JPH02149545A - 新規なリグナン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はリグナン類およびフェニルプロパン類を有効成
分とする蛋白質分解酵素ト１１害剤に関するものである
。

［従来の技術および課題］ 近年、膵炎治療の分野においては、蛋白質分解酵素阻害
剤の出現により急性膵炎の症状改善、あるいは慢性膵炎
の急性化の阻止等の飛躍的進歩がみられている。

しかし、現在なお急性膵炎の重症型は数日間で生死が決
定されるのが現状であり、より優れた蛋白質分解酵素阻
害剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた
結果、優れた蛋白質分解酵素阻害作用をｎする新規リグ
ナン類、既知のリグナン類およびフェニルプロパン類を
見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は次に示す如くである。

下記式！ （ただし、１１はメチルＪ、（または水素原子を示す。

）で表されるリグナン類（以下、式■の化合物という。

）および式■の化合物を有効成分とする蛋白質分解酵素
阻害剤。

下記式■１ ■ （ただしＡはアセチル基または水素原子を示す。）で表
されるリグナン類（以下、式１の化合物という。）およ
び式Ｉの化合物を有効成分とする蛋白質分解酵素阻害剤
。

下記式■ ■ で表されるリグナン（以下、式Ｉｌｌの化合物という。

）および式ＩＩＩの化合物をｆｆ効酸成分する蛋白質分
解酵素Ｆｌｔ害剤。

下記式■ し１ １”／ （ただし、ＣＩが水酸Ｊ１（、メトキシル基または水素
原子のときＣ１は水酸Ｊミを示ずか、Ｃ１、Ｃ２とらに
アセトキシル３Ｕζ上ｊこはメトキシル基鳥（を示ず。

）で表されるフェニルプロパン類（以下、式■の化合物
という。）を有効成分とする蛋白質分解酵素阻害剤。

下記式■ （ただし１）は水酸基またはアセトキシル基を示す。）
で表されるリグナン類（以下、式■の化合物という。）
を（ｆ効成分とする蛋白質分解酵素阻害剤。

以下、式１〜式■の化合物をまとめて式の化合物という
。

式の化合物は例えば下記のようにして得ることができろ
。

麻子仁［Ｃａｎｎａｂｉｓ　５Ｌｉｖａ　Ｌ、の乾燥種
子］を水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エ
チル、メチルメチルケトンから選ばれる一種またはそれ
以」二の混合溶媒を用いて０℃から使用する溶媒の沸点
以下の温度に加熱して抽出するか、あるいは０℃から室
温で超音波抽出して抽出液を得る。

この抽出液を水に懸濁し、低極性溶媒を用いて分配抽出
を行い、低極性夾雑物を除去した残りの水可溶１１りを
、酢酸メチル、ｎ−ブタノール、メチルメチルケトンか
ら選ばれる一種またはそれ以上の混合溶媒を用いて分配
抽出をし抽出液を得る。

抽出液を、そのままもしくは乾燥してカラムクロマトグ
ラフィーまたは高速液体クロマトグラフィ−に１回また
は数回付し、溶出液を分取して両分を得る。この際、溶
出溶媒として水、メタノール、エタノール、アセトン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、り
【１０ホルム、ベンゼン、エーテル、石油エーテル、・
ｎ−ヘキサン等の単独または混合溶媒を使用することが
できる。

このようにして得た両分を再結晶、または粉末化するこ
とにより式の化合物を得ることができる。

また必要に応じて、適宜アセチル化、または酸を加えて
加熱し、さらにこれをメチル化４゛ることもできる。

低極性溶媒としてはベンゼン、クロｃｒ　＝ｌ；ルム、
エーテル、ｆｌ−ヘキサン、シクロヘキサン等が挙げら
れる。

カラムクロマトグラフィーまたは高連液体クロマトグラ
フィーの吸告剤の例としてはシリカゲル、０ＤＳ−シリ
カゲル、ポーラスポリマーゲルなどが挙げられる。

再結晶または粉末化する時は水、メタノール、エタノー
ル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、クロロホルム、エーテル、石油エーテル、ｎ−ヘ
キサン、シクロヘキサン等の単独またはそれ以上の混合
溶媒を使用する。

アセチル化は一般的なアセチル化剤を使用することがで
き、例えばピリジン中、無水酢酸でアセデル化するのが
好ましい。

酸としては例えば臭化水素酸が挙げられ、加熱温度とし
ては８０〜１３０℃が適当である。

メチル化は一般的なメヂル化剤を使用することができ、
例えばヨウ化メヂルまたはジメヂル硫酸でメチル化する
のが適当である。

次に製造の具体例を示す。

具体例１ 麻子仁１０に９を水−エタノール（ＩＩＩ）２Ｍで３時
間加熱還流抽出を３回行った。得られた抽出液を合わせ
、溶媒を減圧下に留去し、乾燥エキス３．４４＆９を得
た。この乾燥エキスを水２０ｆｆに懸濁し、クロロホル
ム２０ｇで３Ｑｎ分配抽出した。

水層をｎ−ブタノール２０Ｑで４回分配抽出し、ｎ−ブ
タノールエキスを得、溶媒を威圧下に留去し、乾燥エキ
ス２３９．１ｇを得た。この乾燥エキスを水３Ｑに懸濁
し、ポーラスポリマーゲル（ダイアイオンＩ−ＩＰ−２
０、三菱化成社製）カラムク（コマトゲラフイーに付し
、水４０ｇ次いでメタノール５０（２で順次溶出した。

メタノール溶出部は溶媒を威圧下に留去し、乾燥エキス
１７１．７ｇを得た。このエキスをシリカゲル（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ　６０．７０〜２３０メツシユ、メルク社
製）を使用したカラｌいクロマトグラフィー（ｔ　ｏＣ
Ｉ１１φＸ４６ｃｘ）に付し、クロロホルム−メタノー
ル（９：Ｉ）の混合溶媒で溶出したフラクションを中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＩＧカラム、
２２αφ×３００α、草野科学社製）に付し、ベンゼン
−酢酸エチル（ＩＩＩ）の混合溶媒で溶出したフラクシ
ョンを酢酸エチルで再結晶し、無色針状物質１．ＩＩｙ
を得た。

この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータは文献［７，ＯｋｕｙａｍａｅＬ　
ａｌ、、ＰｌａｎＬａ　Ｍａｄｉｃａ、１７１（１９８
６）］記載のＮ−ｐ−フマロイルチラミン（Ｎ　−ｐ　
−ｃｏｕｍａｒｏｙｌＬｙｒａｍｉｎｅ）と一致した。

融点＝２５６〜２５７℃ Ｅｌ−ＭＳ　　ａ／ｚ：２８３（Ｍ’）赤外吸収スペク
トル　ν　二’Ｈｅｍ−’：３３１６．１６６２．１６
２２．＋６０４゜１５３０．１５１４ 紫外吸収スペクトル　λ　二重”’ｒ１！ＩＬ（ｌｏｇ
ε）：２９３（４，４６）、３０９（４，４４）フｏ゛
ｌ−ンー核磁気ノ（鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　
ＣＤ３０Ｄ）： ２．７５　（２Ｈ、ｔ　、Ｊ　＝　７　Ｊ４ｚ）。

３．４　Ｇ　（２ＩＩ　、　ｔ　、７１１ｚ）。

６．３７（１１厘　、ｄ　　、Ｊ　　　＝　　　１　　
６　１１ｚ）。

６．７２　（２１１，ｄ　、Ｊ　＝　８　Ｈｚ）。

Ｇ　、７９　（２ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ）。

７．０５　（２ｔｌ　、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ）。

７．３９　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ）。

７．４５（Ｉ　ＩＩ、ｄ、Ｊ　＝　Ｉ　Ｏｌｌｚ）１３
Ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤｚＯＤ） ３５．７（ｔ）、４２．４　（ｔ）。

里　　１　　Ｇ、２（ｄ）Ｘ２．Ｉ　　　ｌ　　６，６
（ｄ）ｘ　　２　。

ｌ　１８．４　（ｄ）、１２７．６（ｓ）。

１３１．２（ｓ）、＋３０．４（ｄ）ｘ２゜＋　３００
．６（ｄ）Ｘ２，１４１．０（ｄ）。

１５６．７（ｓ）、１６０．２（ｓ）。

１（１９，１（Ｓ） 具体例２ 具体例１で得た化合物の結晶を寸液を中圧シリカゲルカ
ラムクロマドグラフイー（ＣＩＧカラ１４．２２ｃ７／
１φｘ　３００　ａｘ、　ｆｎ’Ｊ！Ｆ科学社製）に付
し、ｒ１ヘギザンーアセトン（ＩＩＩ）の混合溶媒で溶
出したフラクションの溶媒を威圧下に留去し、白色粉末
状物質７８５句を得た。

この白色粉末状物質の理化学的性質は以下に示す如くで
あり、これらのデータは文献［Ｔ、Ｏｋｕｙａｍａｅｔ
　ａｌ、、門ａｎＬａ　Ｍｅｄｉｃａ、ｌ７１（１９８
６）］記載のＮ−トランスフェルロイルヂラミン（Ｎ　
−ｔｒａｎｓｆｃｒｕｌｏｙｌｔｙｒａｍｉｎｃ）と一
致した。

Ｅ　　Ｉ　　−Ｍ　Ｓ　　　ｍ／ｚ：３　１　３　（Ｍ
’″）赤外吸収スペクトル　ν　二２ｘ　（ＴＩ　−”
３３２８．１６２５．１５９２．１５１４紫外吸収スペ
ク！・ル　λ　ニー２”　ｎｔｎｃＩｏｇ　ｅ　）：２
４１　（４，０５）、２８３（４，０７）。

２９４　（４，１２）、３１８（４，２０）プロトン核
磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）： ２．７９（２１１，Ｌ、Ｊ　＝７＋１ｚ）。

３．４０（２＋１．Ｌ、Ｊ＝７１１２）。

６、．１０（１１厘　、ｄ　　　、Ｊ　　　＝　　　１
　　６　１１ｚ）。

６．７２　（２ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８　＋１ｚ）。

６．７９　（Ｉ　ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ）。

７．０　（ｌ　ＩＩ　、ｍ）。

７．０５　（２ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８　ｔｌｚ）。

７．１０（ｌ　ＩＩ、ｄ、Ｊ　＝２Ｈｚ）。

７．４４　（Ｉ　ｔｌ　、ｄ　、Ｊ　＝　Ｉ　６１−１
ｚ）”ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐＩｌｉｎ　ＣＤ３０Ｄ） ３５．８（Ｌ）、４２．５（ｔ）、５６．４（ｑ）。

１１１、＋３（ｄ）、Ｉ　Ｉ　Ｇ、３（ｄ）Ｘ２゜＋　
１　（３，５（ｄ）、１１８．８（ｄ）。

１２３．２（ｄ）、１２８．３（ｄ）。

１３０．７（ｄ）ｘ２，１３１．３（ｓ）。

１４２．０（ｄ）、Ｉ　４９．２（ｓ）。

１４９．８（ｓ）、１５　Ｇ、９（ｓ）１６９．２（ｓ
） 具体例３ 具体例１で得た化合物の結晶母液を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＩ　Ｇカラム、２２Ｌ：Ｉｆ
１φＸ３００ｘｍｓ草野科学社製）に付し、クロ【Ｊホ
ルム−メタノール（４：Ｉ）で溶出したフラクションを
メタノールで再結晶し、無色針状物質２、Ｉ４ｙを得た
。

この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータは文献［Ｔ、Ｏｋｕｙａｍａｅｔ　
ａｌ、、ＰｌａｎＬａ　Ｍｃｄｉｃａ、＋７１（１９８
６）］記載のＮ−）うＩ′Ｃ−核磁気」（鳴スペク！・
ル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ＋０Ｄ） ３５．８（Ｌ）、４２．５（ｔ）、５６．４（ｑ）。

１　ｌ　１　、Ｇ（ｄ）、ｌ　ｌ　Ｇ、３（ｄ）ｘ　２
Ｉ　Ｇ、５（ｄ）、ｌ　ｌ　Ｂ、８（ｄ）。

１２３．２（ｄ）、１２８．３（ｄ）。

１３０．７（ｄ）ｘ２，１３１．３（ｓ）。

ｌ　４２．０（ｄ）、１４９．２（ｓ）。

１４９．８（ｓ）、１５６．９（ｓ）。

１Ｇ９．２（ｓ） 具体例３ 具体例！で得た化合物の結晶母液を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＩ　Ｇカラム、２２、φＸ　
３００Ｈｓ　ｒ；（野科学社製）に付し、り（１０ホル
ム−メタノール（４：１）で溶出したフラクションをメ
タノールで再結晶し、無色針状物質２．１１を得た。

この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータは文献［Ｔ、Ｏｋｕｙａｍａａｔ　
ａｌ、、ｌ’１ａｎＬａ　Ｍｃｄｉｃａ、１７１（１９
８６）］記載のＮ−トラ７．３　９　（ｌ　　Ｉ−１、
ｄ　、Ｊ　＝　　１　６１−１ｚ）”Ｃ−核磁気共鳴ス
ペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）： ３５．７（ｔ）、４２．４（Ｌ）、１１５．１（ｄ）。

１１　Ｇ、２（ｄ）Ｘ　２．１１　Ｇ、４　（ｄ）。

１１８．４（ｄ）ｌ　２２．０（ｄ）。

１２８．３（ｓ）、１３０．６（ｄ）Ｘ２゜１３１．２
（ｓ）、１４２．１　（ｄ）。

１４６．５（ｓ）、１４８．５（ｓ）。

１５６．７（ｓ）、Ｉ　Ｏ９，２（ｓ）具体例４ 具体例３の再結晶母液を中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィーＣＣ，Ｉ　Ｇカラム、２２ＭＲφ×３００１
１１１、草野科学社製）に付し、ベンゼン−アセトン（
７：３）の混合溶媒で溶出したフラクションをクロロホ
ルム−メタノール（ＩＩＩ）の混合溶媒で再結晶し、無
色微細針状物質４６０ｍｇを得た。

この無色微細針状物質の理化学的性質は以下に示す如く
であり、このデータは文献［Ｓ、ＳａｋａｍｕｒａｅＬ
　ａｌ、、＾ｇｒｉｃ、Ｂｉｏ１．ｃｈｃｍ、、４５（
目）、２５９３（１９８＋）］記載のグ（７スアミド（
Ｇｒｏｓｓａｍｉｄｅ）と一致した。

融点：１３３〜１３５℃ ！？ΔＵ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋１−１）’赤
外吸収スペクトル　ν　ｍ２ｘｃ７／ｌ−恍３２９６．
１６５６，１６１４．１６００゜紫外吸収スペクトル　
λ　ニー２”　ｎＩｌｌ（ｌｏｇε）：２８９（４，２
８）、３０５（４，３１）。

３２２（４，３５） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐａ　ｉｎ　Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄａ）：２．７
４　（Ｉ　ｊｌ、ｄｄｄ、Ｊ　＝　６．７．１４　＋１
ｚ）。

２．７９（２１１，Ｌ、Ｊ＝７ｔｌｚ）。

２．８７（１厘１．ｄＬ、Ｊ　　　＝　　６　　、　　
Ｉ　　　４　　１−１ｚ）。

３．４０　（ｌ　Ｈ，ｄｄＬ、Ｊ　＝　６．７．１４１
１ｚ）。

３．５５（２ｔｌ、ｄｔ、Ｊ　＝６．７ｌ−１ｚ）。

３　、７　皿　（ｌ　　ｌ＝Ｉ　　、ｍ）、３　．８　
１　　（３Ｈ、ｓ　　）。

３．８４（３１−１，ｓ）。

４　　１９　（皿　ＩＩ　　、ｄ　　、Ｊ　　＝　　８
　．５　　ｔｌｚ）。

６．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５ｌ−１ｚ）。

６．４　４　（Ｉ　　Ｎ　、ｂｒ　　ｓ　）。

６．４　８　（１１−１、ｄ　、Ｊ　＝　１　６　Ｈｚ
）。

６．７７　（２１ｆ、ｄ　、Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ）。

６．８　１　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　８．５１１ｚ）。

６　、８４　（２Ｈ、ｂｒ）。

６．９９　（Ｉ　ＩＩ　、ｂｒ　ｓ）、７．０　（Ｉ　
ＩＩ　、ｂｒ）。

７．０７（２＋１．ｄ、Ｊ　＝８．５１１ｚ）。

７．０８（２＋１．ｄ、Ｊ　＝８．５１１ｚ）。

７．４　０　（Ｉ　　ＩＩ　、ｂｒ）。

７．４　１　（Ｊ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　１　６１１ｚ）
。

７．４　７　（Ｉ　　ＩＩ　、ｂｒ） １３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　　ｐｐｍ　　ｉ　ｎ　　Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄａ）
　二３４．７（ｔ）、３５．５（Ｌ）、４１．５（ｔ）
。

４２．１（ｔ）、５６．３（ｑ）、５６．４（ｑ）。

５７．８（ｄ）、８９．０（ｄ）、１１０．６（ｄ）。

ｆ　Ｉ　Ｉ　、３（ｄ）、１１５．９（ｄ）。

１１６．１（ｄ）Ｘ２，１１６．９（ｄ）ｘ２゜１１８
．９（ｄ）、１１９．２（ｄ）。

１１９．９（ｄ）、１２９．２（ｓ）。

１　２９．６（ｓ）、１　３０．５（ｄ）ｘ２゜１３０
．６（ｄ）Ｘ２．＋３０．（ｉ（ｓ）。

１　３０．９（ｓ）、１　３２．６（ｓ）。

１　４　１．４（ｄ）、＋　　４　５．６（ｓ）。

Ｉ　　４　７．７（ｓ）、１　４　８．５（ｓ）。

１５０．６（ｓ）、１５　Ｇ、７（ｓ）。

１　５６．８（ｓ）、１　６７．５（ｓ）。

１７０．４（ｓ） 具１体例５ 具体例３で得た化合物４５０Ｑを乾燥ピリジン１０ａ９
に溶解し、無水酢酸５　ｔｒｔＱを加えて室温で１２時
間撹拌した後、反応液を氷水中に放置し、酢酸エチル１
００７で分配抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチルで再結晶
することにより無色針状物質を５９４１９得た。

この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータがら式■でｃｌ、Ｃ１ともにアセト
キシル基で表されるＮ−）ランストリアセチルカフニオ
イルチラミン（Ｎ　−ｔｒａｎｓ−ｔｒｉａｃｅｔｙｌ
ｃａｆｆｅｒｏｙｌｔｙｒａｍｉｎｅ）の構造と決定し
た。

融点二１５８〜１６０℃ Ｅｌ−ＭＳ　　　ｍ／ｚ：４２５（Ｍ”）赤外吸収スペ
クトル　ν　’：ｍ’ａ　’ｘ　ＣＭ　−’　：３３８
８．１７７６．１７４６，１６６．８゜１６３２．１５
３Ｇ、１５０４．１２２＋１１紫外吸収スペクトル　λ
　二１１；ＩＩ　ｎ、、ｌ（、ｏｇε）：２１８（４，
４０）、２７４（４，４１）プロトン−核磁気共鳴スペ
クトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２．２８　（９Ｈ、ｓ　）。

２．８５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）。

３．６０（２１１，ｄｄ、Ｊ＝７，１４１１ｚ）。

５．８６　（Ｉ　ＩＩ　、ｂｒ　Ｌ）。

６．２６　（Ｉ　Ｌｌ　、ｄ　、Ｊ　＝　Ｉ　Ｇ　ｌ１
ｚ）。

７．０２　（２ｔｌ　、ｄ　、Ｊ　＝　８　ｔｌｚ）。

７．１７　（１■、ｂｒ　（１，Ｊ　＝　８１１ｚ）。

７．２０　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ）。

７．３１　（１１−１、ｂｒ　ｓ）。

７．３３　（１１−１、ｄ　、Ｊ　＝　８１−１ｚ）。

７　．５　３　（Ｉ　　Ｎ　、ｄ　、Ｊ　　＝　　Ｉ　
　６１ｉｚ）３Ｃ−核磁気ノ（鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２０．６（ｑ）Ｘ　２．２１．１　（ｑ）、３５．０（
ｔ）。

４０．８（ｔ）、１２１．７（ｄ）Ｘ２゜１２２．１（
ｄ）、１２２．３（ｄ）。

１２３．８（ｄ）、１２６．１（ｄ）。

１２９．７（ｄ）Ｘ２，１３３．９（ｓ）。

１．３　Ｇ、５（ｓ）、１３９．０（ｄ）。

Ｉ　４２．４　（ｓ）、１４３．０（ｓ）。

１４９．４（ｓ）、Ｉ　６５．５（ｓ）。

１６８．０（ｓ）Ｘ２，１６９．６（ｓ）具体例６ 具体例３で得た化合物２００１９を乾燥アセトン１０Ｒ
Ｑに溶解し、炭酸カリウム２ＲＱとヨウ化メヂル２　ｐ
ｔＱを加えて、１２時間加熱還流した。冷却後、反応液
を水中に放置し、酢酸エチル１００Ｒ（ｊで分配抽出し
た。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去し、中圧シリカゲルカラムク【１マドグラフ
イー（ＣＩ　Ｇカラム、２２龍φｘ　３００　ｊｌｌｌ
ｑ草野科学社製）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
１：１）の混合溶媒で溶出したフラクションを酢酸エチ
ルで再結品し、無色針状物質１６０Ｒ９を得た。

この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータがら式■でＣ１、Ｃ１ともメトキシ
ル基で表されるＮ−トランストリメチルカフニオイルチ
ラミン（Ｎ　−１ｒａｎｓ−ＬｒｉｍｅＬｈｙｌｃａｒ
ｆｅｒｏｙ目ｙｒａｍｉｎｃ）の＋Ｍ造と決定した。

融点二１２６〜１２８℃ Ｅｌ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：３４１（Ｍ’）赤外吸収スペク
トル　ν　ｍ’：ｆ−Ｉ：３２９２．１７２２．Ｉ（ｉ
５０．＋［３１６゜１５９８．１５８４．１２６２ 紫外吸収スペクトル　λ　二重υｎｍ（ｌｏｇε）＝２
８５（４，２６）、２９１（４，２７）。

３１７（４，３２） プロトン−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２．８２（２１−１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３、Ｇ　　２（２ｔｌ、ｄｄ、Ｊ＝７，１　４ｌ−１ｚ
）。

３．７　９（３ｔ１．ｓ）、３．８　８（３１１，ｓ）
。

３．８９（３１１，ｓ）、５．６５（Ｉ　ＩＩ、ｂｒ　
　ｔ）。

６．２　０　（Ｉ　　ｔｌ　、ｄ　、Ｊ　　＝　　１　
５１１ｚ）。

０．８３　（ｌ　　ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８　Ｈｚ）
。

６．８　６　（２ＩＩ　、ｄ　、１　＝　９１１ｚ）。

６．９　９　（Ｉ　　ｔｌ　、ｄ　、Ｊ　　＝　２１−
１ｚ）。

７．０５（ＩＩ鳳　、ｄｄ、　　２　　、　８　　　Ｈ
ｚ）。

７　、　ｌ　　４　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　９１−１ｚ
）。

７．５５　（Ｉ　　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　Ｉ　　５１−１
ｚ）ＩＣ−核磁気」（鳴スペクトル （δ　ｐｐｎ＋　ｉｎ　ＣＤＣｌ＋）：３４．８（ｔ）
、４１．０（ｔ）、５５．３（ｑ）。

５　Ｇ、０（ｑ）Ｘ２，１０９．８（ｄ）。

１１１．２（ｄ）、Ｉ　１４．１（ｄ）ｘ２゜１１８．
６（ｄ）、１２１．９（ｄ）。

１２７．９（ｓ）、１２９，７．（ｄ）ｘ２゜１３０．
９（ｓ）、１４０．８（ｄ）。

１４９．２（ｓ）、１５０．６（ｓ）。

１５８．３（ｓ）、Ｉ　Ｇ　Ｏ，Ｉ（ｓ）具体例７ 具体例４で得た化合物＋００ｊ１９を乾燥ピリジン＋０
１ｎ１に溶解し、無水酢酸５　ｍ、Ｑを加え室温で１２
時間撹拌した後、反応液を氷水中に放置し、６１酸エヂ
ルＩ　００１ＬＱで分配抽出した。酢酸エチルｈ′ツを
硫酸すトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、クロ
ロホルムーシクロヘキザン（ＩＩＩ）の混合ｍｋＸで再
結晶し、無色針状物質１１５ｆｆｇを得た。

この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータから文献 ［Ｓ、Ｓａｋａｍｕｒａ　ｅＬ　ａｔ、、＾ｇｒｉｃ、
Ｈｉｏ１．ｃｈｅｍ、、４５（ＩＩ）２５９３（１９８
１）］記載のトリアセチルグロスアミド（Ｔｒｉａｃｃ
Ｌｙｌ　　ｇｒｏｓｓａｍｉｄｃ）と一致した。

融点＝２０４〜２０５℃ ＦＡＩ３−ＭＳ　　ｍ／ｚニア５１（Ｍ＋Ｉり’赤外吸
収スペクトル　ν　１鵞；、−ｌ：１７６２、＋６５０
，１ＧＩ８．Ｉ　５３４゜１　５　１　２．１　２２２ 紫外吸収スペクトル　λ　ニジ２１３ｚｍ（Ｉ　Ｏｇε
）：３　０　５（４，３０）、３　２　１　　（４，３
４）プ［Ｊトン−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３） ２．２６（３１１，ｓ）、２．２９（３１−１，ｓ）。

２．３０（３１１，ｓ） ２．８１　（２Ｌｌ　、ｄＬ、Ｊ　＝　７　、＋　４　
ｔｌｚ）。

２．８　　５（２１１，Ｌ、Ｊ　　　＝７１−１ｚ）。

３．４９（２１１，ｄＬ、Ｊ　＝７．１４１１ｚ）。

３．５７（２ｔ１．ｄｔ、Ｊ＝７．１４１−Ｉｚ）。

３．７７（３１１，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）。

４．０４　（Ｉ　Ｉｔ　、ｄ　、Ｊ　＝　０．７　Ｈｚ
）。

５．９７　（Ｉ　ＩＩ　、ｂｒ）。

（ｉ　、０３　（Ｉ　ｆｌ、ｄ　、Ｊ　＝　６．７１１
ｚ）。

Ｇ、ｌ３（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ＝１５．５＋１ｚ）。

６．１７（Ｉ　Ｉｌ、ｂｒ）、６．８０（Ｉ　ＩＩ、ｓ
）。

６．８９　（ｌ　ＩＩ　Ｊｒ　ｄ、Ｊ　＝　８　Ｌｌｚ
）。

（ｉ、９４（Ｉ　Ｉｌ、ｓ）、６．９８（Ｉ　ｌ−１，
ｍ）。

（ｉ、９　Ｂ（Ｉ　ＩＩ、ｄ、Ｊ　＝８１１ｚ）。

６．９８　（２ｔｌ　、ｄ　、Ｊ　＝　８１−１ｚ）。

７　．０　１　　（２Ｈ，ｄ　　、Ｊ　　＝　　８　　
夏−１ｚ）。

７．１２（２１−１，ｄｉ　＝８ｔｌｚ）。

７　．２　０　（２１−１、ｄ　　、Ｊ　　＝　８　１
１ｚ）。

７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＋５．５Ｈｚ）３Ｃ−核磁気
共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１５）： ２０．５（ｑ）、２１．０（（＋）Ｘ２，３４．６（Ｌ
）。

３５．０（ｔ）、４０．７（ｔ）、４０．８（ｔ）。

５５．９（ｑ）、５　（３，１（ｑ）、５７．８（ｄ）
。

８７．９（ｄ）、１０９．７（ｄ）、Ｉ　Ｉ　２．３（
ｄ）。

１１　Ｇ、７（ｄ）、＋　１７．Ｇ（，１）。

１１８．７（ｄ）、Ｉ　２１．７（ｄ）ｘ２゜Ｉ　２　
＋、７（ｄ）Ｘ２，１２２．９（ｄ）。

１２９．４（ｓ）、＋　２９．（ｉ（ｄ）Ｘ２゜１２９
．７（ｄ）ｘ　２，１３　（ｉ、０（ｓ）。

Ｉ　３　Ｇ、５（ｓ）、１３９．１　（ｓ）。

１３９．６（ｓ）、１４　Ｇ、４　（ｄ）。

１４４．７（ｓ）、１４９．２（ｓ）。

１４９．２（ｓ）、Ｉ　４９．８（ｓ）。

１５１．２（ｓ）ｘ　２．＋　５５．Ｑ（ｓ）Ｉ　Ｇ　
’）、０（ｓ）、Ｉ　Ｇ　９．［３（ｓ）。

１７０．１（ｓ）Ｘ２ 次に式の化合物が浸れた蛋白質分解酵素阻害活性をｆｌ
ｏし、膵炎治療剤としてｒｆ用であることについて実験
例を挙げて１悦明する。

実験例 試験管に各酵素液［プラスミン（ヒト血漿、ベーリンガ
ー社製）、トロンビン（ヒト血漿、ベーリンガー月、製
）、トリプシン（ウシ肝臓、ベーリンガー社製月を１０
０成、トリス塩酸緩衝液（ｐｉ−１８、３）５０　ＩＩ
ｌ（終濃度３３．３ｚＭ）、水（トリプシンの時は２０
ＪＩＭ塩化カルシウム溶液）２５通、具体例また（ｊ後
記実施例でｆＶた化合物を含む溶液２５度をとり３７℃
で５分間保温し、次に′１゛ΔＭＥ（ｐ−ｔ−ルエンス
ルホニルー！７−アルギニンメヂルエステル）５０μＱ
（終濃度＋５絹）を加え３７℃で３０分間反応さＵｏ、
３．５Ｎ水酸化ナトリウムと３，５Ｎヒト【Ｊキシルア
ミンの等ｍ混合液５００成を加えて反応を停止１−さＵ
・、室温で２５分間放置した後、ヘストリン法により活
性を測定した。すなわち６％トリク〔１口酢酸２５０成
、０．２Ｍ塩化第二鉄溶液２　、　ＯｘｔＱを加えて発
色させ、５２５　ｎｍにおける吸光度を測定し、阻害率
を次式により求めた。

なお、具体例または実施例で得た化合物の代わりに水２
５μＱを加えた以外は全く同様の操作を行ったものを対
照群とした。

蛋白質分解酵素阻害活性試験 ［阻害率（％）または５０％阻害濃度（ＩＣ，。、緒）
］Δ　−Ｂ Δ；基質のみの吸光度 Ｂ：対照１１の吸光度 Ｃ：試料の吸光度 その結果を次表に示す。

上記の結果より、式の化合物の蛋白質分解酵素阻害活性
は著名であり、浸れた膵炎治療剤として有用である。

次に、式の化合物の急性ｉ１１性試験をＩＣＲ系雄性マ
ウスを用いて行ったところ、Ｉｇ／＆９の経口投与で死
亡例はなく、また体重の誠少６認められなかった。

このように式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の高
いしのである。

次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５０１１９〜５ｇを、１１７１敗回
に分けての服用が通光と思われる。

経１］剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット
、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機
塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセル［ｌ−ス、カ
ルボキシメヂルセルロースナトリウノ４、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルＣ１−
ス、ポリビニルピロリドン、マク【ｌゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒト【１キシプ【ｌピルスターチ、カルポキ
ンメヂルセル【１−スナトリウム、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、カルボキシメヂルセルロース、低
置換ヒドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、【１つ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エス
テル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウ１１、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリ
コール。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、式の化合物は、懸副液、エマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、若色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患台の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１００　、　Ｉ　ｍｇ〜１ｇまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

この非経［１剤は常法に従って製造され、希釈剤として
一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
【１コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール等を用いることができる。さらに必要に応じて、
殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非
経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、
通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍
結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、
必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるらのではない。

実施例１ 具体例１の最初のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
において、クロロホルム−メタノール（ｌ：１）の混合
溶媒で溶出したフラクションを分取高速液体クロ７トグ
ラフ４　　［ＹＭＣｌｌ−３５４（ＯＤＳ）、５０１１
φＸ５０ｃ７／１、山村化学社製］に付し、水−メタノ
ール（１：Ｉ）の混合溶媒で溶出したフラクションをメ
タノールで粉末化し白色粉末状物質７４０１９を得た。

この白色粉末状物質の理化学的性質は以下に示す如くで
あり、これらのデータから６．７−ジヒド【ｌキシ−４
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ　’、Ｎ　’
−ビスー［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−
２，３−ナフタレンジカルボキサミド（６、７−Ｄｉｈ
ｙｄｒｏｘｙ−４−（３、４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈ
ｅｎｙ＋）−Ｎ　’、Ｎ　’−ｂｉｓ−［２−（４−ｈ
ｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅＬｂｙｌ］−２。

３−ｎａｐｌ＋Ｌｌ＋ａｌｅｎｃ　ｄｉｃａｒｂｏｘａ
ｍｉｄｅ）の構造であると決定した。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）’赤外吸収ス
ペクトル　ν　ＷａＨｅｉ−’：３３６８．１６１６．
１５８０．１５１６紫外吸収スペクトル　λ　二：２”
　７１１ｎ（ｌｏｇ　ε）：２５７（４，７９） ブｒｔ　）ンー核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｏ＋　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄｉ）：２．２９　
（２ｔｌ、Ｌ　、Ｊ　＝　７夏１ｚ）。

２．７　　２（２１１，ｔ　　　、Ｊ　　　＝７Ｈｚ）
。

３．０６　（２Ｉｆ　、ｂｒ　ｔ、Ｊ　＝　７１−１ｚ
）。

３．４０　（２ＩＩ　、ｂｒ　Ｌ、Ｊ　＝　７１−１ｚ
）。

１ｉ　、５８　（ｌ　ＩＩ　、ｄｄ、Ｊ　＝　２．８　
ｔｌｚ）。

０．６５　（２ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８　ｌ−１ｚ）
。

６．６９　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　８　ｔｌｚ）。

Ｇ　、７２　（Ｉ　Ｎ、ｄ　、Ｊ　＝　２１１ｚ）。

６．８０　（Ｉ　ＩＩ、ｄ　、Ｊ　＝　８　■ｉｚ）。

０．８　Ｇ（Ｉ　ｊｒ、ｓ）。

６．８７　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ）。

７．０３　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　８　ｔｌｚ）。

７．１７（Ｉ　Ｎ、ｓ）、７．２９（Ｉ　ｌ−１ｂｒ）
。

７．６８　（ｌ　Ｈ，ｂｒ）、７．７３　（Ｉ　ＩＩ　
、ｂｒ　ｓ）１ｓＣ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄｏ）：３３．４（ｔ
）、３３．９（Ｌ）、４０．４（ｔ）。

４０．７（ｔ）、１０８．７（ｄ）、Ｉ　ｏ　９．８（
ｄ）。

１１４．６（ｄ）、１１４．８（ｄ）Ｘ４゜１　１　７
．７（ｄ）、　　１２１．１（ｄ）。

１２４．４（ｄ）、１２７．４（ｓ）。

１２８．３（ｓ）、１２８．６（ｓ）。

鳳　２８．６（ｄ）Ｘ２，１２８　　、８（ｄ）ｘ　　
２　。

１２８．９（ｓ）、１２９．３（ｓ）。

１２９．４（ｓ）、１３０．６（ｓ）。

１３４．８（ｓ）、＋４４．１．（ｓ）Ｘ２゜１４７．
１（Ｓ）、　　１４７．５（ｓ）。

１５５．１（ｓ）、１５５．２（ｓ）。

１６７．５（ｓ）、　　１　Ｇ８．３（ｓ）実施例２ 実施例！で得た化合物９２０　ｍｙを乾燥ピリジンＩＯ
−に溶解し、無水酢酸５ｄを加えて室温で１２時間撹拌
した後、反応液を氷水中に放置し、酢酸エチル１００７
で分配抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下に留去し酢酸エチル−クロロホル
ム（１：ｌ）で再結晶し無色針状物質１．１８９を得た
。

この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータから６．７−ジアセトキシー４−（
３，４−ジアセトキシフェニル）−Ｎ　ｌ　、　Ｎ　ｔ
ビス−ｒ２−（４−アセトキシフェニル）エチル］−２
゜３−ナツタレンジカルボキサミド （６、、７−ＤｉａｃｃＬｏｘｙ−４−（３、４−ｄｉ
ａｃｃｔｏｘｙｐｈａｎｙｌ）Ｎ　’、Ｎ″−ｂｉｓ−
［２−（４−ａｃｅｔｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅＬｈｙｌ
］−２。

３−ｎａｐｌ＋Ｌｌ＋ａｌｅｎｃ　ｄｉｃａｒｂｏｘａ
ｍｉｄｃ）の摺造であると決定した。

融点＝２０４〜２０７℃ ＰＩ）−ＭＳ　　ｍ／ｚ：８４７（Ｍ＋ｔｌ）”赤外吸
収スペクトル　ν　ｗｍ２ｘｃ７１１−’：１７６８．
１６４０．１５４８．１１９８紫外吸収スペクトル　λ
　＋ｓ：ｘ”　ｎｆｆｉ（ＩＯｇ　ｅ　）、　：２４４
（４，６０）、２９５（３，８０）プロトン−核磁気共
鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２．２４（３１−１，ｓ）、２．２６（３１−１，ｓ）
。

２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３ｔｌ、ｓ）。

２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３１（、ｓ）。

２．４２（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ　＝７．＋　４１１ｚ）。

２．９０（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝８１１ｚ）。

３．２６（２＋１．ｄｄＬ、Ｊ　＝７．７．１４１１２
）。

３．６２　（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　７．７１１ｚ）６．
２０　（Ｉ　Ｎ　、ｂｒ　ｓ）。

６．９４　（２ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ）。

７．００　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　８１−１ｚ）。

７．１０（２ｔ１．ｄ、Ｊ　＝８Ｈｚ）７．１２　（Ｉ
　Ｎ　、ｄｄ、Ｊ　＝　２．８　Ｈｚ）。

７．１４（１Ｈ、ｄ　　、Ｊ　　＝　　２　　Ｈｚ）。

７　、１８　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ）。

７　　．２　　５　　（３ＩＩ　　、ｄ　　　、Ｊ　　
　＝　　　８　　１−１ｚ）。

７．３４（ｌ　）１．ｓ）、７．６４（ＩＨ，ｓ）。

７．８６（ＩＨ，５） ３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｔａ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：２０．６（ｑ）
ｘ２．２０．７（ｑ）ｘ２゜２１．１（ｑ）Ｘ２，３４
．１（ｔ）。

３１９（ｔ）、４１．２（ｊ）、４１．４（ｔ）。

１２０．２（ｄ）、１２１．５（ｄ）ｘ２゜１２１．７
（ｄ）Ｘ２．１２２．０（ｄ）。

１２３、（ｉ（ｄ）、１２５．５（ｄ）。

１２　ｇ、４　（ｄ）、１２　Ｂ、５（ｄ）。

１２９．８（ｄ）ｘ２，１２９．８（ｄ）ｘ２゜１３０
．８（ｓ）、１３０．９（Ｓ）。

ｌ　３２．１（ｓ）、１３３．２（ｓ）。

１３５．１（ｓ）、１３５．４（ｓ）。

１３６．５（Ｓ）Ｘ２，１４２，０（ｓ）。

１４２．３　（ｓ　）、　１４２．４　（ｓ　）。

１４３．０（ｓ）、１４９．１　（ｓ）。

１４９．３（ｓ）、Ｉ　６７．７（ｓ）。

１　Ｇ　８．０（ｓ）、１６８．１（ｓ）Ｉ　Ｇ　８．
３（ｓ）、ｌ　６８．８（ｓ）。

１　［ｉ　９．５（ｓ）、１６９．６（ｓ）実施例３ 実施例１で得た化合物１９２Ｑを乾燥ピリジン２ｄに溶
解し、４８％臭化水素酸３−を加えてガラス製封管チュ
ーブに封入し、２日間９０℃に加熱した。冷却後、反応
液を水中に放置し、酢酸エチル２００ｍ９で分配抽出し
た。酢酸エチル層を塩化カルシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去し、ｎ−ヘキザンーエーテル（１：Ｉ）で粉
末化し、黄色粉末物質＋１４Ｑを得た。

この黄色粉末物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータから６．７−ジヒド（Ｊキシ−４−
（３，４−ジヒド〔Ｊキシフェニル）−Ｎ　−［２−（
４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，３−ナフクレ
ンカルボキシイミド（６、７−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−４
（３。

４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｌ＋ｅｎｙｌ）−Ｎ　−［２
−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈａｎｙｌ）ｅＬｈｙｌ］−
２、３−ｎａｐｂＬｈａｌｅｎｅ　ｄｉｃａｒｂｏｘｉ
ｍｉｄｅ）の横這であると決定した。

ＦＤ−ＭＳ　　ａ＋／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｎａ）’赤外吸
収スペクトル　ν　ＨｚＧ−１＝３３８０．１７４６．
１６９０ １６１４．１５１４゜ 紫外吸収スペクトル　λ　：：：”　ｎｘ（ｌｏｇε）
：２１（９（４，９１） ブｃｚ　ｌ・ンー核磁気共鳴スペクトル（δ　　ｐｐｍ
　　ｉｎ　　ＣＤ、ＯＤ）二２．７９（２１１，ｔ、Ｊ
　＝８Ｈｚ）。

３．６８　（２ＩＩ　、ｄｄ、Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）
。

Ｇ　、Ｇ　３　（Ｉ　ＩＩ、ｄｄ、Ｊ　＝　２．８１１
ｚ）。

６．６６　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　９　Ｈｚ）。

１３．８０（ｌ　　夏］　、ｄ　　、Ｊ　　＝　　２　
　Ｈｚ）。

６．９２　（Ｉ　ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８　ｔｌｚ）
。

６．９９　（２１−１、ｄ　、Ｊ　＝　９　＋１ｚ）。

７．１５（ＩＩ−１，ｄ、Ｊ＝０．５＋１ｚ）。

７．２８（Ｉ　Ｎ、ｓ）、７．８８（Ｉ　Ｈ，５）１３
Ｃ−核磁気ノ（鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ＋ＯＤ）： ３４．５（ｔ）、４０．４　（Ｌ）、１１２．２（ｄ）
。

１１３．４　（ｄ）、１１６．１　（＋ｒ）。

１１　（ｉ、３（ｄ）ｘ２，１　ｌｓ、３（ｄ）。

１２２．２（ｓ）、１２２．６（ｄ）。

１　２　２．９（ｄ）、１　２　６．５（ｓ）。

１　２　８．１（ｓ）、１　３　０．５（ｓ）。

１　３　０．８　（ｄ　）Ｘ　　２　、　＋　　３　２
．８　（ｓ　）。

ｌ　　３　２．９（ｓ）、１　３　９．８（ｓ）。

１　４　５．９（ｓ）、１　４　　Ｇ、４（ｓ）。

１　５　０．３（ｓ）、１　５　０．４（ｓ）。

１　５　６．９（ｓ）、ｌ　　Ｇ　　９．２（ｓ）。

１７０．０（ｓ） 実施例４ 実施例３で得た化合物４２ｘｇををアセトン２　ｒｔｔ
Ｑに溶解し、炭酸カリウム２ｍｇとヨウ化メチルｌ　ｔ
ｔｔＱを加えて１２時間加熱還流した。冷却後、反応液
を水中に放置し酢酸エチル１００Ｒｆｌで分配抽出した
。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去し、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＩ　Ｇカラム、２２ＲＩＩφＸ３００Ｒ１１、草野
科学社製）に付し、【１−ヘキザンー酢酸エチル（ＩＩ
Ｉ）の混合溶媒で溶出したフラクションを酢酸エチルで
再結晶し、無色針状物質２０１ｇを得た。

この無色）１状物質の理化学的性質は以下に示す如くで
あり、これらのデータから６．７−シメトキシー、ｉ　
−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ　−［２−（４
メトキンフＪ、ニル）エチル］−２，３−ナフタレンジ
カルボキシイミド（６、７−Ｄｉｍｅｌｈｏｘｙ−４−
（３、４−ｄｉｎｃＬｂｏｘｙｐｈａｎｙｌ）−Ｎ　−
［２−（４−ｎｅｔｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｃｔｈｙｌ
］−２、３−ｎａｐｈＬｈａｌｅｎｅ　ｄｉｃａｒｂｏ
ｘｉｍｉｄｃ）の溝造であると決定しｔこ。

融点：１９９〜２００℃ Ｅｌ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：５２７（Ｍ’）赤外吸収スペク
トル　ν　二２Ｋｏｎ−’：１７５６．１７０２．１６
１４．１５１２紫外吸収スペクトル　λ　：：Ｗ”　ｎ
ｌ１１（ｌｏｇε）：２８４（４，５９） プ（Ｊ　ｌ−ンー核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　
ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２．９０　（２ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ）。

３．７７（３１１，ｓ）、３．８０（３１−１，ｓ）。

３．８３　（２ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８１１２）。

３．８８（３ＩＩ、ｓ）、４．００（３１−１，ｓ）。

４　．０　７　（３Ｈ，ｓ　）。

６．８１（２夏１．ｄ　　　、Ｊ　　　＝　　　９　　
１１ｚ）。

６．９　１　　（Ｉ　　ｔｌ　、ｄ　、Ｊ　　＝　２１
１ｚ）。

６．９　８　（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　２．８１ｒｚ
）。

７．０　６　（ｌ　　ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝　８１１ｚ
）。

７．１　５（Ｉ　　Ｎ、ｓ）。

７．１　７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ｔｌｚ）。

７．３　２（Ｉ　　＋−１，ｓ）、８．１　７（１１−
１，５）１３Ｇ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　　ｉｎ　ＣＤＣｌ＊）：３３．８（ｔ）
、３９．６（ｔ）、５５．２（ｑ）。

５５．９（ｑ）ｘ　２，５６．０（ｑ）、５６．２（ｑ
）１０７．２（ｄ）、Ｉ　０８．５（ｄ）。

１１０．９（ｄ）、Ｉ　ｌ　３．２（ｄ）。

１１３．９（ｄ）ｘ　２．＋　２２．＋　（ｄ）。

１２２．４（ｄ）、１２２．７（、Ｊ）。

１２６．８（ｓ）、１２７．２（ｓ） １２９．９（ｄ）Ｒ２，１３０，４（ｓ）。

１３１．７（ｓ）、Ｉ　３１．８（ｓ）。

１３８．２（ｓ）、Ｊ　４８．７（ｓ）。

Ｉ　　４　９．＋（ｓ）、１　５　１．５（ｓ）ｘ２゜
１　５　８．３（ｓ）、Ｉ　　Ｇ　　７．６（ｓ）。

１６８．１（ｓ） 実施例５ 実施例１で得た化合物３５０　Ｒ９を乾燥ピリジン０　
、８　ｔｔｔＱに溶解し、４８％臭化水素酸３　ｎＱを
加え、ガラス製封管チューブに封入し１２０℃で３日間
加熱した。冷却後、反応液を冷水中に放置し、酢酸ニー
チル２００　ＨＱで分配抽出した。酢酸エチル層を硫酸
すトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し乾固した。

反応物２７０１１９をアセトン５ｄに溶解し、炭酸カリ
ウム２　ｍｙとヨウ化メチル２１ＩＬＱを加え、１２時
間加熱還流した。冷却後、反応液を水中に放置し、＾１
酸エチル１００７で分配抽出した。酢酸エチル層を硫酸
すトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＩ　Ｇカラム、２
２ｘｘφｘ３００ｘｊ＋、草野１１学Ｕ：製）に付し、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：ｉ）の混合溶媒で溶出
したフラクシヨンをアセトンで再結晶し、無色柱状物質
１４　Ｊ！９を得た。

この無色柱状物質の理化学的性質は以下に示す如くであ
り、これらのデータからメチル−６，フーシメトキシー
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２ナフトニート
（ＭｃＬｌ＋ｙｌＧ　、　７−ｄｉｍａＬｈｏｘｙ−４
−（３。

４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｂｅｎｙｌ）−２−ｎａｐｂ
Ｌｌ＋ｏａｔｅ）の措造であると決定した。

融点：＋８０．６℃ ＥＩ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：３８２（Ｍ”）赤外吸収スペク
トル　ν　ｍ蓋ＣＭ−１＝＋７０４．１６２２．１５１
０．１２４４紫外吸収スペクトル　λ　ｍ：？”　ｎｍ
（１０ｇ　ε）：２５７（４，２９）、３０４（３，６
９）プロトン−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ３．８５（３１１，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。

３．９６（３１−１，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）４　
　．０　　３　　（３１−１、ｓ　　）。

７．０１　（１１１，ｄ　、Ｊ　＝　８　Ｈｚ）。

７．０４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　２　Ｈｚ）。

７．０７　（ｌ　ｔｌ、ｄ　ｄ　、Ｊ　＝　２．８　Ｈ
ｚ）。

７．２７（Ｉ　ＩＩ、ｓ）、７．２８（ｌ　Ｈ，ｂｒ　
　ｓ）。

７．８９　（Ｉ　　Ｌｌ　、ｄ　、１　＝　２１−１ｚ
）。

８．４４　（Ｉ　ＩＩ　、ｂｒ　　ｄ　、Ｊ　＝　２　
Ｈｚ）１３Ｃ−核磁気共鳴スペク１、ル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ５２．１（ｑ）、５５．９（ｑ）、５６．０（ｑ）Ｘ２
５ｆ１．Ｊ（Ｑ）、＋０４゜８　（ｄ　）。

１０７．８（ｄ）、Ｉ　Ｉ　１．３（ｄ）。

１１３．２（ｄ）、１２２．１　（ｄ）。

１２４．９（ｄ）、１２５．４（ｓ）。

１２８．６（＋１）、１２９．０（Ｓ）。

ｌ　３０．３（ｓ）、１３３．２（ｓ）。

１３８．９（ｓ）、１４８．（ｉ（ｓ）。

１４８．９（ｓ）、ｊ　４９，９（ｓ）。

１５１．４（ｓ）、１６７．５（ｓ） 実施例６ ■コーンスターチ　　　　　　　４４９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｙ■ステアリン酸
マグネシウム　ｏ、５９■実施例１で　た化合物　　　
１０ 計　　　　　ｔｏｏｙ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１で得た化合物２゜ｍｇが含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用ずろ。

実施例７ ■結晶セルロース　　　　　８４．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０，５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■実施例２で得た化合物　　　＋Ｏｆ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残ｍを加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００１１９の
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例２で得た化合物２０ｊＩｇが
含Ｈされており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて
服用する。

実施例８ ■結晶セルロース　　　　　４９．５ｇ■１０％ヒトａ
キシプａピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルポキシメヂル セルロースカルシラｌｈ　　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５ｇ■実施例３で得
た化合物　　　ｔｏｙ 計　　　　　　ｔｏｏｙ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００　Ｑの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例３で得た化合物２０句が含有
されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例９ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　５ｏＬｉ■カルポギシメヂル セル【１−スカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■実施例４で得
た化合物　　　ｔｏｙ 計　　　　　＋ｏｏｇ 」〕記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型
機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、化合物１００３１ｇが含有されて
おり、成人１日２〜５ｇを数回にわけて服用する。

実施例１０ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■　施例５で　た化Δ物　　　ＩＯ 計　　　　　　！　００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤！９には、実施例５で得た化合物１００ＪＩ
９が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて
服用する。

実施例１１ ■コーンスターヂ　　　　　８９．ＦＭ■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５ｇ■具体例１で得た化合物　　　
ｔｏｇ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００１１
ｇを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、実施例６で得た化合物
２０Ｍｇが含有されており、成人１日ＩＯ〜２５カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例１２ ■大豆油　　　　　　　　　　　５゜ ■注射用蒸留水　　　　　８９．５９ ■大豆リン脂質　　　　　　２．５９ ■グリセリン　　　　　　　　　２９ ■具体例２で得た化合物　　　　！９ 全ｍ　　　　　　　　ｌ００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただしＡはアセチル基または水素原子を示す。）で表
   されるリグナン類。
2. （２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただしＡはアセチル基または水素原子を示す。）で表
   されるリグナン類を有効成分とする蛋白質分解酵素阻害
   剤。
3. （３）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただし、Ｂはメチル基または水素原子を示す。）で表
   されるリグナン類。
4. （４）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただし、Ｂはメチル基または水素原子を示す。）で表
   されるリグナン類を有効成分とする蛋白質分解酵素阻害
   剤。
5. （５）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表されるリグナン。
6. （６）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表されるリグナンを有効成分とする蛋白質分解酵素阻
   害剤。
7. （７）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ただし、Ｃ＿１が水酸基、メトキシル基または水素原
   子のときＣ＿２は水酸基を示すか、Ｃ＿１、Ｃ＿２とも
   にアセトキシル基またはメトキシル基を示す。）で表さ
   れるフェニルプロパン類を有効成分とする蛋白質分解酵
   素阻害剤。
8. （８）下記式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （ただしＤは水酸基またはアセトキシル基を示す。）で
   表されるリグナン類を有効成分とする蛋白質分解酵素阻
   害剤。