JP2754644B2 - 新規リグナン類およびリグナン類を有効成分とする５―リポキシゲナーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤 - Google Patents
新規リグナン類およびリグナン類を有効成分とする５―リポキシゲナーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤Info
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- JP2754644B2 JP2754644B2 JP33530588A JP33530588A JP2754644B2 JP 2754644 B2 JP2754644 B2 JP 2754644B2 JP 33530588 A JP33530588 A JP 33530588A JP 33530588 A JP33530588 A JP 33530588A JP 2754644 B2 JP2754644 B2 JP 2754644B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規リグナン類、炎症をはじめ血栓症、アレ
ルギー、喘息等のアラキドン酸代謝異常に基づく病態に
対処する医薬として有用な５−リポキシゲナーゼ阻害作
用を有するリグナン類および糖尿病における各種合併症
の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害作用を有す
るリグナン類に関するものである。
ルギー、喘息等のアラキドン酸代謝異常に基づく病態に
対処する医薬として有用な５−リポキシゲナーゼ阻害作
用を有するリグナン類および糖尿病における各種合併症
の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害作用を有す
るリグナン類に関するものである。
［従来の技術および課題］ 近年、我が国の公害問題や環境変化に伴い、気管支喘
息や花粉症等のアレルギー性疾患の患者が増加してい
る。また、高年令人口の増加により血栓による起こる循
環器疾患の増加が目立つようになり、大きな社会問題に
なっている。
息や花粉症等のアレルギー性疾患の患者が増加してい
る。また、高年令人口の増加により血栓による起こる循
環器疾患の増加が目立つようになり、大きな社会問題に
なっている。
５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸カスケードの重
要な酵素であり、この酵素の阻害物質は炎症をはじめ血
栓症、アレルギー、喘息などアラキドン酸代謝異常に基
づく種々の病態に対処する医薬として有用であると考え
られている。
要な酵素であり、この酵素の阻害物質は炎症をはじめ血
栓症、アレルギー、喘息などアラキドン酸代謝異常に基
づく種々の病態に対処する医薬として有用であると考え
られている。
また、近年、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病にお
ける各種合併症の成因として、グルコースの代謝経路で
あるポリオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積
が注目されている。ポリオール経路は、グルコース、ガ
ラクトース等のアルドースがソルビトール、ガラクトチ
オール等のポリオールを介してフルクトース等のケトー
スに変換される代謝経路であり、免疫組織化学的手法に
より全身臓器に広く存在することが明らかになってき
た。
ける各種合併症の成因として、グルコースの代謝経路で
あるポリオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積
が注目されている。ポリオール経路は、グルコース、ガ
ラクトース等のアルドースがソルビトール、ガラクトチ
オール等のポリオールを介してフルクトース等のケトー
スに変換される代謝経路であり、免疫組織化学的手法に
より全身臓器に広く存在することが明らかになってき
た。
この経路の第一段階であるアルドース−ポリオール間
の変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼとい
い、この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられて
いる。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビト
ールの生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者にお
ける合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。
の変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼとい
い、この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられて
いる。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビト
ールの生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者にお
ける合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。
［課題を解決するための手段］ 本発明者等はアラキドン酸代謝異常により起こる疾患
に有効な５−リポキゲナーゼ阻害作用を有する化合物お
よび糖尿病の合併症の治療に有効なアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用を有する化合物を求めて研究を続けてお
り、現在までに数種の新規化合物を含む上記の作用を有
する化合物類を発表している（特許願昭和62年第198195
号、特許願昭和第327389号、特許願昭和62年第327390
号）。今回さらに鋭意研究を続けた結果、グアヤク脂に
新規リグナンを含む数種のリグナン類に優れた５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用およびアルドースリダクターゼ阻
害作用を有することを見いだし、本研究を完成させるに
至った。
に有効な５−リポキゲナーゼ阻害作用を有する化合物お
よび糖尿病の合併症の治療に有効なアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用を有する化合物を求めて研究を続けてお
り、現在までに数種の新規化合物を含む上記の作用を有
する化合物類を発表している（特許願昭和62年第198195
号、特許願昭和第327389号、特許願昭和62年第327390
号）。今回さらに鋭意研究を続けた結果、グアヤク脂に
新規リグナンを含む数種のリグナン類に優れた５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用およびアルドースリダクターゼ阻
害作用を有することを見いだし、本研究を完成させるに
至った。
すなわち本発明は、次に示す如くである。
（ただし、R1がメチル基のときR2は４−ヒドロキシ−
３−メトキシベンゾイル基を示し、R1が４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンゾイル基のときR2はメチル基を示
す。）で表されるリグナン類（以下、式Ｉの化合物とい
う。）。
３−メトキシベンゾイル基を示し、R1が４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンゾイル基のときR2はメチル基を示
す。）で表されるリグナン類（以下、式Ｉの化合物とい
う。）。
で表されるリグナン（以下、式IIの化合物という。）。
で表されるリグナン（以下、式IIIの化合物とい
う。）。
う。）。
（ただし、R3、R4、R5およびR6はメチル基、４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンゾイル基または４−エトキシ
−３−メトキシベンゾイル基を示す。）で表されるリグ
ナン類を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤お
よびアルドースリダクターゼ阻害剤（以下、式IVの化合
物という。）。
ロキシ−３−メトキシベンゾイル基または４−エトキシ
−３−メトキシベンゾイル基を示す。）で表されるリグ
ナン類を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤お
よびアルドースリダクターゼ阻害剤（以下、式IVの化合
物という。）。
（ただし、R7およびR8は水素原子または一緒になって
二重結合を、R9は水素原子またはメチル基を、R10は水
素原子、メチル基またはアセチル基を示す。） で表されるリグナンを有効成分とする５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤（以
下、式Ｖの化合物という。）。
二重結合を、R9は水素原子またはメチル基を、R10は水
素原子、メチル基またはアセチル基を示す。） で表されるリグナンを有効成分とする５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤（以
下、式Ｖの化合物という。）。
（ただし、R11およびR12は水素原子または一緒になっ
て二重結合を示す。） で表されるリグナン類を有効成分とする５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤（以
下、式VIの化合物という。）。
て二重結合を示す。） で表されるリグナン類を有効成分とする５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤（以
下、式VIの化合物という。）。
以下、式Ｉ〜VIの化合物をまとめて式の化合物とい
う。
う。
式の化合物は、例えば次のような方法により得ること
ができる。
ができる。
グアヤク脂（Guaiacum officinale L.の樹脂）をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに繰り返し付すことに
より得られた式の化合物高含有画分を、ODSシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付すか、ｎ−ヘキ
サン、エーテル、アセトン、エタノール、メタノール、
水の単独もしくはそれ以上の混合溶媒を用いて再結晶す
ることにより得られる。
カゲルカラムクロマトグラフィーに繰り返し付すことに
より得られた式の化合物高含有画分を、ODSシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付すか、ｎ−ヘキ
サン、エーテル、アセトン、エタノール、メタノール、
水の単独もしくはそれ以上の混合溶媒を用いて再結晶す
ることにより得られる。
なおシリカゲルクロマトグラフィーおよびODSシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーには、ｎ−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチ
ル、アセトン、エタノール、メタノール、水から選ばれ
る単独もしくは、それ以上の混合溶媒を用いて溶出す
る。
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーには、ｎ−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチ
ル、アセトン、エタノール、メタノール、水から選ばれ
る単独もしくは、それ以上の混合溶媒を用いて溶出す
る。
また、式の化合物は必要に応じて、適宜ヨウ化メチ
ル、ジメチル硫酸あるいはジアゾメタン等の一般的なメ
チル化剤でメチル化したり、無水酢酸とピリジンとの混
合溶媒あるいはアセチルクロライドのような一般的なア
セチル化剤でアセチル化したり、三臭化ホウ素、三塩化
ホウ素あるいは三塩化アルミニウムのような脱メチル化
剤で脱メチル化することにより得ることができる。
ル、ジメチル硫酸あるいはジアゾメタン等の一般的なメ
チル化剤でメチル化したり、無水酢酸とピリジンとの混
合溶媒あるいはアセチルクロライドのような一般的なア
セチル化剤でアセチル化したり、三臭化ホウ素、三塩化
ホウ素あるいは三塩化アルミニウムのような脱メチル化
剤で脱メチル化することにより得ることができる。
次に式の化合物の製造の具体例を示す。
具体例１ 式IVのR3およびR5がメチル基、R4およびR6が４−エト
キシ−３−メトキシベンゾイル基である化合物は次のよ
うにして得ることができる。
キシ−３−メトキシベンゾイル基である化合物は次のよ
うにして得ることができる。
後記実施例１で得た化合物20.6mgをジメチルホルムア
ミド3mlに溶解し、無水炭酸カリウム15mg、ヨウ化エチ
ル1mlを加え、室温で一夜放置した。反応混合物をエー
テルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。得られた残留物30.2mgを酢酸エチルと石油
エーテルとの混合溶媒から結晶化し、無色プリズム晶1
0.5mgを得た。この無色プリズム晶の理化学的性質は以
下のごとくであり、文献［P.L.Majumder and M.Battach
aryya,J.C.S.Chem.Comm.,702−703（1975）］記載のト
ランス−ジエチルフログアイアオキシジン（trans−die
thylfuroguaiaoxidin）、すなわち（Ｅ）−1,4−ビス−
（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−2,3−ジメ
チル−２−ブテン−1,4−ジオンの理化学的性質と一致
した。
ミド3mlに溶解し、無水炭酸カリウム15mg、ヨウ化エチ
ル1mlを加え、室温で一夜放置した。反応混合物をエー
テルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。得られた残留物30.2mgを酢酸エチルと石油
エーテルとの混合溶媒から結晶化し、無色プリズム晶1
0.5mgを得た。この無色プリズム晶の理化学的性質は以
下のごとくであり、文献［P.L.Majumder and M.Battach
aryya,J.C.S.Chem.Comm.,702−703（1975）］記載のト
ランス−ジエチルフログアイアオキシジン（trans−die
thylfuroguaiaoxidin）、すなわち（Ｅ）−1,4−ビス−
（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−2,3−ジメ
チル−２−ブテン−1,4−ジオンの理化学的性質と一致
した。
性状：無色プリズム晶 融点:173〜174℃ マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 412（M+,64）,179（100）， 151（64） 高分解能マススペクトル C24H28O6(M+)： 計算値:412.1886 実測値:412.1897 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 1.52（6H,t,J＝7Hz）， 1.82（6H,s）,3.97（6H,s）， 4.21（4H,q,J＝7Hz）， 6.93（2H,d,J＝8Hz） 7.59（2H,d,J＝2Hz） 7.63（2H,dd,J＝8.2Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 14.6×2,18.3×2,56.1×2, 64.6×2,110.7×2,111.4×2, 125.2×2,128.5×2, 134.7×2,149.7×2, 153.7×2,198.2×２ 具体例２ 式IVのR4およびR5がメチル基、R3およびR6が４−エト
キシ−３−メトキシベンゾイル基である化合物は次のよ
うにして得ることができる。
キシ−３−メトキシベンゾイル基である化合物は次のよ
うにして得ることができる。
後記実施例２で得た化合物330.7mgをジメチルホルム
アミド7mlに溶解し、無水炭酸カリウム20mgおよびヨウ
化エチル3mlを加え、室温で一夜放置した。反応混合物
をエーテルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残留物329.8mgを酢酸エチ
ルと石油エーテルとの混合溶媒から結晶化し、淡黄色針
状晶209.2mgを得た。この淡黄色針状晶の理化学的性質
は以下のごとくであり、文献 ［P.L.Majumder and M.Battacharyya,J.C.S.Chem.Com
m.,702−703（1975）］記載のシス−ジエチルフログア
イアオキシジン （cis−diethylfuroguaiaoxidin）、すなわち（Ｚ）−
1,4−ビス（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−
2,3−ジメチル−２−ブテン−1,4−ジオンの理化学的性
質と一致した。
アミド7mlに溶解し、無水炭酸カリウム20mgおよびヨウ
化エチル3mlを加え、室温で一夜放置した。反応混合物
をエーテルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残留物329.8mgを酢酸エチ
ルと石油エーテルとの混合溶媒から結晶化し、淡黄色針
状晶209.2mgを得た。この淡黄色針状晶の理化学的性質
は以下のごとくであり、文献 ［P.L.Majumder and M.Battacharyya,J.C.S.Chem.Com
m.,702−703（1975）］記載のシス−ジエチルフログア
イアオキシジン （cis−diethylfuroguaiaoxidin）、すなわち（Ｚ）−
1,4−ビス（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−
2,3−ジメチル−２−ブテン−1,4−ジオンの理化学的性
質と一致した。
性状：淡黄色針状晶 融点:108〜109℃/120〜121℃ マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 412（M+,57）,179（100）， 151（52） 高分解能マススペクトルC24H28O6(M+)： 計算値:412.1886 実測値:412.1889 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 1.47（6H,t,J＝7Hz）， 2.15（6H,s）,3.76（6H,s）， 4.12（4H,q,J＝7Hz）， 6.73（2H,d,J＝8Hz）， 6.96（2H,d,J＝2Hz）， 7.18（2H,dd,J＝8.2Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 14.6（ｑ）×2,17.3（ｑ）×2, 55.8（ｑ）×2,64.4（ｔ）×2, 110.7（ｄ）×2,110.9（ｄ）×2, 124.9（ｄ）×2,130.2（ｓ）×2, 138.3（ｓ）×2,149.1（ｓ）×2, 152.8（ｓ）×2,197.8（ｓ）×２ 具体例３ 式ＶのR7、R8およびR10が水素原子、R9がメチル基で
ある化合物は次のようにして得ることができる。
ある化合物は次のようにして得ることができる。
グアヤク脂（国産化学社製）275gをシリカゲル（メル
ク社、キーゼルゲル60、70〜230メッシュ、以下同
じ。）1kgを用いたカラムクロマトグロフィーに付し、
ｎ−ヘキサン：アセトン混合溶媒で、順次アセトンの比
率を上げて溶出した。ｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）2
lで溶出したフラクションを合併し、減圧濃縮すること
により、得られた残留物4.81gを再度シリカゲル400gを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢
酸エチル（8:1）1.3lで溶出後、さらにベンゼン：酢酸
エチル（8:1）0.55lで溶出した。２番目のベンゼン：酢
酸エチル（8:1）0.55lで溶出したフラクションを減圧濃
縮することにより、得られた残留物1.16gをさらにODSシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（径22mm、
長30cm）に付し、メタノール：水（6.5:3.5）225mlで溶
出後、さらに、メタノール：水 6.5:3.5）80mlで溶出し
た。２番目のメタノール：水（6.5:3.5）80mlで溶出し
たフラクションを減圧濃縮することにより、残留物とし
て、無色油状物質443.0mgを得た。この無色油状物質の
理化学的性質は以下のごとくであり文献［P.W.Le Quesn
e,J.e.Larrahando,and R.F.Raffauf.J.Nat.Prod.,43,35
3（1980）］記載のネクタンドリンＢ（nectandrin
B）、すなわち（2R,3R,4S,5R）−2,5−ビス−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−3,4−ジメチルオ
キソレンの理化学的性質と一致した。
ク社、キーゼルゲル60、70〜230メッシュ、以下同
じ。）1kgを用いたカラムクロマトグロフィーに付し、
ｎ−ヘキサン：アセトン混合溶媒で、順次アセトンの比
率を上げて溶出した。ｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）2
lで溶出したフラクションを合併し、減圧濃縮すること
により、得られた残留物4.81gを再度シリカゲル400gを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン：酢
酸エチル（8:1）1.3lで溶出後、さらにベンゼン：酢酸
エチル（8:1）0.55lで溶出した。２番目のベンゼン：酢
酸エチル（8:1）0.55lで溶出したフラクションを減圧濃
縮することにより、得られた残留物1.16gをさらにODSシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（径22mm、
長30cm）に付し、メタノール：水（6.5:3.5）225mlで溶
出後、さらに、メタノール：水 6.5:3.5）80mlで溶出し
た。２番目のメタノール：水（6.5:3.5）80mlで溶出し
たフラクションを減圧濃縮することにより、残留物とし
て、無色油状物質443.0mgを得た。この無色油状物質の
理化学的性質は以下のごとくであり文献［P.W.Le Quesn
e,J.e.Larrahando,and R.F.Raffauf.J.Nat.Prod.,43,35
3（1980）］記載のネクタンドリンＢ（nectandrin
B）、すなわち（2R,3R,4S,5R）−2,5−ビス−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−3,4−ジメチルオ
キソレンの理化学的性質と一致した。
性状：無色油状物質 比旋光度：▲［α］25 D▼ 0° （ｃ＝0.95,CHCl3） マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 344（M+,15）,192（100）， 177（34）,145（37） 高分解能マススペクトルC20H24O5(M+)： 計算値:344.1623 実測値:344.1617 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 1.03（6H,d.J＝6.8Hz）， 2.33（2H,m）,3.88（6H,s）， 4.49（2H,d,J＝6.6Hz）， 6.91−6.96（6H,m）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm inCDCl3）： 12.9（ｑ）×2,44.3（ｄ）×2, 55.9（ｑ）×2,87.4（ｄ）×2, 109.3（ｄ）×2,114.2（ｄ）×2, 119.3（ｄ）×2,134.2（ｓ）×2, 145.1（ｓ）×2,146.5（ｓ）×２ 具体例４ 式ＶのR7、R8およびR10が水素原子、R9がメチル基で
ある化合物は次のようにして得ることができる。
ある化合物は次のようにして得ることができる。
後記実施例４における高速液体クロマトグラフィーに
おいて、保持時間102分〜108分に溶出したフラクション
を減圧乾燥することにより無色油状物質136.3mgを得
た。この無色油状物質は以下に示す理化学的性質から文
献［H.Simomura,Y.Sashida,and M.Oohara,Phytochemist
ry,27,634,（1988）］記載のマチリン−Ｉ（machilin−
Ｉ）、すなわち（2S,3R,4S,5R）−2,5−ビス−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル−3,4−ジメチルオキ
ソレンのラセミ体と決定された。
おいて、保持時間102分〜108分に溶出したフラクション
を減圧乾燥することにより無色油状物質136.3mgを得
た。この無色油状物質は以下に示す理化学的性質から文
献［H.Simomura,Y.Sashida,and M.Oohara,Phytochemist
ry,27,634,（1988）］記載のマチリン−Ｉ（machilin−
Ｉ）、すなわち（2S,3R,4S,5R）−2,5−ビス−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル−3,4−ジメチルオキ
ソレンのラセミ体と決定された。
性状：無色油状物質 比旋光度：▲［α］25 D▼ 0° （Ｃ＝0.17,CHCl3） マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 344（M+,16）,192（100）， 177（37）,145（43） 高分解能マススペクトルC20H24O5(M+)： 計算値:344.1624 実測値:344.1634 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3） 0.62（3H,d,J＝7Hz）， 1.13（3H,d,J＝6.5Hz）， 2.43（2H.m）3.89（3H,s）， 3.91（3H,s）， 4.64（1H.d,J＝9.2Hz）， 5.45（1H,d.J＝4.4Hz）， 5.54（1H,s）,5.58（1H,s）， 6.78（1H,dd,J＝8.1.8Hz）， 6.85（1H,dd,J＝8.1.8Hz）， 6.89（2H,d,J＝8Hz）， 6.93（1H,d,J＝1.8Hz）， 6.95（1H.d.J＝1.8Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 9.4,11.8,43.5,47.6,55.7, 56.0,84.8,85.8,108.4, 108.8,114.0,114.1,118.8, 119.3,132.7,135.1,144.4, 145.1,146.3,146.7 具体例５ 式ＶのR7およびR8が水素原子、R9がメチル基、R10が
アセチル基である化合物は、次のようにして得ることが
できる。
アセチル基である化合物は、次のようにして得ることが
できる。
具体例３で得た化合物0.71gを無水ピリジン3mlに溶解
し、無水酢酸1.5mlを加え、室温で一夜放置した。反応
混合物をエーテルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧乾燥した。得られた残渣をエーテルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒から結晶化し、無色プリズム晶0.
49gを得た。このプリズム晶は以下に示す理化学的性質
より下記の構造式で表される（2R,3R,4S,5R）−2,5−ビ
ス−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−3,4
−ジメチルオキソレンと決定された。
し、無水酢酸1.5mlを加え、室温で一夜放置した。反応
混合物をエーテルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧乾燥した。得られた残渣をエーテルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒から結晶化し、無色プリズム晶0.
49gを得た。このプリズム晶は以下に示す理化学的性質
より下記の構造式で表される（2R,3R,4S,5R）−2,5−ビ
ス−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−3,4
−ジメチルオキソレンと決定された。
性状：無色プリズム晶 融点:113−114℃ 比旋光度：▲［α］25 D▼ 0° （ｃ＝0.73,CHCl3） マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 428（M+,11）386（23）， 234（11）,192（100） 高分解能マススペクトルC24H28O7(M+)： 計算値:C,67.27;H,6.59 実測値:C,67.27;H,6.69 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 1.07（6H,d,J＝6.8Hz）， 2.31（2H.m）,2.31（6H,s）， 3.81（6H,s）， 4.58（2H,d,J＝6.3Hz）， 6.99−7.06（6H,m），13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 13.0（ｑ）×2,20.7（ｑ）×2, 44.4（ｄ）×2,55.9（ｑ）×2, 87.0（ｄ）×2,110.6（ｄ）×2, 118.3（ｄ）×2,122.5（ｄ）×2, 139.1（ｓ）×2,141.1（ｓ）×2, 151.1（ｓ）×2,169.0（ｓ）×２ 具体例６ 式ＶのR7とR8が一緒になって二重結合を表し、R9がメ
チル基、R10が水素原子である化合物は次のようにして
得ることができる。
チル基、R10が水素原子である化合物は次のようにして
得ることができる。
具体例３における１回目のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにおいてｎ−ヘキサン：アセトン（7:3）4
l、（6:4）4lで溶出したフラクションを合併し、減圧濃
縮することにより、得られた残留物34.09gを再度シリカ
ゲル580gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン：アセトン（5:1）6.4lで溶出後、さらにｎ
−ヘキサン：アセトン（1:1）1.4lで溶出した。２番目
のｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）1.4lで溶出したフラ
クションを減圧濃縮することにより、得られた残留物8.
44gを、さらにシリカゲル500gを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン：メタノール（100:1）2.5
lで溶出後、さらにベンゼン：メタノール（100:1）2.5l
で溶出した。２番目のベンゼン：メタノール（100:1）
2.5lで溶出したフラクションを減圧濃縮することにより
得られた残留物をメタノールから結晶化し、淡青緑色針
状晶1.62gを得た。この淡青緑色針状晶の理化学的性質
は以下のごとくであり、文献［J.F.Kratochvil,R.H.Bur
ris,M.K.Seikel and J.H.Harkin,Phytochemistry,10,25
29−2531（1971）］記載のフログアイアシン（furoguai
acin）、すなわち3,4−ジメチル−2,5−ビス−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−フランの理化学的
性質と一致した。
グラフィーにおいてｎ−ヘキサン：アセトン（7:3）4
l、（6:4）4lで溶出したフラクションを合併し、減圧濃
縮することにより、得られた残留物34.09gを再度シリカ
ゲル580gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン：アセトン（5:1）6.4lで溶出後、さらにｎ
−ヘキサン：アセトン（1:1）1.4lで溶出した。２番目
のｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）1.4lで溶出したフラ
クションを減圧濃縮することにより、得られた残留物8.
44gを、さらにシリカゲル500gを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン：メタノール（100:1）2.5
lで溶出後、さらにベンゼン：メタノール（100:1）2.5l
で溶出した。２番目のベンゼン：メタノール（100:1）
2.5lで溶出したフラクションを減圧濃縮することにより
得られた残留物をメタノールから結晶化し、淡青緑色針
状晶1.62gを得た。この淡青緑色針状晶の理化学的性質
は以下のごとくであり、文献［J.F.Kratochvil,R.H.Bur
ris,M.K.Seikel and J.H.Harkin,Phytochemistry,10,25
29−2531（1971）］記載のフログアイアシン（furoguai
acin）、すなわち3,4−ジメチル−2,5−ビス−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−フランの理化学的
性質と一致した。
性状：淡青緑色針状晶 融点:148−149℃ マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 340（M+,100）,325（14）， 297（11）,170（19） 高分解能マススペクトルC20H20O5(M+)： 計算値:340.1311 実測値:340.1297 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 2.20（6H,s）,3.95（6H,s）， 6.99−7.18（6H.m）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 9.9（ｑ）×2,56.1（ｑ）×2, 108.7（ｄ）×2,114.6（ｄ）×2, 117.7（ｓ）×2,119.4（ｄ）×2, 124.7（ｓ）×2,144.8（ｓ）×2, 146.7（ｓ）×2,147.1（ｓ）×２ 具体例７ 式ＶのR7とR8が一緒になって二重結合を表し、R9がメ
チル基、R10がアセチル基である化合物は次のようにし
て得ることができる。
チル基、R10がアセチル基である化合物は次のようにし
て得ることができる。
具体例６で得た化合物56.0mgを無水ピリジン0.5mlに
溶解し、無水酢酸0.3mlを加え、室温で一夜放置した。
反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧乾燥した。得られた残渣をアセトン
とメタノールの混合溶媒で結晶化し、無色微細針状晶5
1.7mgを得た。この無色微細針状晶は、以下に示す理化
学的性質より下記の構造式で表される3,4−ジメチル−
2,5−ビス−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
ル）−フランと決定された。
溶解し、無水酢酸0.3mlを加え、室温で一夜放置した。
反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧乾燥した。得られた残渣をアセトン
とメタノールの混合溶媒で結晶化し、無色微細針状晶5
1.7mgを得た。この無色微細針状晶は、以下に示す理化
学的性質より下記の構造式で表される3,4−ジメチル−
2,5−ビス−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
ル）−フランと決定された。
性状：無色微細針状晶 マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 424（M+,26）382（30）， 340（100） 高分解能マススペクトルC24H24O7(M+)： 計算値:424.1521 実測値:424.1512 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 2.23（6H,s）,2.34（6H,s）， 3.90（6H,s）， 7.09（2H.d.J＝8Hz）， 7.23（2H.dd,J＝8,2Hz）， 7.27（2H,d,J＝2Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 9.9×2,20.7×2,56.0×2, 110.0×2,118.3×2, 119.3×2,122.9×2, 130.7×2,138.7×2, 147.0×2,151.2×2, 169.1×２ 具体例８ 式ＶのR7とR8が一緒になって二重結合を表し、R9および
R10がメチル基である化合物は次のようにして得ること
ができる。
R10がメチル基である化合物は次のようにして得ること
ができる。
具体例６で得た化合物60mgを無水アセトン5mlに溶解
し、無水炭酸カリウム10mg、ヨウ化メチル2mlを加え、
室温で一夜放置した。反応混合物をエーテルで希釈し、
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィー（径22mm、長さ30cm）に付し、アセトン：ヘキサ
ン（1:4）200mlで溶出後、アセトン：ヘキサン（1:4）2
0mlで溶出した。２番目のアセトン：ヘキサン（1:4）20
mlで溶出したフラクションを減圧濃縮することにより、
白色粉末5.2mgを得た。この白色粉末は、以下に示す理
化学的性質より、下記の構造式で表される3,4−ジメチ
ル−2,5−ビス−（3,4−ジメトキシフェニル）−フラン
と決定された。
し、無水炭酸カリウム10mg、ヨウ化メチル2mlを加え、
室温で一夜放置した。反応混合物をエーテルで希釈し、
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィー（径22mm、長さ30cm）に付し、アセトン：ヘキサ
ン（1:4）200mlで溶出後、アセトン：ヘキサン（1:4）2
0mlで溶出した。２番目のアセトン：ヘキサン（1:4）20
mlで溶出したフラクションを減圧濃縮することにより、
白色粉末5.2mgを得た。この白色粉末は、以下に示す理
化学的性質より、下記の構造式で表される3,4−ジメチ
ル−2,5−ビス−（3,4−ジメトキシフェニル）−フラン
と決定された。
性状：白色粉末 マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 368（M+,100）,353（36）， 184（16） 高分解能マススペクトルC22H24O5(M+)： 計算値:368.1623 実測値:368.1609 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 2.22（6H,s）,3.92（6H,s）， 3.94（6H,s）， 6.94（2H,d,J＝8.8Hz）， 7.22（2H,dd,J＝8.8,2Hz）， 7.29（2H,d,J＝2Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 9.9×2,56.0×4,109.3×2, 111.4×2,117.8×2, 118.5×2,125.2×2, 147.0×2,148.1×2, 149.0×２ 具体例９ 式VIのR11とR12が一緒になって二重結合を表す化合物
は次のようにして得ることができる。
は次のようにして得ることができる。
具体例３における１回目のシリカゲルクロマトグラフ
ィーにおいて、ｎ−ヘキサン：アセトン（4:1）で溶出
したフラクションを合併し、減圧濃縮することにより残
留物30.3gを得た。この残留物30.3gを再度シリカゲル54
0gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン：アセトン（1:1）で溶出したフラクションを合併
し、減圧濃縮して得られた残留物23.8gをメタノールと
水の混合溶媒から結晶化し、無色板状晶5.8gを得た。こ
の無色板状晶の理化学的性質は以下のごとくであり文献
［Y.Ikeya,H.Taguchi,I.Yoshioka,and H.Kobayashi,Che
m.Pharm.Bull.,27,1583−1588（1979）］記載のグアイ
アレチックアシッド（guaiaretic acid）すなわち、（1
Z,3S）−1,4−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−2,3−ジメチル−１−ブテンの理化学的性
質と一致した。
ィーにおいて、ｎ−ヘキサン：アセトン（4:1）で溶出
したフラクションを合併し、減圧濃縮することにより残
留物30.3gを得た。この残留物30.3gを再度シリカゲル54
0gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン：アセトン（1:1）で溶出したフラクションを合併
し、減圧濃縮して得られた残留物23.8gをメタノールと
水の混合溶媒から結晶化し、無色板状晶5.8gを得た。こ
の無色板状晶の理化学的性質は以下のごとくであり文献
［Y.Ikeya,H.Taguchi,I.Yoshioka,and H.Kobayashi,Che
m.Pharm.Bull.,27,1583−1588（1979）］記載のグアイ
アレチックアシッド（guaiaretic acid）すなわち、（1
Z,3S）−1,4−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−2,3−ジメチル−１−ブテンの理化学的性
質と一致した。
性状：無色板状晶 融点:99.5〜100.5℃ 比旋光度：▲［α］25 D▼ −77.7° （ｃ＝1.00,CHCl3） マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 328（M+,8.2）,191（59）， 159（100）,137（19） 高分解能マススペクトル C20H24O4(M+)： 計算値:328.1675 実測値:328.1671 元素分析 C20H24O4： 計算値:C,73.13:H,7.37 実測値:C,72.96;H,7.28 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 1.08（3H.d,J＝6.7Hz）， 1.82（3H.d.J＝1.3Hz）， 2.51（2H,m）， 2.75（1H,dd,J＝13,6.5Hz）， 3.84（3H,s）,3.86（3H,s）， 5.47（1H,br s）,5.54（1H,br s）， 6.11（1H,br s）,6.66（3H,m）， 6.71（1H,dd,J＝8,1.7Hz）， 6.82（1J.d.J＝8Hz）， 6.85（1H,d,J＝8Jz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3） 15.0（ｑ）,19.0（ｑ）,41.7（ｔ）， 45.6（ｄ）,55.9（ｑ）×2, 111.6（ｄ）,111.7（ｄ）， 114.0（ｄ）×2,121.8（ｄ）， 122.0（ｄ）,124.6（ｄ）， 131.0（ｓ）,133.1（ｓ）， 141.0（ｓ）,143.7（ｓ）， 143.9（ｓ）,146.1（ｓ）,146.2（ｓ） 具体例10 式VIのR11およびR12が水素原子で表される化合物は次
のようにして得ることができる。
のようにして得ることができる。
具体例９における２回目のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにおいてｎ−ヘキサン：アセトン（7:3）で
溶出したフラクションを合併し、減圧濃縮することによ
り得られた残留物1.8gをメタノールと水の混合溶媒から
結晶化し、無色針状晶637.5mgを得た。この無色針状晶
の理化学的性質は下記の如くであり、文献［Y.Ikeya,H.
Taguchi,I.Yoshioka,and H.Kobayashi,Chem.Pharm.Bul
l.,27,1583−1588（1979）］記載のメソジヒドログアイ
アレチックアシッド （meso−dihydroguaiaretic acid）、すなわち（2R,3
S）−1,4−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−2,3−ジメチルブタンの理化学的性質と一致し
た。
グラフィーにおいてｎ−ヘキサン：アセトン（7:3）で
溶出したフラクションを合併し、減圧濃縮することによ
り得られた残留物1.8gをメタノールと水の混合溶媒から
結晶化し、無色針状晶637.5mgを得た。この無色針状晶
の理化学的性質は下記の如くであり、文献［Y.Ikeya,H.
Taguchi,I.Yoshioka,and H.Kobayashi,Chem.Pharm.Bul
l.,27,1583−1588（1979）］記載のメソジヒドログアイ
アレチックアシッド （meso−dihydroguaiaretic acid）、すなわち（2R,3
S）−1,4−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−2,3−ジメチルブタンの理化学的性質と一致し
た。
性状：無色針状晶 融点:88.5〜89.5℃ 比旋光度：▲［α］25 D▼ 0° （ｃ＝0.91,CHCl3） マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 330（M+,22）,137（100） 元素分析 C20H26O4： 計算値:C,72.70;H,7.93 実測値:C,72.61;H,7.92 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3： 0.84（6H.d.J＝6.7Hz）， 1.75（2H.m）， 2.27（2H,dd,J＝13,9Hz）， 2.73（2H.dd,J＝13,5Hz）， 3.85（6H,s）,5.46（2H,br s）， 6.61（2H,d,J＝2Hz）， 6.65（2H,dd,J＝8,2Hz）， 6.82（2H,d,J＝8Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 16.3（ｑ）×2,39.0（ｔ）×2, 39.2（ｄ）×2,55.9（ｑ）×2, 111.5（ｄ）×2,114.1（ｄ）×2, 121.8（ｄ）×2,133.8（ｓ）×2, 134.7（ｓ）×2,146.4（ｓ）×２ 次に式の化合物が優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作
用を有することについて実験例をあげて説明する。
用を有することについて実験例をあげて説明する。
実験例１ RBL−１培養細胞を５×108細胞/mlとなるよう1mMEDTA
および10％エチレングリコールを含む50mMリン酸緩衝液
（pH7.4）に浮遊し、超音波処理後、10.000×Ｇで10分
間、さらに105.000×Ｇで60分間遠心して得られた上清
を５−リポキシゲナーゼ酵素標品とした。
および10％エチレングリコールを含む50mMリン酸緩衝液
（pH7.4）に浮遊し、超音波処理後、10.000×Ｇで10分
間、さらに105.000×Ｇで60分間遠心して得られた上清
を５−リポキシゲナーゼ酵素標品とした。
試験管に上記５−リポキシゲナーゼ酵素標品、基質と
して10μＭアラキドン酸、さらに式の化合物のエタノー
ル溶液を終濃度10μＭとなるよう加え、37℃で10分間培
養した。培養液に内部標準として0.25Mのブチル−3,5−
ジニトロベンゾエート10μｌを添加し、ｎ−ヘキサン1.
8mlで抽出した。この中の５−ヒドロキシエイコサノイ
ックアシッド（５−HETE）の量を高速液体クロマトグラ
フィー［カラム:TSK gel ODS−80TM（東洋ソーダ社
製）；移動相：アセトニトリル−水−１％酢酸（60:40:
0.02）；流速:1ml/分；検出：紫外線235nm］により測定
し、次式により阻害率を算出した。
して10μＭアラキドン酸、さらに式の化合物のエタノー
ル溶液を終濃度10μＭとなるよう加え、37℃で10分間培
養した。培養液に内部標準として0.25Mのブチル−3,5−
ジニトロベンゾエート10μｌを添加し、ｎ−ヘキサン1.
8mlで抽出した。この中の５−ヒドロキシエイコサノイ
ックアシッド（５−HETE）の量を高速液体クロマトグラ
フィー［カラム:TSK gel ODS−80TM（東洋ソーダ社
製）；移動相：アセトニトリル−水−１％酢酸（60:40:
0.02）；流速:1ml/分；検出：紫外線235nm］により測定
し、次式により阻害率を算出した。
C:式の化合物を含まない場合の５−HETEのピーク面積 （内部標準により補正） S:式の化合物を添加した場合の ５−HETEのピーク面積 （内部標準により補正） 式の化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害率を示すと第
１表の如くである。
１表の如くである。
以上により式の化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害作
用が確認された。
用が確認された。
次に式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を
有することについて実験例をあげて説明する。
有することについて実験例をあげて説明する。
実験例２ ６週齢のウイスター（Wistar）系雄性ラットをエーテ
ル麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を抽出し、−20℃に
て保存した。
ル麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を抽出し、−20℃に
て保存した。
水晶体は0.5mMフェニルメチルスルホニルフロリドを
含む135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH7.
0）にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠心し
た。その上清をアルドースリダクターゼ活性阻害の検体
とした。また、以上の操作はすべて４℃で行い、検体は
−20℃で保存した。
含む135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH7.
0）にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠心し
た。その上清をアルドースリダクターゼ活性阻害の検体
とした。また、以上の操作はすべて４℃で行い、検体は
−20℃で保存した。
アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン（Du
frane）らの方法［Biochemical Medicine,32,99−105
（1984）参照］により行った。すなわち、100mM硫酸リ
チウム、0.03mM NADPH（還元型nicotinamide adenine d
inucleotide phosphate）、および基質として20mMグル
コースを含むように調製した135mMナトリウム−カリウ
ム−リン酸緩衝液（pH7.0）800μｌに、上記の検体100
μｌおよび式の化合物をそれぞれDMSOに1.0×10-5〜4.0
×10-7Ｍの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液10
0μｌをそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。次
に、0.5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止させ、10mMイミ
ダゾールを含む6N水酸化ナトリウム1mlを添加すること
により、前記の反応によって生じたNADP（酸化型nicoti
namide adenine dinucleotide phosphate）を蛍光物質
に変換して、30分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強
度は、室温で分光光度計Ｆ−4000（株式会社日立製作所
製）を用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件で測
定した。また、具体例で得た化合物の溶解液を加えるか
わりにDMSOを加える以外は上記と同様にして反応させて
測定した蛍光強度をコントロール値とした。
frane）らの方法［Biochemical Medicine,32,99−105
（1984）参照］により行った。すなわち、100mM硫酸リ
チウム、0.03mM NADPH（還元型nicotinamide adenine d
inucleotide phosphate）、および基質として20mMグル
コースを含むように調製した135mMナトリウム−カリウ
ム−リン酸緩衝液（pH7.0）800μｌに、上記の検体100
μｌおよび式の化合物をそれぞれDMSOに1.0×10-5〜4.0
×10-7Ｍの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液10
0μｌをそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。次
に、0.5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止させ、10mMイミ
ダゾールを含む6N水酸化ナトリウム1mlを添加すること
により、前記の反応によって生じたNADP（酸化型nicoti
namide adenine dinucleotide phosphate）を蛍光物質
に変換して、30分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強
度は、室温で分光光度計Ｆ−4000（株式会社日立製作所
製）を用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件で測
定した。また、具体例で得た化合物の溶解液を加えるか
わりにDMSOを加える以外は上記と同様にして反応させて
測定した蛍光強度をコントロール値とした。
アルドースリダクターゼはNADPHを補酵素として、DL
−グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオール
に変換する酵素であり、この反応に伴ってNADPHはNADP
に変化する。従ってNADPが少なければ、アルドースリダ
クターゼが阻害されていることになる。
−グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオール
に変換する酵素であり、この反応に伴ってNADPHはNADP
に変化する。従ってNADPが少なければ、アルドースリダ
クターゼが阻害されていることになる。
その結果を、阻害率（％）として第２表に示す。
以上により、式の化合物のアルドースリダクターゼ阻
害作用が確認された。
害作用が確認された。
次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明
する。
する。
式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。投与形態とし
ては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用さ
れ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
に動物および人に投与することができる。投与形態とし
ては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用さ
れ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の結果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として30〜1000mgを、１日数回に分けて
の服用が適当と思われる。
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として30〜1000mgを、１日数回に分けて
の服用が適当と思われる。
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類等を用いて常法に従って製造される。
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類等を用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、
崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、
着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具
体例は以下に示す如くである。
崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、
着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具
体例は以下に示す如くである。
［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。
［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリソルベート 80。
酸エステル、ポリソルベート 80。
［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エス
テル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコ
ール。
テル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコ
ール。
［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、
シロップ剤、エリキシル剤としても投与することがで
き、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有
してもよい。
シロップ剤、エリキシル剤としても投与することがで
き、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有
してもよい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者
の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で
式の化合物の重量として１日１〜300mgまでの静注、点
滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で
式の化合物の重量として１日１〜300mgまでの静注、点
滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として
一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経
口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必
要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤
等を加えても良い。
一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経
口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必
要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤
等を加えても良い。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが本発明
はこれによりなんら制限されるものではない。
はこれによりなんら制限されるものではない。
実施例１ 式ＩのR1が４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル
基、R2がメチル基である化合物は次のようにして得るこ
とができる。
基、R2がメチル基である化合物は次のようにして得るこ
とができる。
グアヤク脂275gをシリカゲル1kgを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：アセトン混合溶
媒で順次アセトンの比率を上げて溶出した。ｎ−ヘキサ
ン：アセトン（1:1）2.8lで溶出したフラクションを合
併し、減圧濃縮することにより得られた残留物25.8gを
再度シリカゲル520gを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）2.8lで溶出
後、さらに、ｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）0.4lで溶
出し、さらにその後、ｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）
2.8lで溶出した。２番目のヘキサン：アセトン（1;1）
0.4lで溶出したフラクションを減圧濃縮することにより
得られた残留物1.26gをメタノールに溶解し、水を加
え、淡黄色粉末0.16gを得た。この淡黄色粉末は、以下
に示す理化学的性質により、下記の構造式で表される
（Ｅ）−1,4−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−2,3−ジメチル−２−ブテン−1,4−ジオン
と決定された。
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：アセトン混合溶
媒で順次アセトンの比率を上げて溶出した。ｎ−ヘキサ
ン：アセトン（1:1）2.8lで溶出したフラクションを合
併し、減圧濃縮することにより得られた残留物25.8gを
再度シリカゲル520gを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）2.8lで溶出
後、さらに、ｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）0.4lで溶
出し、さらにその後、ｎ−ヘキサン：アセトン（1:1）
2.8lで溶出した。２番目のヘキサン：アセトン（1;1）
0.4lで溶出したフラクションを減圧濃縮することにより
得られた残留物1.26gをメタノールに溶解し、水を加
え、淡黄色粉末0.16gを得た。この淡黄色粉末は、以下
に示す理化学的性質により、下記の構造式で表される
（Ｅ）−1,4−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−2,3−ジメチル−２−ブテン−1,4−ジオン
と決定された。
性状：淡黄色粉末 マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 356（M+,37）,151（100） 高分解能マススペクトルC20H20O6(M+)： 計算値:356.1259 実測値:356.1251 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in acetone−d6）： 1.77（6H,s）,3.97（6H,s）， 7.02（2H.,d.J＝8.8Hz）， 7.58（2H.d.J＝2Hz）， 7.59（2H.dd,J＝8.8,2Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in pyridine−d5）： 18.4（ｑ）×2,55.8（ｑ）×2, 111.9（ｄ）×2,116.5（ｄ）×2, 125.9（ｄ）×2,128.0（ｓ）×2, 135.1（ｓ）×2,149.3（ｓ）×2, 154.4（ｓ）×2,197.8（ｓ）×２ 実験例２ 式ＩのR1がメチル基、R2が４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンゾイル基である化合物は次のようにして得るこ
とができる。
キシベンゾイル基である化合物は次のようにして得るこ
とができる。
実施例１における２回目のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにおける３番目のｎ−ヘキサン：アセトン
（1:1）2.8lで溶出したフラクションを減圧濃縮するこ
とにより得られた残留物3.07gをメタノールと水の混合
溶媒から結晶化し、黄色プリズム晶0.78gを得た。この
黄色プリズム晶は以下に示す理化学的性質より下記の構
造式で表される（Ｚ）−1,4−ビス−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）−2,3−ジメチル−２−ブテ
ン−1,4−ジオンと決定した。
グラフィーにおける３番目のｎ−ヘキサン：アセトン
（1:1）2.8lで溶出したフラクションを減圧濃縮するこ
とにより得られた残留物3.07gをメタノールと水の混合
溶媒から結晶化し、黄色プリズム晶0.78gを得た。この
黄色プリズム晶は以下に示す理化学的性質より下記の構
造式で表される（Ｚ）−1,4−ビス−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）−2,3−ジメチル−２−ブテ
ン−1,4−ジオンと決定した。
性状：黄色プリズム晶 比旋光度：▲［α］25 D▼ 0° （ｃ＝0.82,CHCl3） マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 356（M+,25）,151（100） 高分解能マススペクトルC20H20O6(M+)： 計算値:356.1259 実測値:356.1264 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in acetone−d6： 2.10（6H,s）,3.77（6H,s）， 6.75（2H,d,J＝8Hz）， 7.05（2H,d,J＝2Hz）， 7.18（2H,dd,J＝8.2Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in pyridine−d5）： 17.7（ｑ）×2,55.6（ｑ）×2, 112.3（ｄ）×2,115.6（ｄ）×2, 125.9（ｄ）×2,129.5（ｓ）×2, 138.6（ｓ）×2,148.5（ｓ）×2, 153.5（ｓ）×2,197.5（ｓ）×２ 実施例３ 式IIの化合物は、次のようにして得ることができる。
具体例６で得た化合物50mgを無水ジクロロメタン1.0m
lに溶解し、−40℃氷冷下撹拌しながら、0.8M三臭化ほ
う素0.9mlを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物
を氷水中で希釈し、沈澱物を得た。この沈澱物をアセト
ンに溶解後濾過し、アセトン溶出液を減圧濃縮し、褐色
粉末22.1mgを得た。この褐色粉末は、以下に示す理化学
的性質より下記の構造式で表される3,4−ジメチル−2,5
−ビス−（3,4−ヒドロキシフェニル）−フランと決定
された。
lに溶解し、−40℃氷冷下撹拌しながら、0.8M三臭化ほ
う素0.9mlを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物
を氷水中で希釈し、沈澱物を得た。この沈澱物をアセト
ンに溶解後濾過し、アセトン溶出液を減圧濃縮し、褐色
粉末22.1mgを得た。この褐色粉末は、以下に示す理化学
的性質より下記の構造式で表される3,4−ジメチル−2,5
−ビス−（3,4−ヒドロキシフェニル）−フランと決定
された。
性状：褐色粉末 マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 312（M+,100）,175（22）， 156（20） 高分解能マススペクトルC18H16O5(M+)： 計算値:312.0998 実測値:312.0995 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in acetone−d6）： 2.16（6H,s）， 6.90（2H,d,J＝8.3Hz）， 7.05（2H,dd,J＝8.3,2Hz）， 7.21（2H,d,J＝2Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in acetone−d6）： 9.9×2,113.5×2,116.3×2, 117.7×2,118.3×2, 125.3×2,145.1×2, 146.0×2,147.5×２ 実施例４ 式IIIの化合物は次のようにして得られる。
具体例３における２回目のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにおいて、ベンゼン：酢酸エチル（8:1）0.9
5lを溶出後、さらにベンゼン：酢酸エチル（8:1）0.35l
で溶出したフラクションのうち２番目に溶出したベンゼ
ン：酢酸エチル（8:1）0.35lを減圧濃縮することにより
残留物1.069gを得た。得られた残留物1.069gをさらにシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（径22mm、
長さ30cm）に３回に分けて付し、ベンゼン：酢酸エチル
（10:1）180mlで溶出後、さらにベンゼン：酢酸エチル
（10:1）40mlで溶出した。２番目のベンゼン：酢酸エチ
ル（10:1）40mlで溶出したフラクションを減圧濃縮する
ことにより、残留物0.223gを得た。この残留物0.223gを
高速液体クロマトグラフィー［カラム;YMCpack（Ｉ−15
ODS）Ｓ−343、移動相；メタノール：水：アセトニト
リル（5.5:4.4:1.0）、流速;4ml/min、検出;UV254nm］
に付した、保持時間84分〜90分に溶出したフラクション
を減圧乾燥することにより無色油状物質30.5mgを得た。
この無色油状物質は以下に示す理化学的性質より、下記
の構造式で表される（2S,3R,4S,5S）−2,5−ビス−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−3,4−ジメチ
ルオキソレンと決定された。
グラフィーにおいて、ベンゼン：酢酸エチル（8:1）0.9
5lを溶出後、さらにベンゼン：酢酸エチル（8:1）0.35l
で溶出したフラクションのうち２番目に溶出したベンゼ
ン：酢酸エチル（8:1）0.35lを減圧濃縮することにより
残留物1.069gを得た。得られた残留物1.069gをさらにシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（径22mm、
長さ30cm）に３回に分けて付し、ベンゼン：酢酸エチル
（10:1）180mlで溶出後、さらにベンゼン：酢酸エチル
（10:1）40mlで溶出した。２番目のベンゼン：酢酸エチ
ル（10:1）40mlで溶出したフラクションを減圧濃縮する
ことにより、残留物0.223gを得た。この残留物0.223gを
高速液体クロマトグラフィー［カラム;YMCpack（Ｉ−15
ODS）Ｓ−343、移動相；メタノール：水：アセトニト
リル（5.5:4.4:1.0）、流速;4ml/min、検出;UV254nm］
に付した、保持時間84分〜90分に溶出したフラクション
を減圧乾燥することにより無色油状物質30.5mgを得た。
この無色油状物質は以下に示す理化学的性質より、下記
の構造式で表される（2S,3R,4S,5S）−2,5−ビス−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−3,4−ジメチ
ルオキソレンと決定された。
性状：無色油状物質 比旋光度：▲［α］25 D▼ 0° マススペクトル（EI−MS）m/z（％）： 344（M+,344）,192（100）， 177（27）,145（26） 高分解能マススペクトルC20H24O5(M+)： 計算値:344.1623 実測値:344.1622 プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3） 0.60（6H,d,J＝7Hz）， 2.66（2H.m）,3.90（6H,s）， 5.11（2H,d.J＝7Hz）， 6.88（2H,ddd,J＝0.5,1.7,8Hz）， 6.91（2H,d,J＝8Hz）， 6.98（2H,d,J＝1.7Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 11.8×2,41.5×2,55.9×2, 82.8×2,109.1×2, 114.0×2,119.3×2, 132.6×2,144.4×2, 146.3×２ 実施例５ コーンスターチ 44g 結晶セルロース 40g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g 軽質無水ケイ酸 0.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g実施例１で得た化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機に
て圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
て圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、実施例１で得た化合物20mgが含有
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
実施例６ 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g実施例２で得た化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混
合し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加
えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤
を得た。
合し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加
えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤
を得た。
この錠剤一錠には、実施例２で得た化合物20mgが含有
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
実施例６ 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g実施例２で得た化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混
合し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加
えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤
を得た。
合し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加
えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤
を得た。
この錠剤一錠には、実施例２で得た化合物20mgが含有
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
実施例７ 結晶セルロース 49.5g 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g実施例３で得た化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、
常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮
成型して一錠200mgの錠剤を得た。
常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮
成型して一錠200mgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、実施例３で得た化合物20mgが含有
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
実施例９ 結晶セルロース 55g 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g具体例１で得た化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し篩別して顆粒
剤を得た。
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し篩別して顆粒
剤を得た。
この顆粒剤1gには、具体例１で得た化合物100mgが含
有されており、成人１日２〜5gを数回にわけて服用す
る。
有されており、成人１日２〜5gを数回にわけて服用す
る。
実施例10 コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g具体例２で得た化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、200mgを
２号カプセルに充填した。
２号カプセルに充填した。
このカプセル剤１カプセルには、具体例２で得た化合
物20mgが含有されており、成人１日10〜25カプセルを数
回にわけて服用する。
物20mgが含有されており、成人１日10〜25カプセルを数
回にわけて服用する。
実施例11 大豆油 5g 注射用蒸留水 89.5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g具体例３で得た化合物 1g 計 100g 上記の処方に従ってを御呼びに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/09 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 （ただし、R1およびR2は水素原子または一緒になって二
重結合を示す。） で表されるリグナン類を有効成分とする５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33530588A JP2754644B2 (ja) | 1988-12-29 | 1988-12-29 | 新規リグナン類およびリグナン類を有効成分とする５―リポキシゲナーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33530588A JP2754644B2 (ja) | 1988-12-29 | 1988-12-29 | 新規リグナン類およびリグナン類を有効成分とする５―リポキシゲナーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02180846A JPH02180846A (ja) | 1990-07-13 |
| JP2754644B2 true JP2754644B2 (ja) | 1998-05-20 |
Family
ID=18287035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33530588A Expired - Lifetime JP2754644B2 (ja) | 1988-12-29 | 1988-12-29 | 新規リグナン類およびリグナン類を有効成分とする５―リポキシゲナーゼ阻害剤およびアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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| US5629340A (en) * | 1993-01-11 | 1997-05-13 | Tsumura & Co. | Angiogenesis inhibitor and novel compound |
| US6020339A (en) * | 1997-10-03 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors |
| KR100516647B1 (ko) * | 2002-01-29 | 2005-09-22 | 삼진제약주식회사 | 당뇨병 치료제 조성물 |
| AU2008230949B2 (en) | 2007-03-23 | 2013-05-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods involving aldose reductase inhibitors |
| KR101062670B1 (ko) * | 2009-06-01 | 2011-09-06 | (주)아모레퍼시픽 | 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난을 유효성분으로 포함하는 에이엠피케이의 활성화에 의해 매개되는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
1988
- 1988-12-29 JP JP33530588A patent/JP2754644B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02180846A (ja) | 1990-07-13 |
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