KR820001306B1 - 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 - Google Patents

스피로-히단토인 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR820001306B1
KR820001306B1 KR7702408A KR770002408A KR820001306B1 KR 820001306 B1 KR820001306 B1 KR 820001306B1 KR 7702408 A KR7702408 A KR 7702408A KR 770002408 A KR770002408 A KR 770002408A KR 820001306 B1 KR820001306 B1 KR 820001306B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
spiro
dione
compounds
imidazolidine
compound
Prior art date
Application number
KR7702408A
Other languages
English (en)
Inventor
사아지스 라인하아드
Original Assignee
테렌스 제이 가라게에
화이자 인코포레이팃드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테렌스 제이 가라게에, 화이자 인코포레이팃드 filed Critical 테렌스 제이 가라게에
Priority to KR7702408A priority Critical patent/KR820001306B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR820001306B1 publication Critical patent/KR820001306B1/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

스피로-히단토인 화합물의 제조방법
본 발명은 의약계에서 신규하고 유용한 히단토인 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 당뇨병으로 부터기인된 만성 합병증(예, 당뇨병 백내장 및 신경증)을 조절하는데 특히 가치있는 신규한 스피로-히단토인 화합물 계열에 관한 것이다.
과거부터 신규하고 우수한 경구용 당뇨병 치료제를 얻기 위한 각종 시도가 약화학 분야의 많은 연구자들에 의해 행하여져 왔다. 대부분 신규하고 이용되지 않은 각종 화합물을 합성하고 검사하는데 있어, 특히 설포닐 우레아류에 대해서 경구투여시 혈당치(예, 글루코오즈)를 고도로 저하시키는 능력등을 측정하는데에 많이 노력해 왔다. 그러나 좀더 신규하고 유효한 당뇨병 치료제를 개발하는데 있어, 그외 유기화합물들이 당뇨병의 탄성합병증인 당뇨병, 백내장, 신경증 및 망막증과 같은 것을 억제하거나 방지하는데 유효하다는것에 대해서는 거의 미지의 상태였다. 그럼에도 1,3-디옥소-1H-벤즈[d, e]-이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 및 그들의 유도체와 같은 알도오즈 환원 효소억제제가 이들 목적에 유용하다는 것이 알려지게 되었으나 이들에게 조차도 이들 특정 화합물의 저혈당 활성은 알려지지 않았다. 이들 특정 알도오즈 환원효소 억제제들은 인체 내에서 알도오즈(예; 포도당 및 갈락토오즈)가 상응하는 폴리올(예; 솔리톨 갈락티톨)로 환원되는 것을 조절해 줌으로써 알도오즈 환원효소의 활성을 억제해주는 역활을 한다. 따라서 이것에 의해 갈락토오즈 혈증객체의 수정체에서의 갈락티톨의 축적과 각종 당뇨병 개체의 수정체, 말초신경코드 및 신장에의 솔비톨의 축적과 같은 바람직하지 못한 축적이 억제되거나 감소된다. 눈의 수정체내의 폴리올류의 존재는 백내장을 유발할 뿐 아니라 부수적으로 수정체의 투명성을 상실케하므로 따라서 이들 화합물은 눈에 관한 질병을 포함하여 만성 당뇨성 합병증을 치료하는데 알도오즈 환원효소 억제제로서 가치 있다.
본 발명에 따라, 이제금 놀라웁게도 각종 스피로-히단토인 화합물이 만성당뇨병 합병증을 조절해 주기위해 객체에게 알도오즈 환원 억제제로서 치료에 사용했을 때 극히 유용하다는 것이 발견되었다. 객체에게 본 발명의 하기 구조식의 화합물 및 그의 약리적으로 허용되는 양이온과의 염기성 염을 유효량 투여함으로써 당뇨병 객체로부터 당뇨병-관련성 만성 눈에 대한 합병증을 막아주거나 억제해 주는 것이 발견되었다.
Figure kpo00001
상기식에서 W는 -(CH2)n-; X는 수소; X'은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 저급알킬 또는 저급일콕시(각기 1-4개의 탄소함유)이거나; 또는 X와 X'이 분리되어 있을 경우 각각은 염소, 저급 알킬 또는 저급알콕시이며, 함께 있을 때는 -OCH2(CH2)nO- 이며; Y는 산소, 황; Z은 W, Y 또는
Figure kpo00002
이며 여기서
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
이며; n은 0 또는 1이다. 이들 화합물은 모든 유효한 알도오즈 환원효소 억제제이며 따라서 각종 당뇨병 객체의 수정체 및 말초신경에 솔비톨이 축적되는 것은 현저히 감소시키거나 막아주는 능력을 가지고 있다. 특히 본 발명의 신규 화합물은 디치환된 구조식(Ⅰ)의 화합물(X 및 X'은 각기 수소 이외의 것이다) 및 모노 치환된 구조식(I)의 화합물(X는 수소)이며 여기서 Z은 (CH2)n, n은 0, X'는 수소와 4-염소 및 5-부틸이외의 것이거나; Z는 (CH2)n, n=1, X'은 수소, 5-메톡시, 6-메톡시 또는 5-부톡시이거나; Z은 산소, X'은 수소, 6-염소, 6-브롬, 8-염소, 6-메틸 및 6-에틸 이외의 것이거나; Z는 황, X'은 수소 이외의 것이다.
또한 구조식(Ⅱ)-(Ⅲ)의 화합물은 물론 Z이
Figure kpo00005
인 구조식(Ⅰ)의 화합물도 모두 신규 화합물이다.
구조식(Ⅰ)의 신규 화합물은또한 하기 구조식의 스피로-히단토인 및 그의 약리상 허용되는 양이온과 염기염을 포함한다.
Figure kpo00006
상기 식에서 X는 수소, X4는 불소, 하이드록시 또는 저급알콕시이며; 또는 X와 X4가 분리되어 있을 경우 이들은 각각 염소 또는 저급 알콕시이며 함께 있을 때에는 -OCH2(CH2)nO 이며; Y는 산소 또는 황이며; n은 0 또는 1이다.
마지막으로 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물은 또한 하기 구조식의 스피로-히단토인 화합물 및 그의 약리상 허용되는 양이온과의 염기염을 포함한다.
Figure kpo00007
상기 식에서 X는 수소, X5는 불소, 염소, 브롬 또는 저급알콕시이며; 또는 X와 X5가 각기 분리되어 있을 경우 이들은 염소 또는 저급 알콕시이며, 함께 있을 때는 -OCH2(CH2)nO-이며,
Figure kpo00008
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이며; n은 0 또는 1이다.
본 발명의 전형적이고 바람직한 화합물군 중 특히 관심 있는 것은 스피로-[이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온, 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다 졸리딘]-2'-5'-디온, 6-클로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온, 6,7-디클로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온, 6,8-디클로로-스피로-[크로만-4,4'-티오크로만]-2'-5'-디온 및 6'-7'-디클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온류이다.
이들 특정 화합물은 모두 알도오즈 환원효소 억제제로서 역가가 높으며, 또한 당뇨병 객체의 좌골신경 및 수정체에서의 솔비톨치 및 갈락토오즈혈증 객체의 수정체에서의 갈락티톨치를 고도로 저하시키는데 크게 유효하다.
본 발명의 신규 화합물을 제조하는데 사용하는 방법에 따르면 상응하는 1-인다논, 1-테트라론, 4'-크로마논, 티오크로마 4-온, 티오인단-3-온-1,1-디옥사이드 및 4-옥소이소티오크로만-2,2-디옥사이드와 같은 하기 구조식의 적당한 카보닐환 화합물을 알칼리금속시안화물(예, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨) 및 탄산암모늄과 축합시켜 소망의 스피로-히단토인 최종 생성물을 생성시킨다.
Figure kpo00011
상기 식에서 X6,X7,X8은 앞서 정의한 X-X5와 같다. 이들 특정반응은 보통 반응체와 시약이 상호 혼화될 수 있는 반응-불활성극성 유기용매 매체 존재하에 수행된다. 바람직한 유기용매로는 디옥산 및 테트라하이드로 푸란과 같은 환상 에테르류, 에틸렌글리콜 및 트리메틸렌 글리콜과 같은 저급 알킬렌글리콜류, 메탄올, 에탄올 및 이소푸로판올과 같은 물-혼화성저급알칸올류 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트 아미드 등과 같은 N,N-디(저급알킬) 저급알카노 아미드류 같은 것이 사용된다. 일반적으로 반응은 약 20°-120℃ 온도에서 약 2시간-4일 동안 수행된다.
반응에 사용되는 반응체 및 시약의 양은 어느 정도 다르나 최대수율을 얻기 위해서는 카보닐환 화합물 출발물질에 대해 약간 과량의 알카리 금속 시안화물 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
반응이 완결된 후 소망의 생성물은 종래의 방법으로, 예컨대 우선 반응혼합물을 물로 희석한 후(필요하면 끓인다) 이어 반응체의 수용액을 실온으로 냉각하고 이어 산성화시켜 쉽게 재회수 할 수 있는 침전 형태의 특정 스피로-히단토인 화합물을 얻는 것과 같은 방법으로 쉽게 단리시킨다.
말할 필요도 없겠지만 구조식에서
Figure kpo00012
Figure kpo00013
또는
Figure kpo00014
인 본 발명의 화합물은 Y가 황인 상응하는 화합물을 숙련자에게 잘 열려진 표준방법에 따라 화합물의 후자 기(Group)를 단지 산화시켜서 제조할 수 있다. 예컨대, 과요드산 나트륨을 사용하면 옥소황 화합물이 생성되는 반면 바람직하게 과초산, 과벤조산 및 m-클로로퍼옥시 벤조산등과 같은 과옥시산을 사용하면 상응하는 디옥소황 화합물이 생성된다.
한편 환 치환분에 하이드록시(X6)인 본 발명의 화합물은 일반적으로 우선 X6가 저급알콕시인 상응하는 알콕시 화합물을 생성한 후 이어 단순히 후자를 종래의 방법으로 에테르부분을 분열시켜 바람직한 하이드록시 화합물로 전환시킴으로써 생성된다.
본 발명의 스피로-히단토인 화합물을 제조하는데 요하는 출발물질은 대부분 기지물질이며 1-인다논 및 6-클로로-4-크로마논 등과 같이 시판품을 쉽게 이용할 수 있거나 또는 보통 화학시약 및 유기합성의 통상적의 방법을 사용하여 사계에 숙련된 자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예컨대 6-플로로-4-크로마논은 β-(P-플로로펜옥시) 프로피온산을 폴리인산 존재하에 축합시켜 얻으며 6,7-디클로로 티오크로만-4-온은 β-(3,4-디클로로페닐티오) 프로피온산을 농 황산 존재하에 축합시켜서 얻는다. 각 경우 모두 출발 유기산은 시판되는 화합물로 부터 얻는다.
본 발명에서 상기 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위해 시약으로 사용되는 화학적 염기는 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2,5-디온과 같은 각종 산성스피로-히단토인 화합물과 무독성 염을 형성하는 것이다. 이들 특정한 무-독성 염기염은 그들의 양이온이 광범위한 투여용량에 걸쳐 그 성질상 필수적으로 무-독성인 그런 성질의 염을 말한다. 이런 양이온에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 같은 것이 포함된다. 이들 염은 스피로-히단토인 화합물을 소망의 제약상 허용되는 양이온의 수용액으로 간단히 처리한 뒤 바람직하게는 감압하에서 생성된 용액을 증발 건조시켜 쉽게 제조될 수 있다.
또한 이들은 상기 산성화합물의 저급알카놀 용액을 소망의 알카리 알콕사이드와 함께 혼합한 후 생성된 용액을 앞서와 같이 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 두 경우에서, 반응을 완결시키고 소망의 최종생성물을 최대 수율로 얻기 위해서는 이론 양의 시약을 사용해야 한다.
앞서 지적한 바와같이, 본 발명의 스피로-히단토인 화합물은 당뇨병 객체에서 수정체의 솔비톨치를 상당한 정도로 저하시키는 그들의 능력으로 볼띠 만성 당뇨성 합병증의 조절에 알도오즈 환원효소 억제제로서의 치료제로서 적합하다. 예컨대 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온과 같은 전형적이고 바람직한 본 발명의 억제는 이들을 0.75㎎/㎏-20㎎/㎏ 용량치로 경구투여했을 때 당뇨병 쥐에서 돌비톨치의 고도 생성을 독성 부작용을 나타냄이 없이 항상조절(억제)해 준다는 것이 발견되었다. 본 발명의 다른 화합물들도 비슷한 결과를 나타낸다. 여기 기술된 발명의 화합물들은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며 이렇게 투여했을 때 약리적 부작용을 거의 일으키지 않는다.
일반적으로 이들 화합물은 1일 몸무게 ㎏ 당 약 0.1㎎-10㎎의 범위로 투여되나 무게 및 처리되는 객체의 상태와 투여경로에 따라 변경될 수 있다. 당뇨병 객체를 치료하는데 본 발명의 스피로-히단토인 화합물을 사용하는데 있어 이들 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 상기 경도중 하나로 투여될 수 있으며 단일 및 복합용량을 투여할 수 있다. 좀 더 특히 본 발명의 화합물은 여러가지 다른 재형으로 투여될 수 있으며 즉 그들은 각종 제약상 허용되는 불활성담체와 함께 정제, 캅셀제, 로젠지제, 트로키제, 경질캔디, 산제, 분무제, 수성현탁제, 주사용액, 엘릭실제, 시럽제와 같은 제형으로 투여된다. 이런 담체에는 고형희석제 또는 충진제, 무균성 수성매제 및 각종 무독성 유기용매들이 포함된다. 또한 이런 경구용 제제는 이런 목적을 위해 보통 사용되는 각종 시약을 사용하여 적당한 감미와 또는 방향을 줄 수 있다. 일반적으로 본 발명의 치료적으로 유용한 화합물은 총조성물 무게당 약 0.5-90%의 농도로(즉, 소망의 단위용량을 제공하기에 충분한 양) 제형내에 함유된다.
경구투여를 위해 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산칼슘과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제는 전분 및 바람직하게는 감자 또는 파피오카 전분, 알긴산 및 규산착화합물과 같은 각종 분해제와 폴리비닐 피롤리돈, 서당, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제를 함께 사용할 수 있다. 또한 스테아린산 마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 탈코와 같은 윤활제가 정제제조에 매우 유용하다. 유사한 형태의 고형 조성물 또한 연질 및 경질 젤라틴 캅셀의 충진제로서 사용될 수 있으며 바람직한 물질로는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜은 물론 락토오즈 또는 유당이 포함된다. 경구 투여시 수성현탁액 및/또는 엘릭실제가 요망될 경우 이들 활성성분을 각종 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료와 혼합시킬 수 있으며 소망에 따라 유화제 및/또는 현탁제는 물론 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린과 같은 희석제도 함께 사용할 수 있다.
비경구투여를 위해 이들 특정 스피로-히단토인류를 참기름 또는 피너트유 또는 수성 프로필렌글리콜에 녹인 용액으로서 사용할 수 있으며 또한 이미 열거한상응하는 수용성 알카리 또는 알카리-토금속염 같은 무균성 수용액의 용액도 사용될 수 있다. 이런 수용액은 필요에 따라 적당히 완충시켜야 하며 우선 액체 희석제를 충분량의 소금 또는 글루코즈로 등장이 되게해야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내 피하 및 복강내 주사용으로 적합하다. 사용된 무균성 수성 매제는 모두 숙련된 자에게 잘 알려진 표준 방법으로 쉽게 얻을 수 있다. 또한 상기 스피로-히단토인 화합물을 본 목적에 적합한 적당한 안과용 용액 형태로 눈에 점적하므로서 국부적으로 투여할 수 있다. 만성 당뇨병 합병증의 조절제로서 본 발명의 화합물의 활성은 하기 표준 생물학적 및/또는 약리적 시험중 하나 이상을 성공적으로 통과하는 그들의 능력에 의해 측정된다 즉,
(1) 달리된 알도오즈 환원효소의 효소 활성의 저지 능력
(2) 급성 스트렙토 조토신-유발성(예, 당뇨성) 쥐의 좌골 신경내 솔비톨 축적을 감소 또는 방지시키는 그들의 능력
(3) 만성 스트렙토조토신-유발성 당뇨성 쥐의 좌골신경 및 수정체 내에서의 상승된 솔비톨치를 저하시키는 그들의 능력
(4) 급성 갈락토오즈 혈증 쥐의 수정체 내에서의 갈락티톨 생성을 억제 또는 방지해 주는 그들의 능력
(5) 만성 갈락토오즈 혈증 쥐에서 수정체의 극심한 불투명도를 감소시키고 백내장 생성을 막아주는 그들의 능력
제법 A
3.5g의 β-(P-플로로-펜옥시) 프로피온산[휘거등, 미국화학회지 vol 81, p94(1959) 및 40g의 폴리포스포린산으로 된 혼합물을 증기욕에서 10분간 가열하고 얼음-물 300ml에 부었다. 그 결과 생성된 수성혼합물을 초산에틸로 3번 추출하고 유기층을 합하여, 묽은 중탄산나트륨수용액, 이어 물로 세척하고 건조 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압 증발시켜 제거한 후 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정시켜 순수 6-플로로-4-크로마는, 융점 114-116℃를 얻었다.
분 석 : C9H7FO2, 0.25H2O
이론치 : C 63.34; H, 4.43
실측치 : C 63.24; H, 4.15
제법 B
12.5g(0.07몰)의 3,4-디클로로벤젠 티올(알드리크 케미칼 캄파니 코오포레이티드, 밀워키, 위스콘신으로부터 이용가능)을 2N 수산화나트륨 수용액 35ml와 에탄올 5ml에 녹인 용액에 7.6g(0.07몰)의 β-클로로프로피온산(알드리크로부터 이용가능) 및 8.6g(0.07몰)의 탄산나트륨 1수화물을 물 50ml에 녹인 빙냉용액을 가했다.
결과 생긴 반응 혼합물을 2시간 동안 증기욕 상에서 가열한 후 실온으로 (∼25℃) 냉각시키고 초산에틸로 추출하여 불순물을 제거했다. 수성부분을 300ml의 빙냉 3N 염산에 부은 후 침전된 고체를 흡인여과하여 모았다. 이것을 물로 세척하고 공기건조시켜 일정 중량으로 한 후 초산에틸/n-헥산으로 재결정하여 11.4g(수율 65%)의 β-(3,4-디클로로페닐티오)-프로피온산 융점 70-72℃을 얻었다.
분 석 : C9H8Cl2S
이론치 : C, 43.04; H, 3.21
실측치 : C, 43.13; H, 3.25
상기 생성물을 농황산에 녹인 용액은 5.0g(0.02몰)의 β-(3,4-디클로로 페닐티오) 프로피온산을 빙냉농황산 50ml에 첨가하고 첨가하는 동안 일정하게 진탕시킴으로써 제조된다. 생성된 용액을 0℃에서 20분간, 실온에서 20분간 교반했다. 이때 반응 혼합물을 빙수혼합물 300ml에 붓고 침전된 고체를 흡인 여과하여 모은 후 물로 세척하고 공기 건조시켜 일정 용량으로 했다. 에탄올로 부터 재결정시켜 순수 6,7-디클로로티오크로만-4-온, 융점 134-136℃ 2.5g(54%)을 얻었다.
분 석 : C9H6Cl2OS
이론치 : C, 46.37; H, 2.60
실측치 : C, 46.34; H, 2.45
제법 C
3',4'-디하이드로-스피로-[이미다졸리딘-4,1'-2H)-나프탈렌]-2,5-디온을 1-인다논 및 기타 쉽게 이용할 수 있는 물질을 출발 물질로 하여 케미칼 에브스트랙트 vol 35, p65767(1941)에 기재된 방법에 따라 제조했다. 생성된 생성물은 여러면에서 앞서 화합물과 동일했다.
[실시예 1]
2.5g(0.15몰)의 6-메톡시-1-인다논(알드리크 케미칼 캄파니 코포레이티드, 밀워키, 위스콘신으로 부터 이용가능), 1.5g(0.23몰)의 시안화칼륨 및 6.7g(0.07몰)의 탄산암모늄을 에탄올 20ml에 녹인 혼합물을 스텐레스강 가스저장기에 놓고 110℃에서 20시간동안 가열했다. 실온(∼25℃)으로 냉각한 후 가스저장기의 내용물을 100ml로 희석하고 6N 염산을 사용하여 pH2.0으로 산성화시켰다.
결과 생성된 침전생성물을 흡인 여과하여 모은 후 에탄올로 부터 재결정하여 순수 6'-메톡시-스피로-[이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온, 융점 192-194℃을 0.49g(14%) 얻었다.
분 석 : C12H12N2O3
이론치 : C, 62.06; H, 5.21; N, 12.06
실측치 : C, 61.94; H, 5.26; N, 12.01
[실시예 2]
출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 티오크로만-4-온(스템포드, 커네트커트의 활츠 바우어, 인코포레이티드로부터 이용가능)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복했다. 상응하는 최종 생성물로서 스피로-이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온, 융점 225-227℃(문헌 융점 222-227℃, 서독 아우스레게 슈리프트 No, 1,135,915에 따름)을 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 44%였다.
[실시예 3]
출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 6-메톡시티오크로만-4-온[케미칼 에브스트랙트, vol 53, p7161(1959)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복했다. 상응하는 최종생성물로서 6'-메톡시-스피로[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온. 융점 170-172℃을 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 41%였다.
분 석 : C12H12N2O3S
이론치 : C, 54.53; H, 4.58; N, 10.61
실측치 : C, 54.64; H, 4.67; N, 10.66
[실시예 4]
출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 6-클로로티오크로만-4-온[케미칼 에브스트랙트 vol 55, p123976(1961)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복했다. 상응하는 최종생성물로서 6'-클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온 융점 244-246℃을 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 53%였다.
분 석 : C11H9ClN2O2S
이론치 : C, 49.16; H, 3.38; N, 10.43
실측치 : C, 49.23; H, 3.40; N, 10.39
[실시예 5]
출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 6-브로므티오 크로만-4-온[Arndt, Chemisihe Bercchte, vol 58, p1612(1925)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복했다.
상응하는 최종생성물로서 6-브로모-스피로-[이미다졸리딘 4,4'-티오크로만]-2,5-디온 융점 234-236℃을 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 56%였다.
분 석 : C11H9BrN2O2S
이론치 : C, 42.18; H, 2.90; N, 8.15
실측치 : C, 41.98; H, 2.92; N, 8.95
[실시예 6]
출발물질로서 6-메톡시-1 인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 6,7-디클로로티오크로만-4-온(제법A에서와 같이 제조)을 사용하는 것 외엔 실시예 1의 방법을 반복했다. 상응하는 최종생성물로서 6'-7'-디클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온, 융점 298-300℃을 얻었다. 순수생성물의 수율은 이론치의 49%였다.
분 석 : C11H8Cl2N2O2S
이론치 : C, 43.58; H, 2.66; N, 9.24
실측치 : C, 43.77; H, 2.85; N, 8.38
[실시예 7]
출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 6-플로로티오크로만-4-온[케미칼 에브스트랙트 vol 70, p47335(1969)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복했다. 상응하는 최종 생성물로서 6'-플로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온, 융점 200-202℃를 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 60%였다.
분 석 : C11H9FN2O2S
이론치 : C, 52.37; H, 3.60; N, 11.11
실측치 : C, 52.36; H, 3.73; N, 11.05
[실시예 8]
출발물질로서 6-메톡시-1인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 8-클로로티오크로만-4-온[케미칼 애브스트랙트 vol 53, p716(1959)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복했다. 상응하는 최종생성물로서 8'-클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온, 융점 265-267℃을 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 66%였다.
분 석 : C11H9ClN2O2S
이론치 : C, 49.16; H, 3.38; N, 10.43
실측치 : C, 49.32; H, 3.50; N, 10.38
[실시예 9]
출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 8-클로로티오크로만-4-온[케미칼 애브스트랙트, vol 52, p11044b(1958)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복했다.
상응하는 최종생성물로서 7'-클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온, 융점 235-237℃을 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 67%였다.
분 석 : C11H9ClN2O2S
이론치 : C, 49.16; H, 3.38; N, 10.43
실측치 : C, 49.32; H, 3.36; N, 10.03
[실시예 10]
4-크로마논-5.0g(0.033몰)(알드리크 케미칼 캄파니 인코포레이티드, 밀워키, 위스콘신으로 부터 이용 가능) 시아화칼슘 2.8g(0.043몰) 및 분말 탄산암모늄 8.26g(0.86몰)으로 된 혼합물의 에탄올(40ml)을 용액을 스텐레스강 가스 저장기에 놓고 유욕중에서 24시간 동안 60℃로 가열했다. 반응혼합물을 물 300ml로 희석한 후 15분간 끓이고 6N 염산으로 산성화했다. 생성된 침전생성물을 흡인 여과하여 모으고 에탄올로 부터 재결정하여 순수 스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온, 융점 236-238℃, 2.5g(35%)을 얻었다(문헌 236-242℃).
분 석 : C11H11NO23
이론치 : C, 64.39; H, 5.40; N, 6.83
실측치 : C, 64.18; H, 5.38; N, 6.83
[실시예 11]
출발물질로서 4-크로마논 대신 앞서와 같은 몰비의 6-플로로-4-크로마논(제법 B에서 제조된 것)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10의 방법을 반복했다. 상응하는 최종 생성물로서 6-플로로-스피로-[클로만-4,4-이미다 졸리딘]-2'-5'-디온, 융점 239-241℃을 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 36%였다.
분 석 : C11H9FN2O3
이론치 : C, 55.93; H, 3.84; N, 11.86
실측치 : C, 55.54; H, 3.88; N, 12.12
[실시예 12]
출발물질로서 4-크로마논 대신 앞서와 같은 몰비의 6,7-디클로로-4-크로마논을 사용하는 것외엔 실시예 10의 방법을 반복했다. 상응하는 최종생성물로서 6,7-디클로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온, 융점 263-265℃을 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 8%였다.
분 석 : C11H8Cl2N2O3
이론치 : C, 46.02; H, 2.81; N, 9.76
실측치 : C, 45.83; H, 2.94; N, 9.65
[실시예 13]
출발물질로서 4-크로마논 대신 앞서와 같은 몰비의 6,8-디클로로-4-크로마논[헤켈등, 의약화학지, vol 12, p277(1969)]을 사용하는 것외엔 실시예 10의 방법을 반복했다. 상응하는 최종생성물로서 6,8-디클로로-스피로-[크로만-4,4-이미다졸리딘]-2'-5'-디온, 융점 234-235℃을 얻는다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 20%였다.
분 석 : C11H8Cl2N2O3
이론치 : C, 46.02; H, 2.81; N, 9.76
실측치 : C, 45.81; H, 2.74; N, 9.69
[실시예 14]
6-플로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온(실시예 7에서와 같이 제조) 252㎎(0.001몰)을 염화메틸렌 10ml에 녹인 용액과, 테트라부틸-수산화암모늄 40% 수용액에 50㎎ 과오드산나트륨 224㎎(0.01몰)의 수(5ml) 용액을 함께 실온에서 (-25℃) 1시간 동안 교반했다. 결과 생성된 침전된 고체를 흡인여과하여 모은 후 에탄올(3ml)로 부터 재결정하여 순수 6'-플로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온-1'-옥사이드 융점 289-291℃을 60㎎(22%) 얻었다.
분 석 : C11H9FN2O3S
이론치 : C, 49.25; H, 3.38; N, 10.44
실측치 : C, 49.27; H, 3.35; N, 10.35
[실시예 15]
250ml용 삼경 원저반응 플라스크에 담긴 클로로포름 50ml에 6'-플로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온(실시예 7에서와 같이 제조) 0.595g(0.00236몰)을 현탁시킨 현탁액에 m-클로로퍼옥시벤조산 1.00g(0.00579몰)을 1시간에 걸쳐 소량씩 가했다. 생성된 슬러리를 실온(∼25℃)에서 36시간 동안 교반한 후 초산메틸 500ml로 희석시켰다. 생성된 황색유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 50ml씩으로 4번 세척하고 건조 황산마그네슘상에서 건조시킨다음 여과하고 용매를 진공제거하여 조(租) 6'-플로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온-1'-1'디옥사이드 0.50g(74.5%)를 흰색 결정성 잔사 형태로 얻었다. 에탄올/초산에틸/n-헥산으로 부터 재결정하여 1차 산물로서 흰색결정 상태(수득량, 0.295g)의 순수물질(융점 179-180℃, 분해)을 얻었다. 에탄올/초산에틸로 부터 2번더 재결정하여 분석시료의 융점을 184-186℃(분해)로 올렸다.
분 석 : C11H9FN2O4S·O·5CH3COOC2H5
이론치 : C, 47.55; H, 3.99; N, 8.53
실측치 : C, 47.54; H, 3.93; N, 8.56
[실시예 16]
스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온(실시예 2에서와 같이 제조) 0.234g(0.001몰)과 m-클로로-퍼옥시벤조산 0.426g(0.00247몰)을 함께 반응시켜 순수 스피로-[이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5-디온-1'-1'-디옥사이드 0.20g(75%)를 얻는 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복했다. 메탄올/에탄올/n-헥산으로 부터 재결정하여 분석 시료(융점 280-281℃)을 얻었다.
분 석 : C11H10N2O4S
이론치 : C, 49.61; H, 3.78; N, 10.52
실측치 : C, 49.82; H, 3.85; N, 10.19
[실시예 17]
6,8-디메틸-4-크로마논[케미칼 에브스트랙트, vol 58, p 13900C(1964)] 2.75g(0.01562몰)과 시안화칼륨 3.5g(0.0538몰)과 탄산암모늄 10.5g(0.109몰)의 현탁액을 50% 에탄올 수용액 60ml에 녹인 용액을 125ml용 원저반응 플라스크에 넣고 65℃ 유욕상, 질소분위기하에서 48시간 동안 가열했다. 반응혼합물을 실온(∼25℃)으로 냉각하고 여과한 후 생성된 여액을 디에틸에테르 50ml로 추출했다.
생성된 수층을 모아서 3N 염산으로 pH 2.0으로 산성화했다(필요하면 냉각할 것). 생성된 운상 혼합물을 초상에틸 200ml씩으로 3번 추출한 후 유기층을 합하여 4N 수산화칼륨 수용액 50ml 씩으로 3번 재추출했다. 염기성 수층을 합하여 앞서와 같이 3N 염산으로 재산성화하여 pH 2.0으로 한 후 염하나트륨으로 포화시켜 새로운 초산에틸 200ml 씩으로 3번 추출했다. 유기층을 합하여 건조황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과했다. 감압증발시켜 용매를 여액으로 부터 제거하여 6,8-디메틸-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온, 융점 108-190℃(분해) 2.50g(65%)을 얻었다. 수성에탄올로 2번 재결정하여 분석상 순수물질(융점 188-189℃)를 얻었다.
분 석 : C13H14N2O3
이론치 : C, 63.40; H, 5.73; N, 11.38
실측치 : C, 63.05; H, 5.69; N, 11.33
[실시예 18]
각 예마다 쉽게 이용가능한 물질을 출발물질로 하고 앞서 실시예들의 방법을 사용하여 하기와 같은 스피로-히단토인 화합물ㄹ을 제조했다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
[실시예 19]
6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온의 나트륨염의 상기 화합물을 동물량의 수산화나트륨을 함유한 물에 용해시킨 후 혼합물을 동결 건조시켜 제조했다. 이 방법에 의해 히단토인의 소망의 알카리금속염을 수용성의 무정형분말 형태로서 얻었다.
칼륨과 리튬염 또한 유사하게 제조했으며 실시예에 기재된 본 발명의 기타 스피로-히단토인 화합물의 알카리금속염도 유사한 방법으로 제조했다.
[실시예 20]
6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온의 칼슘염은 상기 화합물을 동몰량의 수산화칼슘을 함유한 물에 녹인 후 혼합물을 동결건조시켜 제조했다. 상응하는 마그네슘염 또는 유사한 방법으로 제조되며, 이들 특정화합물뿐 아니라 실시예에 기재된 스피로-히단토인류의 알카리토금속염 모두 유사한 방법으로 제조된다.
[실시예 21]
건조 고형약제 조성물은 하기 물질들을 아래와 같은 중량비로 서로 혼합함으로써 제조된다.
Figure kpo00018
건조 조성물을 모두 혼합한 후, 생성된 혼합물로 부터 정제를 찍어내고 각 정제의 크기는 활성성분 200㎎을 함유하는 크기로 한다. 히단토인 화합물을 적당량 사용하여 각각 25, 50 및 100㎎의 활성성분을 함유하는 유사한 유형의 다른 정제를 제조한다.
[실시예 22]
건조 고형 약제 조성물은 하기 물질들을 아래와 같은 중량비로 서로 혼합하여 제조한다.
Figure kpo00019
제조된 건조고형혼합물을 완전히 균일한 분말생성물이 얻어지도록 완전히 진탕한다. 이 약제 조성물을 함유한 연질 탄성 및 경질젤라틴 캅셀을 제조하고 각예마다 충분량의 물질을 사용하여 각 캅셀마다 활성성분 250ml이 충전되도록 한다.
[실시예 23]
본 발명에 의한 스피로-히단토인 화합물을 생물화학지, Vol240, P877(1965)에 기재된 S.헤이만등의 방법 및 K.세스탄야등의 변법을 사용하여 그들이 알도오즈환원 효소활성을 저하 또는 억제하는 능력을 시험하였다. 각 예마다 사용된 기질은 송아지 수정체로 부터 얻은 부분적으로 정제된 알도오즈 환원 효소이다. 각 화합물마다 얻어진 결과를 각종 검사농도치에 대한 효소활성의 억제%로 하기에 표시했다.
Figure kpo00020
[실시예 24]
본 발명의 스피로-히단토인 화합물을 기지의 방법을 사용하여 그들이 스트렙토조신 유발성 쥐의 좌골신경내에 솔비톨의 축적을 감소 또는 억제해주는 능력을 시험하였다.
본 시험에서는 좌골신경내의 솔비톨의 축적을 당뇨성을 유발시킨지 27시간 후에 측정했다. 화합물은 스트렙토조신을 투여한 후 4,8 및 24시간에 지정된 용량치를 경구투여 했다. 이때 얻어진 결과를 화합물을 투여하지 않은 경우와 시험화합물을 투여했을 경우와를 비교하여 얻은 백분율 억제(%)로 표시했다. (즉, 비처리동물에서는 조직내 솔비톨치는 27-시간 시험기간중에 보통 약 50-100mM/g로 부터 400mM/g까지 상승된다)
Figure kpo00021
[실시예 25]
6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온(실시예 11의 생성물)을 2주 경과된(즉, 만성) 스트렙토조토신-유발성 당뇨병 쥐에게 7일간 경구투여 하였을 때, 이미 상승된 솔비톨치를 저하시키는 그들의 능력을 검사했다. 이 검사에서, 솔비톨치를 좌골신경과 수정체 둘다에서 측정했다. 스트렙토조신을 우선 65㎎/㎏ 용량으로 동물의 정맥내로 투여했다. 그런 후 이 동물을 2주일간 치료하지 않은채 방치했다. 2주일 후에 8마리 쥐로 된 "대조군"(대조군Ⅰ)을 솔비톨 기준치를 측정하기 위해 죽이고 한편 남아있는 7마리의 쥐 2군에 각각 1일에 2번씩 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온을 2.5㎎/㎏ 투여하거나 또는 물만먹였다(대조군Ⅱ). 7일후 쥐를 죽이고, (투여한 후 3시간 뒤)이어 대조군(대조군Ⅱ)에서 좌골신경 솔비톨치가 기준치보다 약간 상승되었으며 수정체 솔비톨치가 안정화된 한편 처리군(즉, 시험물질을 투여한 동물)의 좌골신경(68%) 및 수정체(71%)에서는 솔비톨치가 모두 상당량 감소되었다는 것이 밝혀졌다.
[실시예 26]
6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온이 급성 갈락토오즈 혈증 쥐에서의 갈락티톨 생성을 억제 또는 방지하는 능력을 상기 화합물을 음식을 통해 동물에게 7일간 투여하여 측정했다. 이 시험에서, 정상적인 숫컷쥐를 우선 각기 6마리씩을 한군으로 하여 나누고, 용량을 달리한 화합물을 30% 갈락토오즈 음식과 함께 투여했다. 한군에 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온을 10㎎/㎏ 투여하고 또 다른 군에 20㎎/㎏을 각각 투여했다. 9마리로 된 대조군에 화합물을 넣지 않고 30% 갈락토오즈 음식만을 먹었다. 7일이 지난 후 갈락티톨을 측정하기 위해 수정체를 제거한 후, 대조군의 폴리올치가 갈락토오즈외에 식사에 시험화합물을 먹인 쥐에서 극미량 30μ몰/g 정도 밖에 상승되지 않은 반면 2배 높은 용량치로 처리했을 때(즉, 20㎎/㎏에서 72%, 10㎎/㎏에서 40%) 갈락티톨치가 상당히 억제된 것으로 나타났다.
[실시예 27]
갈락토오즈 혈중 쥐에서 백내장형성에 대한 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온의 효과를 측정하기 위해 쥐에게 29일간 화합물을 넣지 안은 30% 갈락토오즈 음식을 먹이고, 이기간중 일주일에 2번씩 눈 검사를 정규적으로 행하였다.
실험동물에게, 적당한 용량인 10㎎/㎏ 및 20㎎/㎏을 얻기에 필요한 농도의 시험화합물을 음식물과 혼합하여 먹였다. 대조동물에게는 갈락토오즈 음식만을 먹였다(즉 화합물은 먹이지 않았음).
8-14일후에 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온을 각기 10㎎/㎏ 또는 20㎎/㎏ 농도로 먹인 쥐의 경우엔 어떤 불투명성도 안 나타난데 비해, 대조동물의 눈에서 90%가 수정체 불투명성을 나타냈다. 17일후에, 대조동물의 눈이 100% 불투명한데 반해 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온을 먹인 쥐에서는 오직 6%만이 불투명했다. 시험 화합물을 20㎎/㎏ 투여한 쥐에서 얻어진 상응하는 치는 0%였다. 모든 처리군에서 22-일째되는 날까지 백내장이 형성되지 않았으나, 이때 수정체 불투명성은 시험 화합물을 10㎎/㎏ 투여한 동물의 90% 이상에서 관찰되었다.
그러나 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온의 쥐에 대한 백내장 지연 효과는 실시예 27의 시험방법에 따라 검사하는 경우 병발된 수정체 불투명성의 심한 정도에 유의함으로써 더 상승된다. 이 연구에서 병발된 수정체 부위의 %를 29일간 관찰하고 그 결과를 심한 정도의 지수로 나타냈다.
이 방법에서 17일후에 별방된 대조군의 수정체의 75%가 10% 이상의 병발 부위를 나타냈다.
한편 6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온을 각기 10㎎/㎏, 20㎎/㎏ 용량으로 쥐에게 투여했을 때 얻어진 상응치는 각기 6%와 0%였다. 사실, 처리군에서의 수정체 불투명성을 29-일째 얻어진 치를 포함하여 비교해 볼 때 언제나 대조군에서 나타난 것보다 적었다.
[실시예 29]
실시예 18에서 제조된 화합물을 실시예 23의 시험방법에 따라 조작했을 때 이것을 앞서와 같은 농도치 중 적어도 하나에 상응하는 용량에서 알도오즈 환원효소 억제제로서 활성이 있다.

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 카보닐환 화합물을 알칼리 금속 시안화물 및 탄산암모늄과 반응시키거나 얻어진 생성물중 Y가 황인 생성물을 산화시켜
    Figure kpo00022
    인 생성물로 전환시키거나, X6가 저급알콕시인 생성물을 분해시켜 하이드록시인 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 스피로-히단토인 화합물 및 그의 염기염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기 식에서 A는 하기 구조식의 기이며
    Figure kpo00024
    X5는 수소이고 X6는 불소, 염소, 브롬 또는 저급 알콕시이며, 또는 X5와 X6는 각기 염소 또는 저급 알콕시이며, X7은 수소이고 X8은 수소 또는 불소이며, 또는 X7와 X8은 각기 염소 또는 저급 알콕시이며, Y는 산소 또는 황이며,
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    또는
    Figure kpo00027
    이며, n은 0 또는 1이다.
KR7702408A 1977-10-17 1977-10-17 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 KR820001306B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7702408A KR820001306B1 (ko) 1977-10-17 1977-10-17 스피로-히단토인 화합물의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7702408A KR820001306B1 (ko) 1977-10-17 1977-10-17 스피로-히단토인 화합물의 제조방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR8201713A Division KR820001305B1 (ko) 1982-04-17 1982-04-17 스피로-히단토인 화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR820001306B1 true KR820001306B1 (ko) 1982-07-21

Family

ID=19205078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7702408A KR820001306B1 (ko) 1977-10-17 1977-10-17 스피로-히단토인 화합물의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR820001306B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62838C (fi) Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
US4127665A (en) Thienohydantoin derivatives
US4780472A (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
SU942597A3 (ru) Способ получени спирооксазолидиндионов
US4147795A (en) Hydantoin derivatives as therapeutic agents
FI62307C (fi) Foerfarande foer framstaellning av spiro(kroman- eller -tiokroman-4,4'-imidazolidin)-2' 5'-dioner och dylika tiokromaners oxidationsprodukter vilka aer anvaendbara vid behandling av diabetes
WO1994014780A1 (en) Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
FI66385C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran-(och naftotiopyran) -25-dion-derivat
EP0008229B1 (en) Spiro-furanohydantoin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4209630A (en) Hydantoin derivatives as therapeutic agents
KR820001306B1 (ko) 스피로-히단토인 화합물의 제조방법
KR820001305B1 (ko) 스피로-히단토인 화합물의 제조방법
JPH05331161A (ja) クロモン誘導体及び該化合物を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤
EP0014079B1 (en) Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4282229A (en) Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4177282A (en) Hydantoin therapeutic agents
US4210756A (en) Tetrahydroquinoline hydantoins for chronic diabetic complications
PL143070B1 (en) Method of obtaining novel hidantoine derivatives
US4258054A (en) Hydantoin derivatives as therapeutic agents
KR870000624B1 (ko) 테트라시클릭 스피로-히단토인 유도체의 제조방법
IE49659B1 (en) Spiro-quinolone hydantoins,pharmaceutical compositions containing them,and processes for their preparation
KR830000329B1 (ko) 스피로-옥사졸리딘디온의 제조방법
EP0336416A1 (en) (d)-6-Fluoro-2,3-dihydro-2',5'-dioxo-spiro[1H-1-Benzopyran-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide derivatives, process for the preparation and use of the derivatives
JPS6185376A (ja) 6‐フルオル‐4‐クロマノンの製造方法