JPH02169586A - クロモン誘導体、該クロモン誘導体の製造方法およびクロモン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗腫瘍活性を有し、癌治療に用いられる医薬
品として有用なりロモン誘導体に関するものである。

［従来の技術および課題］ わが国の死因の第−位は、脳卒中がとって変わったが、
依然として癌に対する社会的関心は高く、癌の予防、治
療のためにあらゆる面からのアプローチが行われ、総合
的に研究がなされている。これらの研究成果は、着実に
癌撲滅のために貢献しており、更により抗腫瘍活性の高
い抗腫瘍剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、より抗腫瘍活性の高い抗腫瘍剤を開発す
べく、鋭意研究を重ねた結果、古来から利胆作用を有す
ることで知られる生薬菌陳萬に含有されるキャピラリシ
ンに抗腫瘍作用があることを見いだし、更にこのキャピ
ラリシンに化学的修飾をくわえることにより、抗腫瘍活
性を有する化合物を創製した。すなわち本発明は、下記
式Ｉ■ （式中、Ｒ１は水素またはリジニル基を示し、Ｒ３はヒ
ドロキシフェニルチオ基、メチルチオ基、メチルチオ基
、プロピルチオ基、ブチルチオ基、メチルスルフィニル
基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、
ブチルスルフィニル基、ヒドロキシアニリノ基、４°−
Ｌ−リジニロキシアニリノ基を示す。） で表されるクロモン誘導体（以下、本発明の化合物とい
う。）、該誘導体またはキャピラリシンを有効成分とす
る抗腫瘍剤および下記式■■ （式中、ＡＩは同一または異なって水素、水酸基または
低級アルコキシ基を示し、Ａｔはヒドロキシフェニル基
または低級アルキル基を示す。）で表される化合物に、
下記式■ Ａａ　Ｓ　　Ｉ（ＩＩＩ （式中、Ａ、はヒドロキシフェニル基または低級アルキ
ル基を示す。） で表される化合物を作用させて下記式■■ （式中、ＡＩおよびＡ、は上記と同意義を示す。）で表
されるクロモン誘導体を得ることを特徴とするクロモン
誘導体の製造方法（以下、本発明の方法という。）であ
る。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明の化合物の製造の原料であり、本発明の抗腫瘍剤
の有効成分であるキャピラリシンは次のようにして得る
ことができる。

囚＃Ｌ萬をあらかじめエーテル等で抽出して脂溶性成分
を除き、水で抽出した抽出液をｎ−ブタノール、酢酸エ
チル等の有機溶媒をもちいて数回分配抽出し、有機溶媒
層を濃縮、乾燥し、水、メタノール、エタノール、ベン
ゼン、クロロホルム、アセトン等の溶出溶媒を用いたゲ
ル濾過カラムクロマトグラフィー、吸着カラムクロマト
グラフィー等のクロマトグラフィーに１回または数回材
して精製し、必要に応じ再結晶することにより得ること
ができる。

キャピラリシンの製造の具体例を示すと以下の如くであ
る。

具体例 ｒ！Ａ陳萬２　ｋｇをエーテルで抽出した残渣を水８ｅ
で抽出し、該抽出液をｎ−ブタノールで分配抽出した。

ｎ−ブタノール抽出液を濃縮、乾燥し、酢酸エチルと水
で分配抽出し、酢酸エチル層を濃縮、乾燥し、セファデ
ックスＬＨ−２０を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、アセトンで溶出させてフラクションｌ〜５を得た
。このうちフラクション２をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム、メタノールおよび水
の混合溶媒で溶出させ、フラクション２−１〜２−３を
得た。

このうちフラクション２−皇を更にシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン−エーテル（８：ｌ
）で溶出させフラクション２−１−１〜２−１３を得た
。フラクション２−１−１をアセトン−ｎ−ヘキサン混
合液から再結晶して無色プリズム品を得た。この無色プ
リズム品の理化学適性質は文献［薬学雑誌、９８（７）
、８４１（１９７６）　］記載のキャピラリシンのそれ
と一致した。

次に本発明の化合物を製造する際に必須である式■で表
されるクロモン誘導体の製造方法、即ち本発明の方法に
ついて詳細に説明する。

式■で表される化合物に弐■で表される化合物を作用さ
せるにあたってはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の高極性溶媒または
メタノール、エタノール等のアルコール類を溶媒として
用いることができる。塩基として、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム等を用いることができ、０℃から使用する
溶媒の沸点までの温度条件下で１〜２０時間で反応は終
了する。この際、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気
下で反応させるのが好ましい。

本発明の方法は、エーテル結合の酸素原子を一工程で直
接硫黄原子に返還してチオエーテル体を得るものであり
、より薬効の優れた医薬品を創製するにあたって極めて
有用な反応である。また、本発明の方法によって得られ
たチオエーテル体を過酸化物と反応させて得られるスル
フィニル体は窒素等との置換も可能である。

以上のようにして得られた式■で表されるクロモン誘導
体はそのまま本発明の化合物になりうるむのもあるが、
更に、クロロホルム等の溶媒中メタクロロ過安息香酸を
作用さけ、スルフィニル体とした後、ＤＭＦ等の溶媒中
４−アミンフェノールと反応さけてアミン体とし、本発
明の化合物を得ることができる。

更にまたこのアミン体を水溶性にするためにリジン等の
アミノ酸を導入することもできる。例えばリジンを導入
するには、あらかじめアミノ基が保護されている市販の
Ｎ　ｉｌ　＋　１−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
【、−リジンと１．３−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ
）を加えて塩化メチレン等の溶媒中で反応させ、次いで
塩酸ガス等に接触させて脱保護することによりリジンを
導入することができる。

次に本発明の化合物が抗腫瘍活性を存することについて
実験例を挙げて説明する。

実験例１ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ミリポア
フィルタ−を用いて無菌化した後記実施例Ｉおよび３で
得た化合物と、継代培養したＬ−９２９細胞（２Ｘ１０
’個１０　、２　ｄ／ＷＥＬＬ）を、９６穴のカルチャ
ープレートで４８時間培養した。

培養後、３７℃に加温したＢ　Ｓ　Ｓ　（Ｈａｎｋ’　
ｓ［３ａｌａｎｃｅｄ　　５ａｌｔ　５ｏｌｕｔｉｏｎ
）で洗浄し、ＳＤＳ（Ｓｏｄｉｕｍ　ｄｏｄｅｃｙｌ　
５ｕｌｆａｔｅ）溶液２−を加えて細胞を溶解し、６ｕ
９／ｄエチデイウムブロミド溶液２　ｙｌを加えて蛍光
強度を測定し、あらかじめＬ−９２９細胞を用いて作成
した標準曲線から細胞数を算出し、　　ＩＣ！。を求め
た。その結果、実施例１で得た化合物のｉｃ、。は６．
５　Ｘ　ｌ　Ｏ−”９／ｌＩｉであり、実施例３で得た
化合物のＩＣ，。は２．０×１０−’９／−であった 実験例２ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ミリポア
フィルタ−を用いて無菌化した後記実施例１および３で
得た化合物と、継代培養したＫＢ細＃（５Ｘ１０３個／
　ｌ　ｄ　／ＷＥＬＬ）を、２４穴のカルチャープレー
トで１日インキュベートした。この後、３７℃に加温し
たＢＳＳで洗浄し、０．２Ｎ１の０．２％トリプシンで
細胞を剥離、単離細胞とし、０．２７の牛匣清を加えて
反応を停止し、９．６−のイソトン液（日本科学機械）
に混和してセルカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ　ｃｏｕｎ
ｔｅｒ、Ｍｏｄｅｌ　Ｚ、　ＣｏｕｌｔｅｒＥｌｅｃＬ
ｒｏｎｉｃｇ）で細胞数を計測し、ＩＣｇｏを求めた。

その結果、実施例１で得た化合物のＩＣ５ｏは２．３　
ｘ　ｌ　Ｏ−’９／−であり、実施例３で得た化合物（
７）　Ｉ　Ｃｓｏハロ　、ＯＸ　Ｉ　Ｏ−”９／１ｒｄ
ｌテアツタ実験例３ ＢＡＬＢ／ｃマウスの側腹部皮下に１０００個のメスＡ
（Ｍｅｔｈ　Ａ）細胞を移植し、移植日から２０日間後
記実施例４で得た化合物１００１９７に９を腹腔的投与
し、経時的にノギスを用いて腫瘍の長径および短径を測
定し、次式に従って腫瘍サイズを算出した。

腫瘍サイズ（ＣＮ３）・４／３・π・（長径／２）・（
短径／２）２後記実施例３で得た化合物を投与しない以
外は前記と同様に操作した場合の腫瘍サイズをコントロ
ールとした。

その結果を第１表に示す。

第１表 更に、メスＡ細胞移植日からの平均生存日数は、コント
ロール群が３３．２５日であるのに対し、実施例４で得
た化合物投与群はそれは３７日であった。

以上の結果より、本発明の化合物に優れた抗腫瘍活性が
認められ抗腫瘍剤として有用であることが確認された。

更に本発明の化合物１９／に９をｄｄＹ系マウスに１日
１回、７日間腹腔内投与したところ死亡例は認められず
、本発明の化合物の安全性が確認された。

また、本発明の化合物は、塩酸塩、ヨウ素酸塩、臭素酸
塩等の薬学的に許容しうる塩としても用いることができ
る。

次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として５〜５００１９を、１日数回に
分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日０．５〜Ｉ　００１１９
までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思
われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例１ １００−ナス型フラスコにキャピラリシン２．０ｇおよ
び４−ヒドロキシチオフェノール２．２８ｇを入れ、無
水ＤＭＳＯ３０ｄに溶解した後、水酸化ナトリウム２．
１７ｇを加え窒素雰囲気上室温で２時間撹拌した。この
反応液を氷水にあけ、ＩＮＨｃＩで弱酸性とした後、酢
酸エチル抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で
それぞれ１回洗浄し、乾燥、溶媒を減圧留去し黄色固体
を得た。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し
、５，７−シヒドロキシー２−（４″−ヒドロキシフェ
ニルチオ）−６−メドキシクロモン０．８６ｇを黄白色
粉状品として得た。更にこれをアセトンｎ−ヘキサンか
ら再結晶し無色針状晶の５．７−シヒドロキシー２−（
４°ヒドロキシフエニルヂオ）−６−メトキシクロモン
（融点２０１−２０３℃）を得た。

紫外線吸収スペクトルλ二ｍ２”ｎ１ｌ１２３７、　２
６０．　３１２゜ 紫外線吸収スペクトルλｍ　”Ｉ　：　”、ｎＭ２２８
，２４７，２８２゜ 赤外線吸収スペクトルν＝！ｚα−１＝３５００．３４
０Ｂ、３１６０，３０２０゜２９５６．１Ｂ６０，１６
ｉ１２，１５８８゜＋５６８．１４９４．１４６２，１
４３８゜１３６０．１３０８，１２７８．１２４４１１
６０．１１１０．　　９２８．　　８２６゜６７８、　
　５８４．　　５２０゜ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄｏ）３．８４（
３Ｈ，ｓ）、５．５４（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

６．４２（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

７．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８）。

７．５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８）。

９．１７（２Ｈ，ｂｒｓ）、１２．９５（Ｉ　Ｈ，ｓ）
。

マススペクトル ３３２（１００，Ｍ”）、３１７（５１）３　１　４（
４５）、２　８　９（２５）、１　８　３（８）。

１　６　７（１７）、＋　　３　９（１２）、ｌ　　Ｏ
７（１６）。

６９（５１）。

ハイマススペクトル 理論値＋３３２．０３５５ 実測値＋３３２．０３５８ 実施例２ ！００７ｄナス型フラスコにキャピラリシン２、Ｏｇお
よびプロパンヂオール１．８７ｄを入れ、無水ＤＭＳ０
２０−に溶解した後、水酸化ナトリウム１．６１ｇを加
え窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。この反応液を氷
水にあけ、Ｉ　Ｎ　■（ＣＩで弱酸性とした後、室温で
１０分間撹拌し黄色不溶物を析出させ、これを濾取（水
でよく洗う）乾燥し、黄色粉状品（１，７９ｇ）を得た
。これをアセトンｎ−ヘキサンから再結晶し、無色プリ
ズム品の５゜７−シヒドロキシー６−メトキシー２−プ
ロピルチオクロモン（融点１２０−１２２°ＣＮ　、６
１ｇを得た（収率８５，３％）。

紫外線吸収スペクトル＾ニニ鵞ＨｎＭ ２６３　３１２゜ 紫外線吸収スペクトルλ：：：’ｎＭ ２３６．２８４゜ 赤外線吸収スペクトルν二’：：Ｏｔ−’：３２００．
２９６０．ＩＱ５０．１６０６゜１５８０．１４９４．
＋４５６．１４３０１３７２．１３０６．１２４８．１
２１６゜１１５６．１１１６．　９３０．　８３２゜８
００、　７６０．　６７８．　５８４゜プロトン核磁気
共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄａ）１．０８（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３）。

１．８０（２Ｈ，ｔ−ｑ、Ｊ　＝７．３，７．３）。

３．１７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３）。

３．８５（３Ｈ，ｓ）、６．１５（１１（、ｓ）。

６．４８（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

７．２０−８．２０（ＩＨ，ｂｒｓ） １３．０５（Ｉ　Ｈ，ｓ） マススペクトル ２　８　２（１００，Ｍ＋）、２　６　７（６６）。

２　６　４（４３）、２　５　２（ｌ　　ｌ）、２　３
　９（２７）。

２　２　５（３５）、２　２　２（３０）、２　１　０
（１３）。

＋　　９　７（１９）、＋　　８　１（２６）、＋　　
６　７（２６）。

１５３（１９）、１３９（２，３）、ｆ３９（９９）。

元素分析 理論値Ｃ，：　５５．３０．Ｈ：４．９９実測値Ｃ：５
５．３５．Ｈ：４．９９ 実施例３ ＋００ｄナス型フラスコに、実施例２で得た５゜７−シ
ヒドロキシー６−メトキンー２−プロピルチオクロモン
１．６８ｇを入れ、クロロホルム４５ｄに溶解し、水冷
下ｍ−クロロ過安息香酸（９０％）１．３７ｇを少量ず
つ加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に水１００
１ｄ及び飽和亜硫酸水素ナトリウム水ｌ−を加えた後、
クロロポルム抽出し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナ
トリウム、飽和食塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄し、乾燥
し、溶媒を減圧留去し黄色固体（１，６８ｇ）を得た。

これをアセトン−ｎ−ヘキサンから再結晶し、無色針状
晶の５，７−シヒドロキシー６−メトキシー２−プロピ
ルスルフィニルクロモン（融点１５５−１５９℃）１．
３９ｇを得た（収率７８．４％）。

紫外線吸収スペクトルλ二ｔｏＨ間 ２６４．３０９、 紫外線吸収スペクトルλ七ｎ’ｒｍ ２４４．２８５゜ 赤外線吸収スペクトルνニフ＝α−１＝３１２８．２９
６Ｂ、２９３６．２８７０゜２Ｂ４４，１６５４，１６
２４，１５０４゜１４６２．１４１０，１３５０，１３
００゜１＋８２．１１７０，１０９６，１０１６゜８４
６、　８１６．　７７４．　７００゜５７０、　４７０
゜ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δＪ）ｐＨｉｎ　Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄａ）１．０８（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３）。

１．５５−２．　　鳳　　０（２Ｈ，ｍ）。

２．９　５−３．４　０（２Ｈ，ｍ）。

３．８７（３Ｈ，Ｓ）、６’、５６（ＩＨ，ｓ）６．６
　３（ｌ　　Ｈ，ｓ） ９．３　５−９．５　５（ｌ　　Ｈ，ｂｒ）。

１　２．６　６（１１−１，ｓ）。

マススペクトル ２９８（９６，Ｍ’）、２８２（２９）。

２６７（２１）、２５６（１００）、２４　　Ｊ（７４
）２３　ｇ（６８）、２２５（１５）、２　１　３（１
５）。

２０　９（２４）、２０　６（２９）、ｌ　　８　１　
（３９）。

１　６　７（２０）、１　５３（１３）、１　３　９（
１７）。

６９（７３）。

元素分計 理論値Ｃ：５２．３４．Ｈ：４．７３ 実測値Ｃ：５２．３６．Ｈ：４．７２ 次に、遮光した１００７ｄナス型フラスコに５゜７−シ
ヒドロキシー６−メトキシー２−プロピルスルフィニル
クロモン１．３９ｇおよび４−アミノフェノール２．８
３ｇを入れ、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５
７ｄに溶解し室温で終夜撹拌した。

この反応液を氷水にあけ１０分間撹拌し、析出する不溶
物を濾取、乾燥し、薄茶色固体（１，４５ｇ）を得た。

これをメタノールから再結晶し、無色微針状晶の５．７
−シヒドロキシー２−（４’−ヒドロキシアニリノ）−
６−メドキシクロモン（融点２７０−２７５℃）１．３
３ｇを得た（収率９０．“３％）。

紫外線吸収スペクトルλ二ａ２Ｈｒｍ ２４６．３２０゜ 紫外線吸収スペクトルλ二：’ｎ”ｎ１ｌ１２３７．２
７８゜ 赤外線吸収スペクトルνＷａｓ　ｔｉＭ　−”３４９２
．３２４４，１６５０，１６２０゜１５３８．１５１６
，１４８８，１４５６゜１４１０．１３６８，１２４６
，１１７０゜１１０４．１０８２，１０１０．　９７０
゜８３８、　８０６．　７５２、６９６゜５５４゜ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤａＯＤ） ３．８４（３Ｈ，ｓ）、５．２３（１１−１，ｓ）。

６．３１（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

６．８４（２１−１，ｄ、Ｊ＝８．８）。

７．１３（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８．８）。

マススペクトル ３　１　５（１００，Ｍ”）、３００（５２）。

２９７（５５）、２８５（９）、２７２（２０）。

２５４（４）、１８３（５）、１６７（８）。

１　５３（１０）、＋　　３９（ｌ　　Ｉ）、１　３４
（５２）。

１　０７（Ｉ　　Ｏ）、９３（６）、６５（７）、ハイ
マススペクトル 理論値：３１５．０７４３ 実測値：３１５．０７５８ 実施例４ ２００−ナス型フラスコに実施例３で得た５゜７−シヒ
ドロキシー２−（４’−ヒドロキシアニリノ）６−メド
キシクＯモンＩ　、　Ｏｇ、　Ｎ　ａ、　ｘ−ジーＬ−
Ｂ　ＯＣ−Ｌ−リジン３．０３ｇ、ＤＣＣＩ　、９６ｇ
およびＤＭＡＰ　　０．２３ｇを入れ、窒素ガスで置臭
した後、無水塩化メチレン５０−を加え室温で終夜撹拌
した。この反応液を減圧留去した後、酢酸エチルを加え
不溶物を濾過して除き、次いで濾液を５％塩酸、水及び
飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧留去し白色固
体を得た。この白色固体をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、２３０−４００メツシュ；メタ
ノール：クロロホルムエ１　：　２０　；　０．３に９
／αりに付し、７０−ずつ分取し５番目から８番目のフ
ラクションを合併し、無色固体の７−Ｎ、、、−ノーｔ
　−ＢＯＣ−Ｌ　・−リジニロキシ−２−（４°”’Ｎ
ａｔ−ジーｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リジニロキシアニリノ）−
５−ヒドロキシ−６−メドキシクロモン（融点９６−９
８）１．５２ｇを得た（収率４９．５％）。

赤外線吸収スペクトルシ七：α−１＝ ３３５６．２９７６．２９３６，２８６８゜１７７０．
１７０Ｂ、＋５１０．１４５６゜１３６８．１２５２，
１１６４．１０７６゜１０１６、　　　８６２．　　　
７７８　　、プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ５ＯＤ） １．１　０−２．２０（ｆ　　２Ｈ，ｍ）。

１．４３（１８Ｈ，ｓ）、１．４７（１８１−１，ｓ）
。

３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）。

４．１５−４．４０（２Ｈ，ｍ）。

５．５２（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ）、６．７０（Ｌ　Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

７　　．２　　０　　（２Ｈ、ｍ）、７　．４　　０　
　（２＋−１、ｍ）。

マススペクトル ９７２（Ｍ＋１） 次に１００ｄナス型フラスコに７−Ｎよ９、−ジーｔ−
ＢＯＣ−Ｌ−リジニロキシー２−（４’　−Ｎ　、、、
−ジーを−ＢＯＣ−Ｌ−リジニロキシアニリノ）−５−
ヒドロキシ６−メドキシクロモン１６ｇを入れ、無水塩
化メチレン！６Ｒ１に溶解させた後、ボンベから塩酸ガ
スをバブリングさせ、次いで室温で１０分間撹拌した。

この反応液中の不溶物を濾取し、乾燥し、黄白色固体の
５−ヒドロキシ−７−Ｌ−リジニロキシ−２−（４°−
Ｌ−リジニロキシアニリノ）−６−メドキシクロモン（
融点１８５−１９０℃）６８８１９を得た（収率８０．
４％）。

赤外線吸収スペクトルνＨＩＧＨα−１：３４２０．２
９４０．１７＋３８．１６１８゜１５６６．１５０４，
１４５６，１３９６゜１２８８．１１９８．１１６６．
１０７４゜１０１２、　８２２゜ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄａ） １．６４　（８Ｈ、ｍ）、２．０２　（４Ｈ、ｍ）。

２．８２（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）。

４．２８（２Ｈ，ｍ）、５．５８（ｌ　Ｈ，ｓ）。

６．９８（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

７．３　　２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　　＝８．８Ｈｚ）。

７．５２（２１−１，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

８．１０　（４Ｈ、ｍ）、８．９８　（４Ｈ、ｍ）。

１１．０２（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

マススペクトル ５３７（Ｍ＋１）、７１６（Ｍ＋１＋４８Ｃ１）実施例
５ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　ｏ、５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９実施例１で　た　合物　　　１
０ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一錠２００１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例Ｉで得た化合物２゜ｚｇが含
存されており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例６ 実施例７ ■結晶セルロース　　　　　８４．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５９ 実施　２で　た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部２　Ｑ　Ｏ１９
の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例２で得た化合物２０句が含有
されており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用す
る。

■結晶セルロース　　　　　４９．５９■ｌＯ％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネンウム　０．５９■実施例３で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００　Ｒ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例３で得た化合物２０Ｒ９が含
有されており、成人１日５〜２０錠を数回にわけて服用
する。

実施例８ ■コーンスターチ　　　　　　　８４９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■実施例４で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、実施例４で得た化合物ｔｏｏｘｙ
が含有されており、成人１日１〜１０ｇを数回にわけて
服用する。

実施例９ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■１０％ヒドロキソプロピル セルロースエタノール溶液３５ｇ 実施例１で　た化合物　　　ＩＯ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押１２出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。

この顆粒剤１９には、実施例１で得た化合物１００　Ｒ
９が含有されており、成人１日１〜４ｇを数回にわけて
服用する。

実施例１０ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５ｇ■実施例２で得た化合物　　　
１０９ 計　　　　　１００７ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｒ
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤Ｉカプセルには、実施例２で得た化合物
２０Ｒ９が含有されており、成人１日５〜２０カプセル
を数回にわけて服用する。

実施例１１ ■注射用蒸留水　　　　　　８９：５９■大豆７ＩＩＩ
５ｇ ■大豆リン脂質　　　　　　　２・５９■グリセリン　
　　　　　　　　２９ ■実施例Ｉで得た化合物　　　　■９ 全量　　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｒ＿１は水素またはリジニル基を示し、Ｒ＿２
   はヒドロキシフェニルチオ基、メチルチオ基、エチルチ
   オ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、メチルスルフィ
   ニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル
   基、ブチルスルフィニル基、ヒドロキシアニリノ基、４
   ’−Ｌ−リジニロキシアニリノ基を示す。） で表されるクロモン誘導体。
2. （２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｒ＿１は水素またはリジニル基を示し、Ｒ＿２
   はヒドロキシフェニルチオ基、メチルチオ基、エチルチ
   オ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、メチルスルフィ
   ニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル
   基、ブチルスルフィニル基、ヒドロキシアニリノ基、４
   ’−Ｌ−リジニロキシアニリノ基を示す。） で表されるクロモン誘導体またはキャピラリシンを有効
   成分とする抗腫瘍剤。
3. （３）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼　II　 （式中、Ａ＿１は同一または異なって水素、水酸基また
   は低級アルコキシ基を示し、Ａ＿２はヒドロキシフェニ
   ル基または低級アルキル基を示す。）で表される化合物
   に、下記式III Ａ＿３ＳＨ　III （式中、Ａ＿３はヒドロキシフェニル基または低級アル
   キル基を示す。） で表される化合物を作用させて下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼　IV （式中、Ａ＿１およびＡ＿２は上記と同意義を示す。）
   で表されるクロモン誘導体を得ることを特徴とするクロ
   モン誘導体の製造方法。