FI66385C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran-(och naftotiopyran) -25-dion-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran-(och naftotiopyran) -25-dion-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66385C FI66385C FI793586A FI793586A FI66385C FI 66385 C FI66385 C FI 66385C FI 793586 A FI793586 A FI 793586A FI 793586 A FI793586 A FI 793586A FI 66385 C FI66385 C FI 66385C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazolidine
- spiro
- derivatives
- och
- naphthotiopyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Γβ1 rt1. KUULUTUSJULKAISU CiTQC
J&Tq UTLÄGCNINGSSKRIFT OOOOO
c (45) Γ'-Ιr--;_ :: lo 1934 (51) *r.Nu/toed.3 C 07 D 491/107, 495/10 SUOMI—FINLAND (Μ) ν**ιι^-ν««λ*ι.ι 793586 (») HitoinWM-AiillwlMrti 15.11.79 (23) ANmfaM—GlklgMarfag 15.11.79 (41) T»Ht hiWUftal — BIMt Pint 17.05.80
Patanttl-)· rekiaterlhallttm (44) NtiKMMpMon |t braLhittatM* pm.—
Pntent- och mhtwrtywlwn AimCIch uthgdodi mUkrifMw pwMtefd 29.06.84 (32)(33)(31) «V)f4«**r etueikws-e^lrd prtor*«c 16.11 .78 USA(US) 961335 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Reinhard Sarges, Mystic, Connecticut, John Belletire, Madison,
Wisconsin, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro/imidatsolidiini--4,4'-/41H7~naftopyraani- (ja naftotiopyraani)/-2,5-dioni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av tera-peutiskt användbara spi ro/“imidazol idin-4,4'-/4'H7-naftopyran-(och naftotiopyran)J-2,5-dion-derivat Tämä keksintö koskee uusia spiro-polysyklisiä imidatsoli-diinidionijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa määrättyjä sokeritaudista aiheutuvia kroonisia lisätauteja, kuten sokeritautiin liittyviä kaihisairauksia ja hermosairauksia.
Joskin monet suun kautta annettavat sokeritautilääkkeet, kuten sulfonyyliureat alentavat tehokkaasti veren sokeripitoisuutta, sokeritaudin kroonisten lisätautien, kuten sokeritautiin liittyvien kaihisairauksien, hermosairauksien, verkkokalvosairauksien ja munuaissairauksien ehkäisy ja lievitys ovat osoittautuneet hankalammaksi saavuttaa. US-patenttijulkaisun 3 821 383 mukaan aldoo-sireduktaasi-inhibiittorit, kuten l,3-diokso-lH-bentso/d,e7iso-k.inoliini-2- (3H) -etikkahappo ja sen johdannaiset ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia. US-patenttijulkaisun 4 127 665 mukaan 2 66385 myös spiro-tienohydantoiinijohdannaiset ovat aldoosireduktaasi-inhibiittoreita. Tällaiset yhdisteet estävät aldoosien, kuten glukoosin ja galaktoosin entsymaattisen pelkistymisen vastaaviksi polyoleiksi, kuten sorbitoliksi ja galaktitoliksi, jolloin ne estävät tai vähentävät polyolien haitallista tai ei-toivottua rikastumista sokeritautiin liittyvän kaihisairaan silmän mykiöön ja verkkokalvoon, sokeritautiin liittyvässä hermosairaudessa ääreishermoon ja sokeritautiin liittyvässä munuaissairaudessa munuaiseen.
Spiro-polysyklisiä imidatsolidiinijohdannaisia, jotka ovat aldoosireduktaasi-inhibiittoreita, on kuvattu myös esimerkiksi FI-patenttijulkaisussa 62 307. Siinä kuvattujen yhdisteiden aldoosi-reduktaasi-inhibitiovaikutus on kuitenkin selvästi heikompi kuin esillä olevan keksinnön uusien yhdisteiden. Sensijaan keksinnön mukaisten yhdisteiden in vivo vaikutus stareptotsosiini-käsitelty jen rottien kokeessa on heikompi kuin FI-patenttijulkaisusta 62 307 tunnettujen yhdisteiden.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro/imidatsolidiini-4,4'-£4'H7-naftopyraani-(ja nafto pyraanil/-2,5-dioni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava Ia tai Ib n ^, NH O .
Ib
Ia jossa R on vety, metoksi, kloori tai bromi, ja Y on O tai S.
Erityisen suositeltaviin toteuttamismuotoihin kuuluvat 2',31-dihydro-spiro^imidatsolidiini-4,41-/Λ'H7~nafto£2,1-b/-tiopyraani7”2,5-dioni, 2,3'-dihydro-7'-metoksi-spiro£imidatsolidiini-4,41-[Ä 'H7-nafto/I,2-b7pyraani/-2,5-dioni, 2*3'-dihydro-spiro^imidatsolidiini-4,4 ' -£4 'H7-nafto/T,2-b?-tiopyraani7-2,5-dioni, 2'31-dihydro-spiro/Imidatsolidiini-4,41-/4'H7-nafto/I,2-hJ-pyraani/-2,5-dioni ja 6-kloro-4 ' H-2 ' , 3' -dihydro-spirOy/imidatsolidiini-4,4 ' -nafto-JJ-, 2-b7pyraani7-2,5-dioni.
3 66385
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kondensoidaan kaavan Ha tai Hb 0 R (oX^Y'' R tgj Ha (O i | IIb mukainen ketoni ja vähintään stökiometrinen määrä alkalimetalli-syanidia ja ammoniumkarbonaattia inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa.
Imidatsolidiinijohdannaisten syntetisoimiseksi ketoni (kaavat Ha ja IIb) kondensoidaan alkalimetallisyanidilla, kuten natrium- tai kaliumsyanidilla ja ammoniumkarbonaatilla. Reaktio suoritetaan inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon reagenssit ovat sekoittuvia. Suositeltavia liuottimia ovat sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeniglykoli ja trimetyleeni-glykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli sekä N,N-di(alempi-alkyyli)-alempi-alkano--amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dietyylifonnamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetaraidi. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa n. 50 - 150°C, mieluiten n. 90 - 130°C, n. kahdesta tunnista n. neljään vuorokauteen käytetystä lämpötilasta riippuen. Joskin reaktiossa käytettyjen reaktanttien ja reagenssien määrän on oltava vähintään stökiometrinen, on maksimisaannon saavuttamiseksi suositeltavaa käyttää alkalimetallisyanidi- ja aramoniumkarbonaat-tireagenssien kohtuullista molaarista ylimäärää ketonilähtöaineen suhteen.Reaktion päätyttyä haluttu tuote on helposti eristettävissä tavanomaisin menetelmin» Voidaan esim. laimentaa reaktioseos vedellä ja jäähdyttää muodostunut vesiliuos huoneen lämpötilaan, ja tehdä se happameksi ja saadaan haluttu spiro-polysyklinen imi-datsolidiinidionijohdannainen.
Kaavojen Ha ja IIb mukaisia lähtöaineita on helposti saatavissa tai ne voidaan valmistaa asiantuntijan tuntemin menetelmiin. Tyypillinen valmistusmenetelmä on Friedel-Crafts-syklisointi, jossa 4 66385 syklisoidaan 3-(1- tai 2-naftyylioksi tai -naftyylitio)-propioni-happo tai naftoksi- tai naftyylitioyhdisteiden substituoidut muodot, joiden substituentit on määritelty yllä, ja muodostuu haluttu 4H-2,3-dihydropyran-4-oni- tai 4H-2,3-dihydrotiopyran-4-oni-rengas. Toisaalta hapot valmistetaan kondensoimalla sopiva naftoli tai tionaftoli akrylonitriilillä emäksisissä olosuhteissa, jonka jälkeen hydrolysoidaan muodostunut 3—(1— tai 2- naftoksi tai -naf-tyylitio)-propionitriili. Esim. kondensoimalla 5-kloorinafto-l-tioli akrylonitriilillä emäksen, kuten bentsyylitrimetyyliammonium-hydroksidin läsnäollessa ja hydrolysoimalla hapolla tai emäksellä saadaan 3-(5-kloorinaftyyli-l-tio)-propionihappo. Sitten Fridel-Crafts-reaktio suoritetaan hapolla käyttäen reagenssina esim. poly-fosforihappoa, joka liittää propionihappo-osan naftyylirenkaaseen ja saadaan 7-kloori-4H-2',3-dihydronafto£2,l-b7tiopyran-4-oni.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan helposti valmistaa tavanomaisin menetelmin farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuo-loja. Käsittelemällä spiro-polysyklistä imidatsolidiinijohdannaista halutun farmaseuttisesti hyväksyttävän metallihydroksidin tai muun metalliemäksen vesiliuoksella ja haihduttamalla muodostunut liuos kuiviin mieluiten vakuumissa saadaan suola. Vaihtoehtoisesti voidaan sekoittaa spiro-polysyklisen imidatsolidiinidionijohdannaisen alempi-alkanoliliuosta ja halutun metallin alkoksidia ja sitten haihduttaa alkoholiliuotin. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin metallihydroksideihin, -emäksiin ja -alkoksideihin kuuluvat sellaiset, joiden kationit muodostavat metallisuoloja kaavan I mukaisten happamien yhdisteiden kanssa ja jotka ovat myrkyttömiä annoksina, joita annetaan hoidon tarpeessa olevalle kohteelle. Sopivia kationeja ovat niihin kuitenkin rajoittamatta kalium, natrium, ammonium, kalsium ja magnesium.
Keksinnön mukaiset uudet spiro-imidatsolidiinidionijohdannaiset ovat käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiittoreita ja niitä voidaan käyttää ehkäistäessä ennalta ja hoidettaessa sokeritaudin kroonisia lisätauteja, kuten kaihisairauksia, verkkokalvo-sairauksia, munuaissairauksia ja hermosairauksia. Yhdisteitä voidaan antaa hoidon tarpeessa olevalle kohteelle erilaisin antotavoin, kutpo. suun kautta, laskimoon, lihakseen, ihon alle, ulkonaisesti.
5 66385 silmään ja vatsaonteloon. Yleensä yhdisteitä annetaan annoksena 1-250 mg/kg ko. kohteen kehonpainoa päivässä. Mutta kyseinen annos, formulointi ja antotapa riippuvat kuitenkin kunkin potilaan henkilökohtaisesta tilasta ja häntä hoitavan lääkärin taidosta.
Keksinnön mukaisten spiro-polysyklisten imidatsolidiinidionien kykyä kontrolloidaan sokeritaudin kroonisia lisätauteja voidaan määrittää useiden biologisten tai farmakologisten vakiokokeiden avulla. Näihin kuuluvat 1) eristetyn aldoosireduktaasin entsyymiaktiivisuuden estokyvyn mittaaminen, 2) akuutisti streptotsosiinikäsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien iskiashermoon kertyvän sorbitolin vähentämisen tai estokyvyn mittaaminen, 3) streptotsosiinilla aiheutettua sokeritautia potevien rottien iskiashermon ja mykiön jo kohonneiden sorbitolipitoisuuksien vähentämiskyvyn mittaaminen, 4) akuutisti veressä galaktoosia potevien rottien mykiöön muodostuneen galaktitolin ehkäisy- tai estokyvyn mittaaminen ja 5) kaihin-muodostuksen hidastuskyvyn ja mykiösamennusten vaikeusasteen vähentämiskyvyn mittaaminen kroonisesti veressä galaktoosia potevissa rotissa.
Kokeet 1 ja 2 spiro-polysyklisillä iraidatsolidiinidioni-johdannaisilla saadut koetulokset kuvataan seuraavassa.
Aldoosireduktaasin estoaktiivisuus
Edellä valmistettujen spiro-polysyklisten imidatsolidiini-dionijohdannaisten kykyä vähentää tai estää aldoosireduktaasi-entsyymin aktiivisuutta testattiin menetelmän avulla, jota on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 821 383, ja joka perustuu menetelmään Hayman et ai., Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Käytetty substraatti oli vasikan mykiöistä saatu osaksi puhdistettu aldoosireduktaasientsyymi. Lääkettä testattiin kon--4 sentraationa 10 -m ja valinnaisesti pienemmillä konsentraatioil-la ja tulokset on ilmoitettu entsyymiaktiivisuuden prosentuaalisena estona.
Polysyklinen imidatsolidiini- Prosentuaalinen esto dioni esimerkistä no 10~4-m 1 59 2 95 + ) 3 100 4 78 + ) 6 66385
Polysyklinen imidatsolidiini- Prosentuaalinen esto -4 dioni esimerkistä no 10 -m 5 78 + ) 6 72 Tämä arvo on 2 tai 3 kokeen keskiarvo
Sorbitolikertymisen esto
Eräiden edellä valmistettujen spiro-polysyklisten imidatso-lidiinidionijohdannaisten kykyä vähentää tai estää sorbitolin kertyminen streptotsosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien iskiashermoon testattiin myös menetelmän avulla, jota pääpiirteittäin on kuvattu US-patentissa n:o 3 821 383. Käsiteltävänä olevassa tutkimuksessa sorbitolikertymisen määrä iskiashermoissa mitattiin 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisen jälkeen. Yhdisteet annettiin suun kautta ilmoitetulla annostasolla 4,8 ja 24 tuntia streptotsosiiniannon jälkeen. Tällä tavoin saadut tulokset on ilmoitettu prosentuaalisena estona verrattaessa koeyhdistettä kontrolliin (so. käsittelemätön eläin, jonka sorbitoliarvot normaalisti kohoavat arvosta n. 50-100 mmoolia/g kudosta arvoon jopa 400 mmoolia/g kudosta 27 tunnin kokeen aikana.
Polysyklinen imidatsolidiini- Prosentuaalinen esto dioni esimerkistä no annoksena 1,5 mg/kg 2 ei vaikutusta 3 4 +) 5 ei vaikutusta 6 30
Esimerkissä 4 määrä oli 5,0 mg/kg ja esto 58 %.
Yleisvalmistusmenetelmä
Seuraavassa taulukossa 1 olevat spiro-polysykliset imid-atsolidiinijohdannaiset syntetisoitiin kaavan Ila tai Hb mukaisesta sopivasta ketonista käyttäen seuraavaa yleisvalmistusmene-telmää.
Kuumennettiin teräspommissa 100-130°C:ssa 15-72 tuntia n.
1 g lähtöaineketonia, 1/2 - 3 g kaliumsyanidia, 2-10 g ammonium-karbanaa*tia, 10-25 ml etanolia ja 0-25 ml vettä. Reaktioseos 7 66385 jäähdytettiin, laimennettiin samalla tilavuudella 1-n kaliumhydr-oksidivesiliuosta ja pestiin n. neljä kertaa eetterillä. Kylmä vesikerros neutraloitiin 12-n kloorivetyhapolla ja neutraloitua liuosta uutettiin neljästi 100-200 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset liuokset uutettiin kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkarbonaattivesi-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin esim. magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen orgaanisesta liuottimesta. Valmistetut esimerkkiyhdisteet ja niiden tunnusarvot ilmenevät taulukosta 1.
8 66385
I 00 O CT O VO U) U3 (N O* O O CT
P O' (N CO (N ι-H ι—I (N O O' r-H ι—I <T
•H JS**..* - ' ' ' ' ' ' '
(0 ffi (Tl Oi (J\ Oi Oi Oi Cl O O O CT
3 i—I i—I i—I
λ:
•P -P
tn 05 ro (N ro M (N (O T> rHlDCMiH
>i >i o· in t- cr m r·» id <r m im t> m »w >i ffi ' ' ' ' ' - 1-1 O' O' O' O' O' O' (O ro O' O' O' o* 3 3 0) c Ό <
•P
•p n in n ie cm o* <—f o in in r- ro
3 o ro o1 rH t- co in t- ro oo <τ rP
h s s k, k V s ^ v — — % 3 U ro ro O' O' (N (N <T <T [ CO O' in ro ιο ιο ιο ιο ιο ιο in in ιοιοιοιο rö P 3. 3 3 3 3 3
W -P +J 4J 4J +) -P
•P -P -P -P -P -P -P
05 0)30)3 0)30)3 0)30)3
Η Λϋ-Ρ^-Ρ ,* -P ,* -P +) λ; -P
(0 n id οι m n it m it oi 3 oi 3 3 3 (0 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
3 P ϋ) P W p 0) P U) P W P W
3 Ό o X! Ή 0 10 I O I O 0 I o •r-i · o m ^ ro o1 in ίο in —. ro o' •P Οι o' T- .3 m m iH rH m £ m m
3 (/5 CM (N — iH rH CN CM N - N M
0
•H
Ό I I
•P - -H I - I If 3 O· fi I Τμ ο· -P -p H -H ' O O -HI * 3 rH I O' O' •H O' -H 05 3 O' O 0 Tm
0 Ό I Ό -P 3 I -H 05 -Hi O' -P O' -P
X -H -rl 133 Τμ. Ό -P 3 13 13 X rH 3 in Ό p M' I 3 3 ·Η ο ·Η o 3 Ο ·Η ' ·Ρ >1 3 m Ό 3 3 ·Η 3 ·Η rH (0 ·Η (Μ Ε Οι ·Η ' ·Η Ρ ·Η 3 ·Η 3
3 -μ Ό I Ι·Ρ I'm Ή (N Ε >1 ·Η I ·Ρ I
3 3 Η ιΝ. Μ ρ( 3 I K A *d m Ό m Η Ό rH -Hl o I H N N IS -H ' -rl
•H O 3 P <N H HI ο ΛΙ rH CM rH CM
E «53 -H' 0 3 P I 0101 •P +5 3 Oi IrH 05 3 -H <N 01 |N «I |\ 3 P 05 mJ -P 3 Q< ' -P Ml -P *-P| :3 rd >1 I o 3PW|rH. 3333 -P -ricu-ri-p 3 >1 I Si Τ33Τ33 01 E 0 01 ΜΗ -P Qj -Η ο -H 3 -rl 3
•P M. H X 3 E O P -P E p E P
05 ’M.1 -P 0 3 (M -rl Ο ΜΗ |-p >, |-P >1 •P O I -P I ''J -P 0 3 M o M & Ή P Tm 3 fM o K rH c o I'm 0 I'm.
X -P \Ql E 03| P 'PU I P XII P Ual
>1 Οι I I - -P I I I'M -P I P I
05 05 <H - iO· Dj (N - Kl Οι H O (N
>1 I ' T Si 05 * vO . 05 ' 05 '
rH O KM I I I IP I lO- I |CM. I IrH
0 P Mj o - o s O Si 0 m 0 (¾ >d o p o- pöpi popo
1 >i -p ό *· *d -p *d - 3 4) 3 4J
0 X! 0H >i Ο· -P >1 Η >ιΟ·.ρ >1 OH >iMH
P 3 -Ρ3χ!ΐ3χ:3χ:'3χ:3χ;3 -P -m 0) *d 3 -P -P Ο -P 3 -P O' o -p 3 -p 3 0(0 +> I ΙΌβ-ΡΌΙΌΙ-ΡΌΐΌΙ 01 i> 05 - Γμ, I -P T3 I Tm. I -P Ό I I'M. I ΓΜ,
p -p ro 'ml - -PI - Ml - 3 I - Ml - W
»03 Ό - - mOinro - vo-Pinro - n- n 05 A - ίο· - -P - - |θ* - -P - - |o* - |o·
3 3 fH CM mJ cm rH CM CM Ml m 3 (M N SI (M N
X 3 λ; s P 3
3 -P
E 6 -P 3 -P Ή (N mo· in cd to -p to w o) r ω
Claims (1)
- 6 6 3 8 5 9 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro^imidat-solidiini-4 ,A'-[a 'Hjf-naf topyraani- (ja naftotiopyraanijj? -2,5-dioni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava la tai Ib 0χ --¾¾- R—I. Ib jossa R on vety, metoksi, kloori tai bromi, ja Y on O tai S, tunnettu siitä, että kondensoidaan kaavan Ha tai 11b mukainen ketoni ja vähintään stökiometrinen määrä alkalinetalli-syanidia ja ammoniumkarbonaattia inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa. . ·,ί/Λ - * r ’ ·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI832042A FI77235C (fi) | 1978-11-16 | 1983-06-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/961,335 US4181728A (en) | 1978-11-16 | 1978-11-16 | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
| US96133578 | 1978-11-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793586A FI793586A (fi) | 1980-05-17 |
| FI66385B FI66385B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66385C true FI66385C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=25504341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793586A FI66385C (fi) | 1978-11-16 | 1979-11-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran-(och naftotiopyran) -25-dion-derivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4181728A (fi) |
| JP (2) | JPS6052157B2 (fi) |
| AR (1) | AR222052A1 (fi) |
| AT (1) | AT369742B (fi) |
| AU (1) | AU515301B2 (fi) |
| BE (1) | BE880065A (fi) |
| CA (1) | CA1125294A (fi) |
| CH (1) | CH642358A5 (fi) |
| DE (1) | DE2946037A1 (fi) |
| DK (1) | DK484479A (fi) |
| ES (1) | ES486007A1 (fi) |
| FI (1) | FI66385C (fi) |
| FR (1) | FR2441627A1 (fi) |
| GB (1) | GB2038315B (fi) |
| IE (1) | IE49116B1 (fi) |
| IL (1) | IL58730A (fi) |
| IT (1) | IT1127231B (fi) |
| LU (1) | LU81890A1 (fi) |
| NL (1) | NL177689C (fi) |
| PH (1) | PH15672A (fi) |
| PT (1) | PT70452A (fi) |
| SE (1) | SE447731B (fi) |
| YU (1) | YU41678B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU532110B2 (en) * | 1979-11-13 | 1983-09-15 | Ici Ltd. | Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives |
| ATE10940T1 (de) * | 1981-05-12 | 1985-01-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyrrolderivate. |
| US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
| US4540700A (en) * | 1982-04-15 | 1985-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones |
| JPS59500618A (ja) * | 1982-04-15 | 1984-04-12 | アルコン・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テッド | スピロ―フルオロフルオレン化合物、その製造法およびアルド―スレダクターゼ活性を阻害する組成物 |
| US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| IL68314A0 (en) * | 1982-04-15 | 1983-07-31 | Alcon Lab Inc | Method and composition for inhibiting aldose reductase activity and process for preparing spirofluorofluoren and spiro-difluorofluoren compounds |
| DE3342933A1 (de) * | 1983-11-26 | 1985-06-05 | Horst G. 5190 Stolberg Schumann | Regalfoerderzeug |
| US4600717A (en) * | 1984-04-11 | 1986-07-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in ophthalmic wound healing |
| US4717725A (en) * | 1984-04-11 | 1988-01-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors |
| US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| US4576143A (en) * | 1984-10-05 | 1986-03-18 | Clark Iii William T | Method of immune modification by means of extracorporeal irradiation of the blood |
| US4966911A (en) * | 1984-11-20 | 1990-10-30 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US5340829A (en) * | 1984-11-20 | 1994-08-23 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| JPS6372140U (fi) * | 1986-10-29 | 1988-05-14 | ||
| JPS63119451U (fi) * | 1987-01-30 | 1988-08-02 | ||
| WO1992000071A1 (en) * | 1989-02-10 | 1992-01-09 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
| DE1032257B (de) * | 1954-05-27 | 1958-06-19 | Cutter Lab | Verfahren zur Herstellung neuer Hydantoine |
| GB796069A (en) * | 1955-12-23 | 1958-06-04 | Ici Ltd | Substituted hydantoins |
| GB818724A (en) * | 1956-10-18 | 1959-08-19 | Ici Ltd | Hydantoin derivatives |
| US3532744A (en) * | 1967-07-28 | 1970-10-06 | American Home Prod | 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids |
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| US4078064A (en) * | 1976-08-18 | 1978-03-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 8H-Pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines |
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
-
1978
- 1978-11-16 US US05/961,335 patent/US4181728A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-12 YU YU2773/79A patent/YU41678B/xx unknown
- 1979-11-13 GB GB7939211A patent/GB2038315B/en not_active Expired
- 1979-11-14 DE DE19792946037 patent/DE2946037A1/de not_active Ceased
- 1979-11-14 IE IE2184/79A patent/IE49116B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 JP JP54147592A patent/JPS6052157B2/ja not_active Expired
- 1979-11-14 PT PT70452A patent/PT70452A/pt unknown
- 1979-11-14 PH PH23277A patent/PH15672A/en unknown
- 1979-11-15 AT AT0729779A patent/AT369742B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 NL NLAANVRAGE7908352,A patent/NL177689C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 AR AR278904A patent/AR222052A1/es active
- 1979-11-15 DK DK484479A patent/DK484479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-15 SE SE7909439A patent/SE447731B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 FI FI793586A patent/FI66385C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 LU LU81890A patent/LU81890A1/fr unknown
- 1979-11-15 FR FR7928234A patent/FR2441627A1/fr active Granted
- 1979-11-15 AU AU52880/79A patent/AU515301B2/en not_active Ceased
- 1979-11-15 IT IT27311/79A patent/IT1127231B/it active
- 1979-11-15 CH CH1021479A patent/CH642358A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 ES ES486007A patent/ES486007A1/es not_active Expired
- 1979-11-15 IL IL58730A patent/IL58730A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-16 BE BE0/198129A patent/BE880065A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-16 CA CA340,068A patent/CA1125294A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-10-23 JP JP59222857A patent/JPS60120870A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66385C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran-(och naftotiopyran) -25-dion-derivat | |
| FI62838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening | |
| FI65255C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro(4h-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin)-2',4'-dioner | |
| US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| FI62307C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av spiro(kroman- eller -tiokroman-4,4'-imidazolidin)-2' 5'-dioner och dylika tiokromaners oxidationsprodukter vilka aer anvaendbara vid behandling av diabetes | |
| FI71139C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara haogensubstituerade bensonpyran- bensotiopyran- eller 2h-na ft/1,2-b/pyran-4-karboxylsyror | |
| EP0008229A1 (en) | Spiro-furanohydantoin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1140928A (en) | Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions | |
| EP0269355B1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| FI78699B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. | |
| US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
| FI83322B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7',8'-dihydro-spiro/imidazolidin-4,5'-kinolin/ -2,5-dionderivat. | |
| KR900008841B1 (ko) | 아졸리딘디온 유도체 | |
| FI63579B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar spiro-benso(b)tiofen(3,4')imidazolidin-2,5-dion-1,1-dioxid | |
| FI81575B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-4,3'-azaindolin-2,2',5 -trionderivat. | |
| PL140522B1 (en) | Process for preparing novel 5-(2-alkoxy-3-substituted-phenyl)-hydantoins | |
| KR820001306B1 (ko) | 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 | |
| FI77235C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. | |
| KR860001870B1 (ko) | 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법 | |
| CN116554249A (zh) | 抗病毒化合物及其用途 | |
| KR820001305B1 (ko) | 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |