OH)；IR(KBr, ν, cm-1):3206，2926，1745，1682，1620，1522，1490，1403，1341，1288，1198.1108，1030，855，828，789，743，701；HRMS (ESI) calcd for C19H19NO8[M＋H]+ 390.1183, found 390.1155; [M＋Na]+412.1003, found 412.0984；[M+K]+ 428.0742,found 428.0727。

Claims (3)

1.新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，其结构式为：
Figure 201210010348X100001DEST_PATH_IMAGE001
所述结构式中，R1为氢、甲基、乙基、苄基以及对硝基苄基中的任意一种，R2为氢或甲基。
2.新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类的制备方法，其特征在于：包括龙胆酸甲酯、卤代烃、碳酸钾、氢氧化钠以及α-羟基酸酯；
龙胆酸甲酯与卤代烃和碳酸钾的摩尔数之比分别为1：1.2：1.5，与氢氧化钠的摩尔比为1：2～5，与α-羟基酸酯的摩尔比为1：2；
首先，在容器中依次加入龙胆酸甲酯和无水丙酮，20~25℃室温搅拌下加入卤代烃后，回流反应8小时~10小时，反应完毕冷却至室温，通过过滤，减压浓缩、柱层析分离纯化得5-取代龙胆酸甲酯；
然后，在30～80℃，磁力搅拌器条件下加入氢氧化钠，并加入95%甲醇溶液为溶剂搅拌8h，然后调节PH至2~3，减压浓缩，将白色固体溶解后，过滤，减压浓缩得白色固体龙胆酸；
再以无水二氯甲烷为溶液，以N,N'-二环己基碳二亚胺为酯缩合剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，加入α-羟基酸酯，室温条件下搅拌反应12h，经过硅胶色谱柱纯化分离得到权利1中所述2-羟基-5-烷氧基苯甲酸酯类。
3.根据权利要求1所述的新型龙胆酸衍生物2-羟基-5-烷（H）氧苯甲酸酯类，其特征在于：应用于皮肤美白领域。
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