JPH05331161A - クロモン誘導体及び該化合物を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤 - Google Patents
クロモン誘導体及び該化合物を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤Info
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- JPH05331161A JPH05331161A JP4135316A JP13531692A JPH05331161A JP H05331161 A JPH05331161 A JP H05331161A JP 4135316 A JP4135316 A JP 4135316A JP 13531692 A JP13531692 A JP 13531692A JP H05331161 A JPH05331161 A JP H05331161A
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次式 (１)
【化１】
(式中、 R1 及び R2 は水素原子又は低級アルキル基を
表す。)で示されるクロモン誘導体、その合成中間体及
び該誘導体を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻
害剤。 【効果】 該誘導体は容易に全合成が可能で、優れたア
ルドースリダクターゼ阻害作用を有し、アルドースリダ
クターゼ阻害剤として有用である。
表す。)で示されるクロモン誘導体、その合成中間体及
び該誘導体を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻
害剤。 【効果】 該誘導体は容易に全合成が可能で、優れたア
ルドースリダクターゼ阻害作用を有し、アルドースリダ
クターゼ阻害剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、糖尿病合併症の治療に
有効なアルドースリダクターゼ阻害作用を有するクロモ
ン誘導体、その合成中間体及び該誘導体の用途に関する
ものである。
有効なアルドースリダクターゼ阻害作用を有するクロモ
ン誘導体、その合成中間体及び該誘導体の用途に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、白内障、網膜症、角膜症、腎症、
末梢神経障害等の糖尿病における各種合併症の成因とし
て、グルコースの代謝経路の一つであるポリオール経路
を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目されている。
ポリオール経路は、グルコース、ガラクトース等のアル
ドースがソルビトール、ガラクチトール等のポリオール
を介してフルクトース等のケトースに変換される代謝経
路であり、免疫組織化学的手法により全身諸臓器に広く
存在することが明らかになってきた。
末梢神経障害等の糖尿病における各種合併症の成因とし
て、グルコースの代謝経路の一つであるポリオール経路
を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目されている。
ポリオール経路は、グルコース、ガラクトース等のアル
ドースがソルビトール、ガラクチトール等のポリオール
を介してフルクトース等のケトースに変換される代謝経
路であり、免疫組織化学的手法により全身諸臓器に広く
存在することが明らかになってきた。
【０００３】この経路の第一段階であるアルドース−ポ
リオール間の変換を触媒する酵素をアルドースリダクタ
ーゼといい、この酵素がポリオール経路の律速酵素と考
えられている。このアルドースリダクターゼを阻害し、
ソルビトールの生産や蓄積を低下させることが、糖尿病
患者における各種合併症の予防及び治療に有効であると
いう報告がなされている（ファルマシア, 24, 459 (198
8)) 。
リオール間の変換を触媒する酵素をアルドースリダクタ
ーゼといい、この酵素がポリオール経路の律速酵素と考
えられている。このアルドースリダクターゼを阻害し、
ソルビトールの生産や蓄積を低下させることが、糖尿病
患者における各種合併症の予防及び治療に有効であると
いう報告がなされている（ファルマシア, 24, 459 (198
8)) 。
【０００４】そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用
を有する薬剤の開発が望まれていた。アルドースリダク
ターゼ阻害作用を有する薬剤としては、生薬インチンコ
ウから単離された次式：
を有する薬剤の開発が望まれていた。アルドースリダク
ターゼ阻害作用を有する薬剤としては、生薬インチンコ
ウから単離された次式：
【０００５】
【化３】
【０００６】で示されるクロモン誘導体であるキャピラ
リシン(R=H) 及び７−メチルキャピラリシン (R=CH3)
が知られている（特開平1-228914号公報）。キャピラリ
シンに類似する公知化合物として、次式（Ａ）：
リシン(R=H) 及び７−メチルキャピラリシン (R=CH3)
が知られている（特開平1-228914号公報）。キャピラリ
シンに類似する公知化合物として、次式（Ａ）：
【０００７】
【化４】
【０００８】において、 R1、 R2、 R3、 R4 及び R5 が表
１に示すものであるクロモン誘導体があるが（例えば特
開平2-169586号公報、特開昭 54-114768号公報、特開昭
63-322066号、薬学雑誌、96, 841 (1976)、薬学雑誌、9
6, 855 (1976)) 、これらのクロモン誘導体がアルドー
スリダクターゼ阻害作用を有するか否かは明らかにされ
ていない。
１に示すものであるクロモン誘導体があるが（例えば特
開平2-169586号公報、特開昭 54-114768号公報、特開昭
63-322066号、薬学雑誌、96, 841 (1976)、薬学雑誌、9
6, 855 (1976)) 、これらのクロモン誘導体がアルドー
スリダクターゼ阻害作用を有するか否かは明らかにされ
ていない。
【０００９】
【表１】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、天然由来の
キャピラリシンを原料とすることなく容易に全合成が可
能で、かつキャピラリシンに比し優れたアルドースリダ
クターゼ阻害作用を有するクロモン誘導体を提供するこ
とを目的とする。
キャピラリシンを原料とすることなく容易に全合成が可
能で、かつキャピラリシンに比し優れたアルドースリダ
クターゼ阻害作用を有するクロモン誘導体を提供するこ
とを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の第１は、次式
（１）：
（１）：
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、 R1 及び R2 は、同一又は異なっ
て、水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される
クロモン誘導体である。前記式（１）において、 R1 又
は R2 で表される低級アルキル基とは、炭素数１〜６の
アルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec
‐ブチル基、tert‐ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基が挙げられ
る。
て、水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される
クロモン誘導体である。前記式（１）において、 R1 又
は R2 で表される低級アルキル基とは、炭素数１〜６の
アルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec
‐ブチル基、tert‐ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基が挙げられ
る。
【００１４】本発明のクロモン誘導体（１）としては、
前記式（１）における R1 及び R2の少なくとも一方
が、次式（３）：
前記式（１）における R1 及び R2の少なくとも一方
が、次式（３）：
【００１５】
【化６】
【００１６】（式中、 R7 及び R8 は、同一又は異なっ
て、メチル基又はエチル基を表す。）で示される分枝状
アルキル基、例えばイソプロピル基であるものが好まし
い。本発明のクロモン誘導体（１）の具体例としては、
次の化合物が挙げられる。5,７−ジヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）クロモン、５−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−７−メト
キシクロモン、２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−
5,７−ジメトキシクロモン、5,７−ジエトキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）クロモン、５−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−７−イソ
プロポキシクロモン、２−（４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−７−イソプロポキシ−５−メトキシクロモン、５
−エトキシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−７
−イソプロポキシクロモン、２−（４−ヒドロキシフェ
ニルチオ）−5,７−ジイソプロポキシクロモン、２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）−5,７−ジプロポキシ
クロモン、5,７−ジブトキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）クロモン、5,７−ジ−ｓ−ブトキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）クロモン、７−ｓ−ブ
トキシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−５−イ
ソプロポキシクロモン、７−ｓ−ブトキシ−５−エトキ
シ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）クロモン、７
−ｓ−ブトキシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）
−５−メトキシクロモン、７−（１−エチルプロポキ
シ) −２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−５−メト
キシクロモン。
て、メチル基又はエチル基を表す。）で示される分枝状
アルキル基、例えばイソプロピル基であるものが好まし
い。本発明のクロモン誘導体（１）の具体例としては、
次の化合物が挙げられる。5,７−ジヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）クロモン、５−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−７−メト
キシクロモン、２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−
5,７−ジメトキシクロモン、5,７−ジエトキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）クロモン、５−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−７−イソ
プロポキシクロモン、２−（４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−７−イソプロポキシ−５−メトキシクロモン、５
−エトキシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−７
−イソプロポキシクロモン、２−（４−ヒドロキシフェ
ニルチオ）−5,７−ジイソプロポキシクロモン、２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）−5,７−ジプロポキシ
クロモン、5,７−ジブトキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）クロモン、5,７−ジ−ｓ−ブトキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）クロモン、７−ｓ−ブ
トキシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−５−イ
ソプロポキシクロモン、７−ｓ−ブトキシ−５−エトキ
シ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）クロモン、７
−ｓ−ブトキシ−２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）
−５−メトキシクロモン、７−（１−エチルプロポキ
シ) −２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−５−メト
キシクロモン。
【００１７】本発明の化合物（１）は、例えば、以下の
ようにして製造することができる。即ち、市販のフロロ
アセトフェノンの2'位、4'位又は6'位の水酸基のうち少
なくとも一つをハロゲン化アルキルでアルキル化し、こ
れにｔ−ブトキシカリウム及び二硫化炭素を反応させて
得られるチオン体をメチル化することによってスルフィ
ドを得、これを過酸、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム
等の酸化剤で酸化することにより得られるスルホキシド
（以下、「中間体」という。）を塩基の存在下、４−
ヒドロキシベンゼンチオールで置換させることにより、
本発明の化合物を得ることができる。
ようにして製造することができる。即ち、市販のフロロ
アセトフェノンの2'位、4'位又は6'位の水酸基のうち少
なくとも一つをハロゲン化アルキルでアルキル化し、こ
れにｔ−ブトキシカリウム及び二硫化炭素を反応させて
得られるチオン体をメチル化することによってスルフィ
ドを得、これを過酸、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム
等の酸化剤で酸化することにより得られるスルホキシド
（以下、「中間体」という。）を塩基の存在下、４−
ヒドロキシベンゼンチオールで置換させることにより、
本発明の化合物を得ることができる。
【００１８】ハロゲン化アルキルの具体例としては、ヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イ
ソプロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化
ｓ−ブチル等のヨウ化アルキル、臭化メチル、臭化エチ
ル等の臭化アルキル等が挙げられる。アルキル化を行う
時は、炭酸カリウム等の塩基を用いることが好ましく、
反応温度は室温でよいが、反応効率等を考慮に入れて50
〜60℃程度に加温してもよく、また必要であれば還流等
の操作を行ってもよい。
ウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イ
ソプロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化
ｓ−ブチル等のヨウ化アルキル、臭化メチル、臭化エチ
ル等の臭化アルキル等が挙げられる。アルキル化を行う
時は、炭酸カリウム等の塩基を用いることが好ましく、
反応温度は室温でよいが、反応効率等を考慮に入れて50
〜60℃程度に加温してもよく、また必要であれば還流等
の操作を行ってもよい。
【００１９】また、2'−ヒドロキシ−4', 6'−ビス（メ
トキシメトキシ）アセトフェノンを、ＴＨＦ、トルエ
ン、ベンゼン、1,２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、
ジグリム、ヘキサメチルホスホルアミド等の溶媒中、ｔ
−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルアミド、
水素化カリウム等の塩基の存在下、二硫化炭素と反応さ
せた後、メチル化させることにより、次式 （２）：
トキシメトキシ）アセトフェノンを、ＴＨＦ、トルエ
ン、ベンゼン、1,２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、
ジグリム、ヘキサメチルホスホルアミド等の溶媒中、ｔ
−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルアミド、
水素化カリウム等の塩基の存在下、二硫化炭素と反応さ
せた後、メチル化させることにより、次式 （２）：
【００２０】
【化７】
【００２１】で示される５,7−ビス（メトキシメトキ
シ) −２−メチルチオクロモンを得、これを塩酸、リン
酸、硫酸等の酸で処理することにより脱保護して５,7−
ジヒドロキシ−２−メチルチオクロモンを得た後、必要
に応じてクロモン骨格の７位、又は５位及び７位の水酸
基をアルキル化し、次いで前述と同様に、酸化及び４−
ヒドロキシベンゼンチオールによる置換を行うことによ
っても本発明の化合物を得ることができる。
シ) −２−メチルチオクロモンを得、これを塩酸、リン
酸、硫酸等の酸で処理することにより脱保護して５,7−
ジヒドロキシ−２−メチルチオクロモンを得た後、必要
に応じてクロモン骨格の７位、又は５位及び７位の水酸
基をアルキル化し、次いで前述と同様に、酸化及び４−
ヒドロキシベンゼンチオールによる置換を行うことによ
っても本発明の化合物を得ることができる。
【００２２】なお、前記式（２）で示される合成中間体
は新規化合物であり、本発明は、該新規合成中間体を提
供することをも目的とする。また、生成物を精製するに
は、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体と
して用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水等
を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフ
ィーの溶出溶媒としては、クロロホルム、アセトン、ヘ
キサン、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられる。
は新規化合物であり、本発明は、該新規合成中間体を提
供することをも目的とする。また、生成物を精製するに
は、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体と
して用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水等
を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフ
ィーの溶出溶媒としては、クロロホルム、アセトン、ヘ
キサン、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられる。
【００２３】本発明のクロモン誘導体（１）は、優れた
アルドースリダクターゼ阻害作用を有し、白内障、網膜
症、角膜症、腎症、末梢神経障害等の糖尿病における各
種合併症の治療剤として有用である。即ち、本発明は、
前記式（１）で示されるクロモン誘導体を有効成分とす
るアルドースリダクターゼ阻害剤を提供することをも目
的とする。
アルドースリダクターゼ阻害作用を有し、白内障、網膜
症、角膜症、腎症、末梢神経障害等の糖尿病における各
種合併症の治療剤として有用である。即ち、本発明は、
前記式（１）で示されるクロモン誘導体を有効成分とす
るアルドースリダクターゼ阻害剤を提供することをも目
的とする。
【００２４】以下、本発明の化合物がアルドースリダク
ターゼ阻害作用を有することを実験例を挙げて説明す
る。 実験例１ ＜アルドースリダクターゼ活性の測定 (in vitro) ＞６
週齢のウイスター (Wistar) 系雄性ラットをエーテル麻
酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて保
存した。
ターゼ阻害作用を有することを実験例を挙げて説明す
る。 実験例１ ＜アルドースリダクターゼ活性の測定 (in vitro) ＞６
週齢のウイスター (Wistar) 系雄性ラットをエーテル麻
酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて保
存した。
【００２５】水晶体は0.5mM フェニルメチルスルホニル
フルオリドを含む135mM ナトリウム−カリウム−リン酸
緩衝液 (pH7.０) にてホモジナイズし、 30,000rpmで30
分間遠心した。その上清をアルドースリダクターゼ酵素
液とした。また、以上の操作はすべて４℃で行い、酵素
液は−20℃で保存した。アルドースリダクターゼ活性の
測定はデュフラン(Dufrane) らの方法［Biochemical Me
dicine, 32, 99〜105 (1984)］により行った。
フルオリドを含む135mM ナトリウム−カリウム−リン酸
緩衝液 (pH7.０) にてホモジナイズし、 30,000rpmで30
分間遠心した。その上清をアルドースリダクターゼ酵素
液とした。また、以上の操作はすべて４℃で行い、酵素
液は−20℃で保存した。アルドースリダクターゼ活性の
測定はデュフラン(Dufrane) らの方法［Biochemical Me
dicine, 32, 99〜105 (1984)］により行った。
【００２６】即ち、100mM 硫酸リチウム、 0.03mM ＮＡ
ＤＰＨ (還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
リン酸) 、及び基質として20mMグルコースを含むように
調製した 135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液(p
H7.0)800μl に、上記の酵素液１00μl 、後記実施例で
得た化合物をそれぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に1.０×10-5〜4.０×10-7M の終濃度となるように
溶解させた検体１00μlをそれぞれ加え、30℃にて30分
間反応させた。次に、0.５N 塩酸0.３mlを加えて反応を
停止させ、10mMイミダゾールを含む６N 水酸化ナトリウ
ム１mlを添加することにより、前記の反応によって生じ
たＮＡＤＰ（酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオ
チドリン酸）を蛍光物質に変換して、30分後にその蛍光
強度を測定した。蛍光強度は、室温で蛍光光度計Ｆ‐40
00（日立製作所製）を用いて励起波長360nm 、蛍光波長
460nm の条件で測定した。また、本発明の化合物を溶解
させた検体を加える代わりにＤＭＳＯを加える以外は上
記と同様にして反応させて測定した蛍光強度をコントロ
ール値とした。
ＤＰＨ (還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
リン酸) 、及び基質として20mMグルコースを含むように
調製した 135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液(p
H7.0)800μl に、上記の酵素液１00μl 、後記実施例で
得た化合物をそれぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に1.０×10-5〜4.０×10-7M の終濃度となるように
溶解させた検体１00μlをそれぞれ加え、30℃にて30分
間反応させた。次に、0.５N 塩酸0.３mlを加えて反応を
停止させ、10mMイミダゾールを含む６N 水酸化ナトリウ
ム１mlを添加することにより、前記の反応によって生じ
たＮＡＤＰ（酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオ
チドリン酸）を蛍光物質に変換して、30分後にその蛍光
強度を測定した。蛍光強度は、室温で蛍光光度計Ｆ‐40
00（日立製作所製）を用いて励起波長360nm 、蛍光波長
460nm の条件で測定した。また、本発明の化合物を溶解
させた検体を加える代わりにＤＭＳＯを加える以外は上
記と同様にして反応させて測定した蛍光強度をコントロ
ール値とした。
【００２７】アルドースリダクターゼはＮＡＤＰＨを補
酵素として、ＤＬ−グリセルアルデヒドあるいはグルコ
ースをポリオールに変換する酵素であり、この反応に伴
ってＮＡＤＰＨはＮＡＤＰに変化する。従ってＮＡＤＰ
が少なければ、アルドースリダクターゼが阻害されてい
ることになる。 実験例２ ＜アルドースリダクターゼ活性の測定 (in vivo)＞６週
齢のウイスター（Wistar）系雄性ラットに10mMクエン酸
緩衝液(pH4.5) に溶解させたストレプトゾトシン（ＳＴ
Ｚ）を65mg/kg 尾静脈より投与した。48時間後、頸動脈
より採血し、血糖値が 200mg/dl 以上のラットを糖尿病
ラットとし、持続性高血糖を示したものを実験に使用し
た。血糖値は、グルコースオキシダーゼ法により求め
た。
酵素として、ＤＬ−グリセルアルデヒドあるいはグルコ
ースをポリオールに変換する酵素であり、この反応に伴
ってＮＡＤＰＨはＮＡＤＰに変化する。従ってＮＡＤＰ
が少なければ、アルドースリダクターゼが阻害されてい
ることになる。 実験例２ ＜アルドースリダクターゼ活性の測定 (in vivo)＞６週
齢のウイスター（Wistar）系雄性ラットに10mMクエン酸
緩衝液(pH4.5) に溶解させたストレプトゾトシン（ＳＴ
Ｚ）を65mg/kg 尾静脈より投与した。48時間後、頸動脈
より採血し、血糖値が 200mg/dl 以上のラットを糖尿病
ラットとし、持続性高血糖を示したものを実験に使用し
た。血糖値は、グルコースオキシダーゼ法により求め
た。
【００２８】ＳＴＺ投与２週間後に、後記実施例で得た
化合物をそれぞれ精製水あるいは0.５％カルボキシナト
リウムセルロース溶液に懸濁し、30mg/kg ２週間経口投
与した。２週間投与後、エーテル麻酔下、坐骨神経を取
り出し、坐骨神経の重量を測定した後−20℃で保存し
た。
化合物をそれぞれ精製水あるいは0.５％カルボキシナト
リウムセルロース溶液に懸濁し、30mg/kg ２週間経口投
与した。２週間投与後、エーテル麻酔下、坐骨神経を取
り出し、坐骨神経の重量を測定した後−20℃で保存し
た。
【００２９】坐骨神経内ソルビトール含量の測定は以下
に示す方法で行った。即ち、坐骨神経をアラビニトール
10μg/mlを含む精製水１mlで１00℃、20分抽出し、0.２
M 水酸化バリウム、0.19M 硫酸亜鉛をそれぞれ0.２ml加
え、遠心分離(3000rpm、30分）し、上清を蒸発乾固した
後、トリメチルシリル化しガスクロマトグラフィーによ
り求めた。
に示す方法で行った。即ち、坐骨神経をアラビニトール
10μg/mlを含む精製水１mlで１00℃、20分抽出し、0.２
M 水酸化バリウム、0.19M 硫酸亜鉛をそれぞれ0.２ml加
え、遠心分離(3000rpm、30分）し、上清を蒸発乾固した
後、トリメチルシリル化しガスクロマトグラフィーによ
り求めた。
【００３０】ソルビトールは、アルドースリダクターゼ
がグルコースよりフラクトースを生成する際に生じる中
間体で、特に高血糖であると水晶体や末梢神経にフラク
トースとともに蓄積してくる。従ってソルビトールが少
なければ、アルドースリダクターゼを抑制したことにな
る。本発明の化合物の10μM での阻害率（％）、50％阻
害濃度［IC50(M)］、または 30mg/kgでの抑制率（％）
を表２に示した。
がグルコースよりフラクトースを生成する際に生じる中
間体で、特に高血糖であると水晶体や末梢神経にフラク
トースとともに蓄積してくる。従ってソルビトールが少
なければ、アルドースリダクターゼを抑制したことにな
る。本発明の化合物の10μM での阻害率（％）、50％阻
害濃度［IC50(M)］、または 30mg/kgでの抑制率（％）
を表２に示した。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【化８】
【００３３】次に、本発明の化合物の経口投与での急性
毒性試験をＩＣＲ系マウスを用いて行ったところ、実施
例で得た化合物は１g/kgの経口投与で死亡例はなかっ
た。このように、本発明の化合物は極めて毒性が低く、
安全性の高いものである。更に、本発明の化合物の投与
量及び製剤化について説明する。本発明の化合物はその
まま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与
することができる。投与形態としては、特に限定がな
く、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等
の非経口剤が挙げられる。
毒性試験をＩＣＲ系マウスを用いて行ったところ、実施
例で得た化合物は１g/kgの経口投与で死亡例はなかっ
た。このように、本発明の化合物は極めて毒性が低く、
安全性の高いものである。更に、本発明の化合物の投与
量及び製剤化について説明する。本発明の化合物はその
まま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与
することができる。投与形態としては、特に限定がな
く、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等
の非経口剤が挙げられる。
【００３４】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として30mg〜２ｇを、１
日数回に分けての服用が適当である。経口剤は、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法
に従って製造される。
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として30mg〜２ｇを、１
日数回に分けての服用が適当である。経口剤は、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法
に従って製造される。
【００３５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。 ［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。 ［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
【００３６】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。 ［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチ
ン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80。
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。 ［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチ
ン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80。
【００３７】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。 ［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。 ［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。
【００３８】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。非経口剤として所期の効果を発揮
するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異
なるが、通常成人で本発明の化合物の重量として１日0.
１〜６00mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射
が適当である。
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。非経口剤として所期の効果を発揮
するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異
なるが、通常成人で本発明の化合物の重量として１日0.
１〜６00mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射
が適当である。
【００３９】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。更に必要に応
じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、
この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷
凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直
前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更
に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無
痛化剤等を加えてもよい。
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。更に必要に応
じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、
この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷
凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直
前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更
に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無
痛化剤等を加えてもよい。
【００４０】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
【００４１】
【実施例】以下、合成例及び実施例を示して本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限さ
れるものではない。 合成例１ ｔ−ブトキシカリウム336.0gをトルエン２Ｌに懸濁さ
せ、氷冷下ここに、2'−ヒドロキシ−4', 6'−ジメトキ
シアセトフェノン196.0gと二硫化炭素72.0mlのトルエン
２Ｌ溶液を滴下した。室温で20時間攪拌後、水７Ｌを加
えトルエン層を抽出した。このトルエン溶液に10％硫酸
水溶液８00mlを加えpH４〜５とし、室温で５時間攪拌し
た後、一晩放置した。生じた黄色結晶を減圧濾取し、水
でよく洗い、50℃で３日間減圧乾燥し、粗４−ヒドロキ
シ−5,７−ジメトキシクロメン−２−チオン160.0gを得
た。
に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限さ
れるものではない。 合成例１ ｔ−ブトキシカリウム336.0gをトルエン２Ｌに懸濁さ
せ、氷冷下ここに、2'−ヒドロキシ−4', 6'−ジメトキ
シアセトフェノン196.0gと二硫化炭素72.0mlのトルエン
２Ｌ溶液を滴下した。室温で20時間攪拌後、水７Ｌを加
えトルエン層を抽出した。このトルエン溶液に10％硫酸
水溶液８00mlを加えpH４〜５とし、室温で５時間攪拌し
た後、一晩放置した。生じた黄色結晶を減圧濾取し、水
でよく洗い、50℃で３日間減圧乾燥し、粗４−ヒドロキ
シ−5,７−ジメトキシクロメン−２−チオン160.0gを得
た。
【００４２】４−ヒドロキシ−5,７−ジメトキシクロメ
ン−２−チオン160.0g、炭酸カリウム110.4gを水4.８Ｌ
に懸濁させ、ここに室温でヨウ化メチル125.0ml を加え
2.５時間攪拌した。生じた結晶を減圧濾取し、水でよく
洗い、60℃で減圧乾燥し、粗5,７−ジメトキシ−２−メ
チルチオクロモン146.8gを得た。5,７−ジメトキシ−２
−メチルチオクロモン146.8gをメタノール３Ｌに懸濁さ
せ、ここに氷冷下、オキソン252.2gの水1.５Ｌ溶液を加
え、室温で３時間攪拌した。反応液に水４Ｌを加え、ジ
クロロメタンで２回（４Ｌ、２Ｌ）抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、粗生成物をメタノール８Ｌから再結晶
し、5,７−ジメトキシ−２−メチルスルフィニルクロモ
ン（中間体）91.5gを得た。
ン−２−チオン160.0g、炭酸カリウム110.4gを水4.８Ｌ
に懸濁させ、ここに室温でヨウ化メチル125.0ml を加え
2.５時間攪拌した。生じた結晶を減圧濾取し、水でよく
洗い、60℃で減圧乾燥し、粗5,７−ジメトキシ−２−メ
チルチオクロモン146.8gを得た。5,７−ジメトキシ−２
−メチルチオクロモン146.8gをメタノール３Ｌに懸濁さ
せ、ここに氷冷下、オキソン252.2gの水1.５Ｌ溶液を加
え、室温で３時間攪拌した。反応液に水４Ｌを加え、ジ
クロロメタンで２回（４Ｌ、２Ｌ）抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、粗生成物をメタノール８Ｌから再結晶
し、5,７−ジメトキシ−２−メチルスルフィニルクロモ
ン（中間体）91.5gを得た。
【００４３】実施例１ フロロアセトフェノン8.37g、ヨウ化イソプロピル25.0
g、炭酸カリウム20.62g、アセトン 120mlの混合溶液
を、バス温60℃で還流しながら２日間攪拌した。反応液
を希塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた粗結晶12.46gをフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40：
１）で精製し、ジイソプロピル体9.46ｇを得た。
g、炭酸カリウム20.62g、アセトン 120mlの混合溶液
を、バス温60℃で還流しながら２日間攪拌した。反応液
を希塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた粗結晶12.46gをフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40：
１）で精製し、ジイソプロピル体9.46ｇを得た。
【００４４】氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム 399mgをＴ
ＨＦ10mlに懸濁させ、ここにジイソプロピル体 225mgの
ＴＨＦ溶液３mlと、二硫化炭素 135mgのＴＨＦ溶液３ml
を加えた。室温で一晩攪拌後、反応液にヨウ化メチルを
加え１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られたオイル
345mgをフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：アセトン＝10：１）で精製し、スルフィドを得
た。
ＨＦ10mlに懸濁させ、ここにジイソプロピル体 225mgの
ＴＨＦ溶液３mlと、二硫化炭素 135mgのＴＨＦ溶液３ml
を加えた。室温で一晩攪拌後、反応液にヨウ化メチルを
加え１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られたオイル
345mgをフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：アセトン＝10：１）で精製し、スルフィドを得
た。
【００４５】このスルフィド 136mg、オキソン 271mg、
メタノール３ml、水３mlの混合溶液を室温で２時間攪拌
した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶80mgをフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセト
ン＝30：１）で精製し、スルホキシド31mgを得た。
メタノール３ml、水３mlの混合溶液を室温で２時間攪拌
した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶80mgをフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセト
ン＝30：１）で精製し、スルホキシド31mgを得た。
【００４６】このスルホキシド29mg、４−ヒドロキシベ
ンゼンチオール23mg、炭酸カリウム25mg、アセトン３ml
の混合溶液を、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加
え、希塩酸で弱酸性にし、生じた固体を濾取した。水
洗、乾燥後、得られた粗結晶29mgをメタノール２mlから
再結晶し、下記の理化学的性質を有する２− (４−ヒド
ロキシフェニルチオ）−5,７−ジイソプロポキシクロモ
ン17mgを得た。 融点： 234〜236℃ 赤外線吸収スペクトル (IR) (νmax cm-1 , KBr)：298
0, 1612, 1578, 1498, 1452, 1426, 1380, 1322, 1286,
1112 プロトン核磁気共鳴スペクトル (1H-NMR) (δ ppm, CDC
l3 中) ：7.47 (2H, d, J=8.3Hz), 6.92 (2H, d, J=8.3
Hz), 6.56 (1H, d, J=2.4Hz),6.41 (1H, d, J=2.4Hz),
5.32 (1H, s), 4.76 (1H, h, J=6.1Hz),4.59 (1H, h, J
=6.1Hz), 1.29 (6H, d, J=6.1Hz), 1.25 (3H, d, J=6.1
Hz) マススペクトル (MS) (EI-MS) m/z (％) ：386, 371, 3
44, 328, 302, 286, 150 高分解能マススペクトル（HRMS): C21H22O5S 計算値；386.11876 実測値；386.11596 実施例２ 合成例１で得た中間体3.89ｇ、４−ヒドロキシベンゼ
ンチオール2.43ｇ及び水酸化ナトリウム1.40ｇを入れ窒
素置換した後、無水ジメチルスルホキシド78mlを加え、
室温で終夜攪拌した。この反応液を氷１N 塩酸にあけ、
析出する不溶物を濾取（水でよく洗う）し、白色固体を
得た。これをメタノール−クロロホルム−ｎ−ヘキサン
から再結晶し、下記に示す理化学性質を有する２− (４
−ヒドロキシフェニルチオ) −5,７−ジメトキシクロモ
ン3.18ｇを無色微針状晶として得た。 融点： 272〜275℃ ＩＲ (νmax cm-1 , KBr)：3208, 1626, 1578, 1496, 1
458, 1330, 1272, 1204, 1164, 1124, 1106, 1060, 92
0, 834, 692, 670, 598, 5281 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, DMSO-d6 中) ：3.79 (3H, s), 3.
86 (3H, s), 5.36 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=2.4Hz),6.
61 (1H, d, J=2.4Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.50
(2H, d, J=8.8Hz),10.22 (1H, s) ＭＳ (EI-MS) m/z (％) ：330 (100, M+), 313 (6), 30
1 (26), 284 (36), 181 (9), 151 (32) 元素分析：C17H14O5S 計算値；C : 61.81, H : 4.27 実測値；C : 61.49, H : 4.24 実施例３ 実施例２で得た２− (４−ヒドロキシフェニルチオ) −
5,７−ジメトキシクロモン2.22ｇを入れ窒素置換し、無
水塩化メチレン25mlを加え懸濁させた後、−40℃で0.８
M 三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液25mlを加え、−40℃
で10分攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。この反応
液を氷水３00mlにあけ、不溶物を濾取（水でよく洗う）
し黄色固体を得た。これをアセトン−ｎ−ヘキサンから
再結晶し、下記に示す理化学性質を有する５−ヒドロキ
シ−２− (４−ヒドロキシフェニルチオ) −７−メトキ
シクロモン1.57ｇを無色針状晶として得た。 ＩＲ (νmax cm-1 , KBr) ：3164, 1660, 1590, 1494,
1436, 1336, 1286, 1198, 1166, 1130, 1110,1040, 91
6, 860, 832, 800, 766, 686, 538, 5241 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, DMSO-d6 中）：3.83 (3H, s), 5.
51 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.4Hz),6.59 (1H, d, J=
2.4Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8H
z),10.29 (1H, s), 12.61 (1H, s) ＭＳ (EI-MS) m/z (％) ：316 (100, M+), 287 (13), 1
67 (53),150 (30), 138 (10), 121 (12), 95 (10) 元素分析：C16H12O5S 計算値；C : 60.75, H : 3.82 実測値；C : 60.77, H : 3.84 実施例４ (１) 氷冷下、水素化カリウム (35％ミネラルオイル0.
５ml) をＴＨＦ２mlに懸濁させ、ここに2'−ヒドロキシ
−4', 6'−ビス (メトキシメトキシ) アセトフェノン12
6mg(0.492mmol)、18−クウラン−６ 130mg(0.492mmol)
のＴＨＦ２ml溶液を滴下し、１時間攪拌した。この溶液
に二硫化炭素0.89ml(14.76mmol) を加え、室温で20時間
攪拌した。その後ヨウ化メチル0.５mlを加え、30分間攪
拌した。反応液に水をゆっくり加えエーテルで二回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をヘキ
サンで洗い、5,７−ビス (メトキシメトキシ) −２−メ
チルチオクロモンを133.5mg(収率87％) 得た。 融点： 109〜110℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：1640, 1620, 1588, 1316, 11
52, 1126, 1092, 1074, 1036, 9041 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：6.73 (d, 2.5Hz, 1
H), 6.71 (d, 2.5Hz, 1H), 6.04 (s, 1H),5.31 (s, 2
H), 5.22 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.49
(s, 3H) ＭＳ (FAB)：313(MH+) ＨＲＭＳ：C14H17O6S 計算値；313.07459 実測値；313.07433 (２) 氷冷下、5,７−ビス (メトキシメトキシ) −２−
メチルチオクロモン9.47ｇ(30.35mmol) のＴＨＦ70ml溶
液中に塩酸メタノール70mlを加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液に水を加え酢酸エチルで二回抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、5,７−ジヒドロキシ−２−メチルチ
オクロモンを6.88ｇ得た。これは精製せずに次の反応に
用いた。 融点： 244〜246℃ ＩＲ (νmax cm-1 , KBr) ：1650, 1610, 1582, 1564,
1498, 1354, 1346, 11641 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, アセトン-d6 中）：12.82 (s, 1
H), 9.70 (brs, 1H), 6.37 (d, 2.0Hz, 1H),6.23 (d,
2.0Hz, 1H), 2.64 (s, 3H) ＭＳ (FAB)：225 (MH+) ＨＲＭＳ：C10H9O4S 計算値；225.02216 実測値；225.02406 (３) 5,７−ジヒドロキシ−２−メチルチオクロモン30m
g (0.134mmol)のメタノール１ml溶液中に、室温でオキ
ソン82mg (0.134mmol)の水溶液１mlを滴下し、１時間攪
拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで二回抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、5,７−ジヒドロキシ−２−メチ
ルスルフィニルクロモン (少量のスルホンを含む) を32
mg得た。これは精製せずに次の反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, アセトン-d6 中）：12.46 (s, 1
H), 6.64 (s, 1H), 6.49 (d, 2.4Hz, 1H),6.32 (d, 2.4
Hz, 1H), 3.03 (s, 3H) ＭＳ (FAB)：241 (MH+) ＨＲＭＳ：C10H9O5S 計算値；241.01856 実測値；241.01707 (４) 5,７−ジヒドロキシ−２−メチルスルフィニルク
ロモン32mg (0.134mmol)、４−ヒドロキシベンゼンチオ
ール20mg (0.161mmol)、炭酸カリウム41mg(0.295mmol)
、アセトン２mlの混合溶液を、室温で一晩攪拌した。
反応液を希塩酸で中和後、酢酸エチルで二回抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、粗生成物をアセトン−ヘキサン
から再結晶し、5,７−ジヒドロキシ−２− (４−ヒドロ
キシフェニルチオ) クロモンを14.6mg(収率36％) 得
た。 融点： 249〜251℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：3400, 1702, 1642, 1604, 15
82, 1574, 1500, 1348, 1334, 1164, 8301 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, アセトン-d6 中）：12.72 (s, 1
H), 7.56 (d, 8.8Hz, 2H), 7.05 (d, 8.8Hz, 2H),6.33
(d, 2.0Hz, 1H), 6.23 (d, 2.0Hz, 1H), 5.54 (s, 1H) ＭＳ (EI)：302 (M+), 153, 150 ＨＲＭＳ：C15H10O5S 計算値；302.02490 実測値；302.02526 実施例５ (１) 5,７−ジヒドロキシ−２−メチルチオクロモン6.8
8g (30.35mmol) 、炭酸カリウム12.56g (91.05mmol)、
ヨウ化イソプロピル6.07ml (60.70mmol)、ＤＭＦ150ml
を60℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル
で二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エ
チル＝ 4：1)で精製し、５−ヒドロキシ−７−イソプロ
ポキシ−２−メチルチオクロモンを6.71ｇ (収率83％)
得た。 融点： 119〜120℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：1664, 1592, 1498, 1484, 14
30, 1342, 1322, 1164, 1132, 11101 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：12.59 (s, 1H), 6.3
1 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.59 (m, 1H),2.52 (s, 3
H), 1.37 (d, 5.9Hz, 6H) ＭＳ (FAB)：267 (MH+), 225 ＨＲＭＳ：C13H15O4S 計算値；267.06911 実測値；267.06964 (２) ５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−メチ
ルチオクロモン6.54ｇ(24.59mmol) のジクロロメタン15
0ml 溶液に氷冷下、メタクロロ過安息香酸5.11ｇ(29.51
mmol) のジクロロメタン50ml溶液を滴下し、１時間攪拌
した。反応液に重曹水を加えクロロホルムで二回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、５−ヒドロキシ−７−イ
ソプロポキシ−２−メチルスルフィニルクロモンを7.01
ｇ得た。これは精製せずに次の反応に用いた。 ＩＲ (νmax cm-1 , KBr) ：1664, 1608, 10681 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：12.27 (s, 1H), 6.8
1 (s, 1H), 6.37 (s, 2H),4.62 (m, 1H), 2.96 (s, 3
H), 1.38 (d, 6.4Hz, 6H) (３) ５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−メチ
ルスルフィニルクロモン7.01g (24.59mmol) 、４−ヒド
ロキシベンゼンチオール3.72g (29.51mmol) 、炭酸カリ
ウム4.07g (29.51mmol) 、アセトン170ml の混合溶液
を、室温で１時間攪拌した。反応液を希塩酸で中和後、
クロロホルムで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、粗生成物をエタノール−メタノールから再結晶し、
５−ヒドロキシ−２− (４−ヒドロキシフェニルチオ)
−７−イソプロポキシクロモンを6.64ｇ (収率78％) 得
た。 融点： 205〜207℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：3300, 1656, 1594, 1496, 13
221 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：12.26 (s, 1H), 7.9
7 (brs, 1H), 7.41 (d, 8.8Hz, 2H),6.87 (d, 8.8Hz, 2
H), 6.36 (d, 2.4Hz, 1H), 6.32 (d, 2.4Hz, 1H),5.59
(s, 1H), 4.61 (m, 1H), 1.37 (d, 5.9Hz, 6H) ＭＳ (EI)：344 (M+), 302 ＨＲＭＳ：C18H16O5S 計算値；344.07185 実測値；344.07170 実施例６ (１) 5,７−ジヒドロキシ−２−メチルチオクロモン354
mg (1.58mmol)、炭酸カリウム1.09g (7.90mmol)、ヨウ
化イソプロピル0.79ml (7.90mmol) 、アセトン20mlを一
晩還流した。その後、ヨウ化メチル2.95ml (47.4mmol)
を加え、更に一晩還流した。反応液に水を加え酢酸エチ
ルで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸
エチル＝ 1：3 → 1：6 ) で精製し、７−イソプロポキ
シ−５−メトキシ−２−メチルチオクロモンを228mg(収
率52%) 得た。 融点： 113〜114℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：1640, 1586, 1308, 11241 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：6.39 (d, 2.2Hz, 1
H), 6.32 (d, 2.2Hz, 1H), 6.04 (s, 1H),4.61 (m, 1
H), 3.92 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.39 (d, 6.1Hz, 6
H) ＭＳ (FAB)：281 (MH+), 239 ＨＲＭＳ：C14H17O4S 計算値；281.08476 実測値；281.08588 (２) ７−イソプロポキシ−５−メトキシ−２−メチル
チオクロモン158mg (0.564mmol) のメタノール４ml溶液
中に、室温でオキソン347mg (0.564mmol) の水溶液２ml
を滴下し、30分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチ
ルで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、７−イソプ
ロポキシ−５−メトキシ−２−メチルスルフィニルクロ
モン (少量のスルホンを含む) を147mg 得た。これは精
製せずに次の反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：6.73 (s, 1H), 6.45
(d, 2.2Hz, 1H), 6.38 (d, 2.2Hz, 1H),4.63 (m, 1H),
3.94 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.40 (d, 6.1Hz, 6H) (３) ７−イソプロポキシ−５−メトキシ−２−メチル
スルフィニルクロモン146mg (0.493mmol) 、４−ヒドロ
キシベンゼンチオール93mg (0.740mmol)、炭酸カリウム
102mg (0.740mmol) 、アセトン６mlの混合溶液を、室温
で２時間攪拌した。反応液を希塩酸で中和後、酢酸エチ
ルで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を
アセトン−メタノールから再結晶し、２− (４−ヒドロ
キシフェニルチオ) −７−イソプロポキシ−５−メトキ
シクロモンを102mｇ (収率57％) 得た。 融点： 263〜265℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：3200, 1626, 1598, 1582, 13
20, 11261 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, DMSO-d6 中）：7.48 (d, 8.5Hz,
2H), 6.93 (d, 8.5Hz, 2H), 6.60 (d, 2.0Hz, 1H),6.42
(d, 2.0Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.78
(s, 3H),1.30 (d, 6.1Hz, 6H) ＭＳ (FAB)：359 (MH+), 317 ＨＲＭＳ：C19H19O5S 計算値；359.09532 実測値；359.09547 実施例７ 実施例６と同様にして以下の化合物を合成した。
ンゼンチオール23mg、炭酸カリウム25mg、アセトン３ml
の混合溶液を、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加
え、希塩酸で弱酸性にし、生じた固体を濾取した。水
洗、乾燥後、得られた粗結晶29mgをメタノール２mlから
再結晶し、下記の理化学的性質を有する２− (４−ヒド
ロキシフェニルチオ）−5,７−ジイソプロポキシクロモ
ン17mgを得た。 融点： 234〜236℃ 赤外線吸収スペクトル (IR) (νmax cm-1 , KBr)：298
0, 1612, 1578, 1498, 1452, 1426, 1380, 1322, 1286,
1112 プロトン核磁気共鳴スペクトル (1H-NMR) (δ ppm, CDC
l3 中) ：7.47 (2H, d, J=8.3Hz), 6.92 (2H, d, J=8.3
Hz), 6.56 (1H, d, J=2.4Hz),6.41 (1H, d, J=2.4Hz),
5.32 (1H, s), 4.76 (1H, h, J=6.1Hz),4.59 (1H, h, J
=6.1Hz), 1.29 (6H, d, J=6.1Hz), 1.25 (3H, d, J=6.1
Hz) マススペクトル (MS) (EI-MS) m/z (％) ：386, 371, 3
44, 328, 302, 286, 150 高分解能マススペクトル（HRMS): C21H22O5S 計算値；386.11876 実測値；386.11596 実施例２ 合成例１で得た中間体3.89ｇ、４−ヒドロキシベンゼ
ンチオール2.43ｇ及び水酸化ナトリウム1.40ｇを入れ窒
素置換した後、無水ジメチルスルホキシド78mlを加え、
室温で終夜攪拌した。この反応液を氷１N 塩酸にあけ、
析出する不溶物を濾取（水でよく洗う）し、白色固体を
得た。これをメタノール−クロロホルム−ｎ−ヘキサン
から再結晶し、下記に示す理化学性質を有する２− (４
−ヒドロキシフェニルチオ) −5,７−ジメトキシクロモ
ン3.18ｇを無色微針状晶として得た。 融点： 272〜275℃ ＩＲ (νmax cm-1 , KBr)：3208, 1626, 1578, 1496, 1
458, 1330, 1272, 1204, 1164, 1124, 1106, 1060, 92
0, 834, 692, 670, 598, 5281 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, DMSO-d6 中) ：3.79 (3H, s), 3.
86 (3H, s), 5.36 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=2.4Hz),6.
61 (1H, d, J=2.4Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.50
(2H, d, J=8.8Hz),10.22 (1H, s) ＭＳ (EI-MS) m/z (％) ：330 (100, M+), 313 (6), 30
1 (26), 284 (36), 181 (9), 151 (32) 元素分析：C17H14O5S 計算値；C : 61.81, H : 4.27 実測値；C : 61.49, H : 4.24 実施例３ 実施例２で得た２− (４−ヒドロキシフェニルチオ) −
5,７−ジメトキシクロモン2.22ｇを入れ窒素置換し、無
水塩化メチレン25mlを加え懸濁させた後、−40℃で0.８
M 三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液25mlを加え、−40℃
で10分攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。この反応
液を氷水３00mlにあけ、不溶物を濾取（水でよく洗う）
し黄色固体を得た。これをアセトン−ｎ−ヘキサンから
再結晶し、下記に示す理化学性質を有する５−ヒドロキ
シ−２− (４−ヒドロキシフェニルチオ) −７−メトキ
シクロモン1.57ｇを無色針状晶として得た。 ＩＲ (νmax cm-1 , KBr) ：3164, 1660, 1590, 1494,
1436, 1336, 1286, 1198, 1166, 1130, 1110,1040, 91
6, 860, 832, 800, 766, 686, 538, 5241 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, DMSO-d6 中）：3.83 (3H, s), 5.
51 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.4Hz),6.59 (1H, d, J=
2.4Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8H
z),10.29 (1H, s), 12.61 (1H, s) ＭＳ (EI-MS) m/z (％) ：316 (100, M+), 287 (13), 1
67 (53),150 (30), 138 (10), 121 (12), 95 (10) 元素分析：C16H12O5S 計算値；C : 60.75, H : 3.82 実測値；C : 60.77, H : 3.84 実施例４ (１) 氷冷下、水素化カリウム (35％ミネラルオイル0.
５ml) をＴＨＦ２mlに懸濁させ、ここに2'−ヒドロキシ
−4', 6'−ビス (メトキシメトキシ) アセトフェノン12
6mg(0.492mmol)、18−クウラン−６ 130mg(0.492mmol)
のＴＨＦ２ml溶液を滴下し、１時間攪拌した。この溶液
に二硫化炭素0.89ml(14.76mmol) を加え、室温で20時間
攪拌した。その後ヨウ化メチル0.５mlを加え、30分間攪
拌した。反応液に水をゆっくり加えエーテルで二回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をヘキ
サンで洗い、5,７−ビス (メトキシメトキシ) −２−メ
チルチオクロモンを133.5mg(収率87％) 得た。 融点： 109〜110℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：1640, 1620, 1588, 1316, 11
52, 1126, 1092, 1074, 1036, 9041 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：6.73 (d, 2.5Hz, 1
H), 6.71 (d, 2.5Hz, 1H), 6.04 (s, 1H),5.31 (s, 2
H), 5.22 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.49
(s, 3H) ＭＳ (FAB)：313(MH+) ＨＲＭＳ：C14H17O6S 計算値；313.07459 実測値；313.07433 (２) 氷冷下、5,７−ビス (メトキシメトキシ) −２−
メチルチオクロモン9.47ｇ(30.35mmol) のＴＨＦ70ml溶
液中に塩酸メタノール70mlを加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液に水を加え酢酸エチルで二回抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、5,７−ジヒドロキシ−２−メチルチ
オクロモンを6.88ｇ得た。これは精製せずに次の反応に
用いた。 融点： 244〜246℃ ＩＲ (νmax cm-1 , KBr) ：1650, 1610, 1582, 1564,
1498, 1354, 1346, 11641 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, アセトン-d6 中）：12.82 (s, 1
H), 9.70 (brs, 1H), 6.37 (d, 2.0Hz, 1H),6.23 (d,
2.0Hz, 1H), 2.64 (s, 3H) ＭＳ (FAB)：225 (MH+) ＨＲＭＳ：C10H9O4S 計算値；225.02216 実測値；225.02406 (３) 5,７−ジヒドロキシ−２−メチルチオクロモン30m
g (0.134mmol)のメタノール１ml溶液中に、室温でオキ
ソン82mg (0.134mmol)の水溶液１mlを滴下し、１時間攪
拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで二回抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、5,７−ジヒドロキシ−２−メチ
ルスルフィニルクロモン (少量のスルホンを含む) を32
mg得た。これは精製せずに次の反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, アセトン-d6 中）：12.46 (s, 1
H), 6.64 (s, 1H), 6.49 (d, 2.4Hz, 1H),6.32 (d, 2.4
Hz, 1H), 3.03 (s, 3H) ＭＳ (FAB)：241 (MH+) ＨＲＭＳ：C10H9O5S 計算値；241.01856 実測値；241.01707 (４) 5,７−ジヒドロキシ−２−メチルスルフィニルク
ロモン32mg (0.134mmol)、４−ヒドロキシベンゼンチオ
ール20mg (0.161mmol)、炭酸カリウム41mg(0.295mmol)
、アセトン２mlの混合溶液を、室温で一晩攪拌した。
反応液を希塩酸で中和後、酢酸エチルで二回抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、粗生成物をアセトン−ヘキサン
から再結晶し、5,７−ジヒドロキシ−２− (４−ヒドロ
キシフェニルチオ) クロモンを14.6mg(収率36％) 得
た。 融点： 249〜251℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：3400, 1702, 1642, 1604, 15
82, 1574, 1500, 1348, 1334, 1164, 8301 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, アセトン-d6 中）：12.72 (s, 1
H), 7.56 (d, 8.8Hz, 2H), 7.05 (d, 8.8Hz, 2H),6.33
(d, 2.0Hz, 1H), 6.23 (d, 2.0Hz, 1H), 5.54 (s, 1H) ＭＳ (EI)：302 (M+), 153, 150 ＨＲＭＳ：C15H10O5S 計算値；302.02490 実測値；302.02526 実施例５ (１) 5,７−ジヒドロキシ−２−メチルチオクロモン6.8
8g (30.35mmol) 、炭酸カリウム12.56g (91.05mmol)、
ヨウ化イソプロピル6.07ml (60.70mmol)、ＤＭＦ150ml
を60℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル
で二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エ
チル＝ 4：1)で精製し、５−ヒドロキシ−７−イソプロ
ポキシ−２−メチルチオクロモンを6.71ｇ (収率83％)
得た。 融点： 119〜120℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：1664, 1592, 1498, 1484, 14
30, 1342, 1322, 1164, 1132, 11101 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：12.59 (s, 1H), 6.3
1 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.59 (m, 1H),2.52 (s, 3
H), 1.37 (d, 5.9Hz, 6H) ＭＳ (FAB)：267 (MH+), 225 ＨＲＭＳ：C13H15O4S 計算値；267.06911 実測値；267.06964 (２) ５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−メチ
ルチオクロモン6.54ｇ(24.59mmol) のジクロロメタン15
0ml 溶液に氷冷下、メタクロロ過安息香酸5.11ｇ(29.51
mmol) のジクロロメタン50ml溶液を滴下し、１時間攪拌
した。反応液に重曹水を加えクロロホルムで二回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、５−ヒドロキシ−７−イ
ソプロポキシ−２−メチルスルフィニルクロモンを7.01
ｇ得た。これは精製せずに次の反応に用いた。 ＩＲ (νmax cm-1 , KBr) ：1664, 1608, 10681 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：12.27 (s, 1H), 6.8
1 (s, 1H), 6.37 (s, 2H),4.62 (m, 1H), 2.96 (s, 3
H), 1.38 (d, 6.4Hz, 6H) (３) ５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−メチ
ルスルフィニルクロモン7.01g (24.59mmol) 、４−ヒド
ロキシベンゼンチオール3.72g (29.51mmol) 、炭酸カリ
ウム4.07g (29.51mmol) 、アセトン170ml の混合溶液
を、室温で１時間攪拌した。反応液を希塩酸で中和後、
クロロホルムで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、粗生成物をエタノール−メタノールから再結晶し、
５−ヒドロキシ−２− (４−ヒドロキシフェニルチオ)
−７−イソプロポキシクロモンを6.64ｇ (収率78％) 得
た。 融点： 205〜207℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：3300, 1656, 1594, 1496, 13
221 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：12.26 (s, 1H), 7.9
7 (brs, 1H), 7.41 (d, 8.8Hz, 2H),6.87 (d, 8.8Hz, 2
H), 6.36 (d, 2.4Hz, 1H), 6.32 (d, 2.4Hz, 1H),5.59
(s, 1H), 4.61 (m, 1H), 1.37 (d, 5.9Hz, 6H) ＭＳ (EI)：344 (M+), 302 ＨＲＭＳ：C18H16O5S 計算値；344.07185 実測値；344.07170 実施例６ (１) 5,７−ジヒドロキシ−２−メチルチオクロモン354
mg (1.58mmol)、炭酸カリウム1.09g (7.90mmol)、ヨウ
化イソプロピル0.79ml (7.90mmol) 、アセトン20mlを一
晩還流した。その後、ヨウ化メチル2.95ml (47.4mmol)
を加え、更に一晩還流した。反応液に水を加え酢酸エチ
ルで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸
エチル＝ 1：3 → 1：6 ) で精製し、７−イソプロポキ
シ−５−メトキシ−２−メチルチオクロモンを228mg(収
率52%) 得た。 融点： 113〜114℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：1640, 1586, 1308, 11241 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：6.39 (d, 2.2Hz, 1
H), 6.32 (d, 2.2Hz, 1H), 6.04 (s, 1H),4.61 (m, 1
H), 3.92 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.39 (d, 6.1Hz, 6
H) ＭＳ (FAB)：281 (MH+), 239 ＨＲＭＳ：C14H17O4S 計算値；281.08476 実測値；281.08588 (２) ７−イソプロポキシ−５−メトキシ−２−メチル
チオクロモン158mg (0.564mmol) のメタノール４ml溶液
中に、室温でオキソン347mg (0.564mmol) の水溶液２ml
を滴下し、30分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチ
ルで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、７−イソプ
ロポキシ−５−メトキシ−２−メチルスルフィニルクロ
モン (少量のスルホンを含む) を147mg 得た。これは精
製せずに次の反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, CDCl3 中）：6.73 (s, 1H), 6.45
(d, 2.2Hz, 1H), 6.38 (d, 2.2Hz, 1H),4.63 (m, 1H),
3.94 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.40 (d, 6.1Hz, 6H) (３) ７−イソプロポキシ−５−メトキシ−２−メチル
スルフィニルクロモン146mg (0.493mmol) 、４−ヒドロ
キシベンゼンチオール93mg (0.740mmol)、炭酸カリウム
102mg (0.740mmol) 、アセトン６mlの混合溶液を、室温
で２時間攪拌した。反応液を希塩酸で中和後、酢酸エチ
ルで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を
アセトン−メタノールから再結晶し、２− (４−ヒドロ
キシフェニルチオ) −７−イソプロポキシ−５−メトキ
シクロモンを102mｇ (収率57％) 得た。 融点： 263〜265℃ ＩＲ (νmax cm-1, KBr)：3200, 1626, 1598, 1582, 13
20, 11261 Ｈ−ＮＭＲ (δppm, DMSO-d6 中）：7.48 (d, 8.5Hz,
2H), 6.93 (d, 8.5Hz, 2H), 6.60 (d, 2.0Hz, 1H),6.42
(d, 2.0Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.78
(s, 3H),1.30 (d, 6.1Hz, 6H) ＭＳ (FAB)：359 (MH+), 317 ＨＲＭＳ：C19H19O5S 計算値；359.09532 実測値；359.09547 実施例７ 実施例６と同様にして以下の化合物を合成した。
【００４７】(１) ５−エトキシ−２− (４−ヒドロキ
シフェニルチオ) −７−イソプロポキシクロモン (２) ７−ｓ−ブトキシ−２− (４−ヒドロキシフェニ
ルチオ) −５−イソプロポキシクロモン (３) ７−ｓ−ブトキシ−５−エトキシ−２− (４−ヒ
ドロキシフェニルチオ)クロモン (４) ７−ｓ−ブトキシ−２− (４−ヒドロキシフェニ
ルチオ) −５−メトキシクロモン (５) ７− (１−エチルプロポキシ) −２− (４−ヒド
ロキシフェニルチオ) −５−メトキシクロモン 実施例８ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
シフェニルチオ) −７−イソプロポキシクロモン (２) ７−ｓ−ブトキシ−２− (４−ヒドロキシフェニ
ルチオ) −５−イソプロポキシクロモン (３) ７−ｓ−ブトキシ−５−エトキシ−２− (４−ヒ
ドロキシフェニルチオ)クロモン (４) ７−ｓ−ブトキシ−２− (４−ヒドロキシフェニ
ルチオ) −５−メトキシクロモン (５) ７− (１−エチルプロポキシ) −２− (４−ヒド
ロキシフェニルチオ) −５−メトキシクロモン 実施例８ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００４８】この錠剤一錠には、実施例１で得た化合物
20mgが含有されており、成人１日10〜25錠を数回にわけ
て服用する。 実施例９ 上記の処方に従って、及びの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、及びの残量を加えて
混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mg の錠剤を得
た。
20mgが含有されており、成人１日10〜25錠を数回にわけ
て服用する。 実施例９ 上記の処方に従って、及びの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、及びの残量を加えて
混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mg の錠剤を得
た。
【００４９】この錠剤一錠には、実施例２で得た化合物
20mgが含有されており、成人１日10〜25錠を数回にわけ
て服用する。 実施例10 上記の処方に従って、及びを均一に混合し、常法
によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥・
解砕した後、及びを混合し、打錠機にて圧縮成型し
て一錠200mgの錠剤を得た。
20mgが含有されており、成人１日10〜25錠を数回にわけ
て服用する。 実施例10 上記の処方に従って、及びを均一に混合し、常法
によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥・
解砕した後、及びを混合し、打錠機にて圧縮成型し
て一錠200mgの錠剤を得た。
【００５０】この錠剤一錠には、実施例３で得た化合物
20mgが含有されており、成人１日10〜25錠を数回にわけ
て服用する。 実施例11 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
20mgが含有されており、成人１日10〜25錠を数回にわけ
て服用する。 実施例11 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
【００５１】この顆粒剤１g には、実施例４で得た化合
物100mg が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回に
わけて服用する。 実施例12 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒し、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。
物100mg が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回に
わけて服用する。 実施例12 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒し、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。
【００５２】この顆粒剤１g には、実施例５で得た化合
物100mg が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回に
わけて服用する。 実施例13 上記の処方に従って〜を均一に混合し、200mg を２
号カプセルに充填した。
物100mg が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回に
わけて服用する。 実施例13 上記の処方に従って〜を均一に混合し、200mg を２
号カプセルに充填した。
【００５３】このカプセル剤１カプセルには、実施例６
で得た化合物20mgが含有されており、成人１日10〜25カ
プセルを数回にわけて服用する。 実施例14 上記の処方に従ってを及びに溶解し、これにと
の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
で得た化合物20mgが含有されており、成人１日10〜25カ
プセルを数回にわけて服用する。 実施例14 上記の処方に従ってを及びに溶解し、これにと
の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
【００５４】
【発明の効果】本発明によれば、天然由来のキャピラリ
シンを原料とすることなく容易に全合成が可能で、かつ
キャピラリシンに比し優れたアルドースリダクターゼ阻
害作用を有するクロモン誘導体を提供することができ
る。
シンを原料とすることなく容易に全合成が可能で、かつ
キャピラリシンに比し優れたアルドースリダクターゼ阻
害作用を有するクロモン誘導体を提供することができ
る。
Claims (3)
- 【請求項１】 次式（１）： 【化１】 （式中、 R1 及び R2 は、同一又は異なって、水素原子
又は低級アルキル基を表す。）で示されるクロモン誘導
体。 - 【請求項２】 次式（２）： 【化２】 で示されるクロモン誘導体。
- 【請求項３】 請求項１記載のクロモン誘導体を有効成
分とするアルドースリダクターゼ阻害剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4135316A JPH05331161A (ja) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | クロモン誘導体及び該化合物を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤 |
| US08/182,028 US5521216A (en) | 1992-05-27 | 1993-05-26 | Chromone derivative, and aldose reductase inhibitor comprising said compound as active ingredient |
| PCT/JP1993/000699 WO1993024477A1 (en) | 1992-05-27 | 1993-05-26 | Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient |
| EP93910396A EP0605728A4 (en) | 1992-05-27 | 1993-05-26 | CHROME DERIVATIVES AND ALDOSE REDUCTASE INHIBITORS CONTAINING IT AS ACTIVE INGREDIENTS. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4135316A JPH05331161A (ja) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | クロモン誘導体及び該化合物を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05331161A true JPH05331161A (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=15148897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4135316A Pending JPH05331161A (ja) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | クロモン誘導体及び該化合物を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5521216A (ja) |
| EP (1) | EP0605728A4 (ja) |
| JP (1) | JPH05331161A (ja) |
| WO (1) | WO1993024477A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010515743A (ja) * | 2007-01-09 | 2010-05-13 | ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 治療薬としてのクロモン類 |
| US9078891B2 (en) | 2002-05-03 | 2015-07-14 | Unigen, Inc. | 7-hydroxy chromones as potent antioxidants |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11106381A (ja) * | 1997-09-30 | 1999-04-20 | Ss Pharmaceut Co Ltd | クロメン誘導体及びその塩並びにこれを含有する医薬 |
| WO2003046165A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Regulation of human aldose reductase-like protein |
| JP4723239B2 (ja) | 2002-04-30 | 2011-07-13 | ユニジェン・インコーポレーテッド | 治療剤としての遊離−ｂ−環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤 |
| WO2004089392A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of dual cycloxygenase (cox) and lipoxygenase (lox) inhibitors for mammal skin care |
| US20070122843A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-31 | Fazlul Sarkar | Isoflavonoid analogs and their metal complexes as anti-cancer agents |
| WO2017147309A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Ohio Northern University | Fluorescent compounds as sensing agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2687398B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1997-12-08 | 株式会社ツムラ | アルドースリダクターゼ阻害剤 |
| JPH02169586A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-06-29 | Tsumura & Co | クロモン誘導体、該クロモン誘導体の製造方法およびクロモン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
| EP0516860A4 (en) * | 1990-11-30 | 1993-12-01 | Tsumura & Co. | Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient |
-
1992
- 1992-05-27 JP JP4135316A patent/JPH05331161A/ja active Pending
-
1993
- 1993-05-26 WO PCT/JP1993/000699 patent/WO1993024477A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1993-05-26 EP EP93910396A patent/EP0605728A4/en not_active Ceased
- 1993-05-26 US US08/182,028 patent/US5521216A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9078891B2 (en) | 2002-05-03 | 2015-07-14 | Unigen, Inc. | 7-hydroxy chromones as potent antioxidants |
| JP2010515743A (ja) * | 2007-01-09 | 2010-05-13 | ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 治療薬としてのクロモン類 |
| JP2014159429A (ja) * | 2007-01-09 | 2014-09-04 | Unigen Inc | 治療薬としてのクロモン類 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0605728A1 (en) | 1994-07-13 |
| EP0605728A4 (en) | 1995-05-03 |
| WO1993024477A1 (en) | 1993-12-09 |
| US5521216A (en) | 1996-05-28 |
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