SE447731B - Spiro-polycykliska imidazolidindionderivat - Google Patents

Description

.........,. ..: .. -u-...n . .

'IO '15 20 25 55 447 731 2 Föreningarna enligt förevarande uppfinning är nya spira-poly- cykliskaimidazolidindionderivat som faller under den allmänna formeln och farmaceutiskt godtagbara metallsalter därav, i vilken formel A representerar naft- mß-o med formeln III eller substituerad naft-ogß-o med en eller två inbördes iden- tiska substituenter valda bland följande, metoxi, klor och brom; och Y är GHz, S, S0, S02 eller O; eller A och Y tillsammans bildar naft- d, B-fo med formeln När A är naft- amp-o, antracen- øgß-o eller substituerad naft-cgß-o, kan 'I vara bunden i ol- eller ßl-stëllningen på A.

Vid denna bindningstyp placeras ringarna A antingen i syn- el- ler anti-konfiguration i förhållande till hydantoin- eller imidazolidindionringen. Bindning av S i d-ställningen på “ ' '*-:v-wv:JI'~s-~.~1I;.«-ww-v-f- ->~---.-»--~.' 20 55 40 5 447 751 naft-znß-o ger exempelvis spiro-polycykliskt imidazolidindion- derivat B med anti-konfiguration, vilket betecknas som 2',5'~ dihydro-spiro(imidazolidin-4,4'~/Ä'H/Änafto/l,2-Q/tiopyran)-2,5- dioni O TNF! H Bindning av S i,ß-ställningen ger derivatet C med syn- konfiguration, vilket betecknas som 2',5'-dihydro-spiro(imid~ azolin-4,4'-/Ä'H/-nafto/É,l-hftíopyran)-2,5edion När A och Y tillsammans bildar naft-ߧ9-0 betecknas det så erhållna spíro-polycykliska imidazolindionderivatet D 2',5'- dihydro-spiro(imidazolin-4,1'-fenalen)-2,5-dion och har strukturen (Je-_ m: Ett föredraget polycykliskt imidazolidindionderivat enligt uppfinningen har formeln I i vilken A är naft-wnß-o coh Y CH2, S eller O. Ett annat föredraget derivat enligt uppfinningen är det med formeln I, i vilken A är élmetoxinaft-ßgß-o eller díklor- naft- nßß-o och Y är GHz, S eller O.

Speciellt föredragna föreningar är 2',5'-dihydro-spiro- (imidazolidin-4,4'1/Ä'H/-nafto/2,l-Q/tiopyran)~2,5-dion, där A är nafe-mß-o, Y är s och s är bundet vid naft-vgfi-o i p-stäil- ' ningen; 2',5'-dihydro-7'-metoxi-spiro(imidazølidin-4,4'-/Ä'H/-nafto- 21,2-Qfpyran)-2,5-dion, där A är éëmetoxinaft-G35-ø, Y är O och Ul 10 25 50 55 447.731 O är bundet vid êlmetoxinaft-ogß-o i W-ställningen; 2 ' , 5 ' -dihydro-spiro( imidazolidin-ü JL' -fV H/-nafto/l , 2-Q7- tiopyran)-2,5-dion, där A är naft-0¿ß~o, Y är S och S är bundet vid naft- ÛQß-o i d-ställningen; 2',3'-dihydro-spiro(imidazolidin-4,1'-fenalen)-2,5-dion, där A och Y tillsammans bildar naft-°Q5Lo; 2',5'-dihydro-spiro(imidazolidin-4,4f-/Ä'H/-nafto/l,2-b7- pyran)-2,5-dion, där A är naft-Gßß-o, Y är 0 och O är bundet vid naft- flfiß-o i d-ställningen; 6-klor-4'H-2',5'-dihydro-spiro(imidazolidin-4,4'-nafto- /1,2-b/pyran)-2,5-dion, där A är dlklornaft-flßß-o, Y är 0 och O är bundet vid ofiklornaft-ßfiß-o i aLställningen; och l' ,2' J' ,1+'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-LL,l' -fenantren)- 2,5-dion, där A är naft-ßfiß-o, Y är CH2 och CH2 är bundet vid naft-Ofiß-o i dlställningen.

Genom behandling av en diabetespatient med en förening en- ligt förevarande uppfinning inhiberas skadlig, in vivo enzvma- tisk reduktion av aldos eller också förhindras eller lindras komplikationer vid diabetes, exempelvis diabetesstarr, neuropati, nefropati eller retinopati. Denna behandling åstadkommas genom administration på patienten av en effektiv mängd av ett derivat I. ' Inom uppfinningens ram faller också beredningar bestående exempelvis av en farmaceutiskt godtagbar bärare och ett epiro- polycykliskt imidazolidindionderivat I i en tillräcklig mängd för inhibering av skadlig in vivo enzymatisk reduktion av aldo- ser eller för förhindrande eller lindring av komplikationer vid diabetes, såsom diabetesstarr, neuropati, nefropati eller retino~ pati.

De nya polycykliska imidazolidindionderivaten enligt upp- finningen framställes lätt ur lämpliga ketoner med formeln 0 I A II Y där A och Y har ovan angivna betydelser. Sålunda framställes det ovan angivna imidazolidindionderivatet B med användning som utgångsmaterial av ketonen f: 3 1\> KD 40 447 751 Det ovan angivna imidazolidindionderivatet D framställes likaledes med användning av en keton som ltzëngomaterial och närmare bestämt en keton med formeln ÛÛÛ För syntes av ett imidazolidindionderivat kondenseras ke- tonen II med en alkaliwetallcyanid, exempnlvis natriumcyanid eller kaliumcvanid, och ammoriumkarbonat. Reaktionen genomföres normalt i närvaro av ett gentemot reaktionen inert, polärt, organiskt lösninpsmedel, i vilket både reaktionskomponenterna och reagenserna är ömsesidigt blandharn. Pöredracna orqanieka lösningsmedel är cykliska etrar, såsom díoxan och tetrahydro- furan, lägre alkylenglykoler, såsom etylenqlykol och trimetylen- glykol, vattenblandbara läare alkanoler, såsom metanol, etanol och isopropanol, och N,N-di(läqre elkyL)(lägre elkano)amíder, såsom N,N-dimetyl~formamid, N,h-dietyl~formamil och F,N~dimetyl- acetamid, men uppfinningen är icke bonrünsnd till denna lönnínvs- medel. I allmänhet genomföras reaktionen vid en tonocratur mel- lan cirka 50 och cirka 15000, företrädesvis mellan cirka 90 och cirka 15000 under en tid av mellan cirka 2 timmar och cirka 4 dagar allt efter den tillämpade temperaturen. Ehuru man vid reak- tionen måste använda minst stökiometriska mängder av reaktions- komponenterna och reagenserna föreárages att tillämpa ett mått- ligt molart överskott av reagenserna alkalimetallcyanid och ammoniumkarbonat räknat på mängden som utæàngematerial använd keton, detta för att man skall uppnå maximalt utbyte. Sedan reak- tionen slutförts isoleras den önskade produkten med tillämpning av konventionell teknik. Sålunda kan reaktionsblandninæen enem- pelvis utspädas med vatten och den så erhållna vattenlösninoen kyla: till rumstemperaturen och därefter surgöras, varigenom man erhåller det önskade spiro-polycyklicka imidazolidindion- derivatet. .

De som utgångsmaterial använda ketonerna II är lättillgäng- 10 15 \N KF 40 447 731 liga och kan framställas på känt sätt. Ett typiskt förfarande är en Friedel-Crafts-rinqslutning av 4-(l- eller 2-naftyl eller antracenyl)-smörsyra, 3-(l- eller 2-naftoxi- eller naftyltio)- propionsyra eller mono- eller disubstituerade former av naftyl-, naftoxi- eller naftyltio-föreningar, i vilka substituenterna faller under ovanstående definition, så att det bildas den önska- de cyklohexanon-, 4H-2,§-dihydropyran-4-on- eller 4H-2,5-dihydro- tiopyran-4-on-ringen. Syrorna à sin sida bildas genom kondensa- tion av lämplig naftalen- eller antracenförening med butyrolakton eller kondensation av lämplig naftol eller tionaftol med akryl- nitril under basiska betingelser åtfñljd av hydrolys av den så bildade š-(l- eller 2-naftoxi- eller naftyltio-)propionitrilen.

Om man exempelvis kondenserar 5-klornaft-1-tiol med akrylnitril i närvaro av en bas, exempelvis bensyltrimetylammoniumhydroxid "och därefter genomför hydrolys med en syra eller en bas erhål- les 5-(5-klornaftyl-l-tio)propionsyra. Därefter genomföres Friedel-Crafts-reaktionen på syran med användning av ett reagens, exempelvis polyfosforsyra, som kondenserar propionsyrafragmentet vid naftylringen, så att det bildas U-klor-4H-2',5-dihydro-nafto- [É,l-b/tiopyran-4-on.

Farmaceutiskt godtagbara metallsalter kan lätt framställas av föreningarna I på konventionellt sätt. Genom behandling av ett spiro-polycykliskt imidazolidindionderivat med en vattenlös- ning av den önskade, farmaceutiskt godtagbara metallhydroxiden eller annan metallbas och indunstníng av den så erhållna lösning- en till torrhet, företrädesvis under reducerat tryck, erhålles saltet. Alternativt kan en lägre alkanollösning av ett epiro- polycykliskt imidazolidindionderivat blandas med en alkoxid av den önskade metallen, varpå den som lösningsmedel använda alko- holen indunstas. De farmaceutiskt godtagbara metallhydroxiderna, banerna och alkoxiderna är de vilkas katjoner bildar metallealter med sura föreningar I och som i de använda doserna är ogiftiga vid administration på en patient som behöver behandling. Lämpliga katjoner är kalium, natrium, ammonium, kalcium och magnesium, men uppfinningen är icke begränsad till dessa.

De nya spiro-imidnzolidindionderivaten enligt uppfinnineen är användbara som aldosreduktasinhibitorer och som sådana har de terapeutiskt värde för profylnktisk och romedinl behandling av kroniska komplikationer vid diabetes, såsom díabetusstarr, retinopati, nefropati och neuropati. Föreningarna kan admini- 'JT u: \J'I 40 7 447 731 streras på en patient enligt ett flertal konventionella admini- strationsëtt, exempelvis genom oral, intravenös, intramuskulär, subkutan, topisk, oftalmisk och intraperitoneal administration. l allmänhet administreras dessa föreningar i doser mellan 1 och 959 mä ner 1 kg av patientens kroppsvikt och dag. Dosen, bered- ninaen och administrationssättet beror emellertid på den enskil- da patientens tillstànd och läkarens bedömning.

Föreningarna kan administreras enbart eller i kombination med en farmaeeutisk beredning innehållande en farmaceutiskt god- tagbar bärare, exempelvis inerta, fasta utspädningsmedel, vatten- haltiga lösningar eller olika ogiftiga, organiska lösningsmedel i doseringsform, exempelvis i form av gelatinkapslar, piller, puder, tabletter, sirap, injicierbara lösningar o.d. Sådana be- redningar innehåller vatten, etanol, gelatin, laktos, stärkelse, vegetabiliska oljor, petroleumgelê, växtlimmer, glykoler, talk, bensylalkoholer och andra kända medikamentbärare. Om så önskas kan dessa farmaceutiska beredningar också innehålla hjälpmaterial, såsom konserveringsmedel, vätmedel, stabilisatorer, smörjmeêel, absorptionsmedel, buffertsubstanser och isotoniska medel.

De spiro-polycykliska imidazolidindionernas enligt uppfin- ningen förmåga att reglera kroniska ciabeteskomplikationer kan bestämmas på ett flertal sätt medelst etandardbiologiska eller farmakologiska prov. Dessa innefattar (l) bestämning av förmågan att inhibera enzymaktiviteten hos isolerat aldosrednktas; (2 be- stämning av förmågan att reducera eller inhibera sorbitolackumu- lation i nervus ischiadicus hos akut streptozotocinerade (dvs. diabetiska) råttor; (5) bestämning av förmågan att tränga till- baka redan höga sorbitolhalter i nervus isehiadicus och ögonlin- eerna hos kroniska streptozoeininducerade diabetiaka råttor; (4) bestämning av förmågan att förhindra eller inhíbera galac- titolbindning i ögonlinserna hos råttor med akut galaktosemi; och (5) bestämning av förmågan ett fördröja diabetcsetarrbild- ning och minska grnmlingen av ögonlinscrna hos råttor med kronisk galaktosemi.

Uppfinningen exemplifieras med framställning av ett fler- tal spiro-polycykliska imidazolidindionderivat och deras biolo- giska aktivitet vid de ovan angivna testen (l) och (2). Upp- finningen är givetvis icke begränsad till de i dessa exempel an- givna, specifika detaljerna. |,..a C) 447 7351 8 Allmänt framställningsförfarande: stående tabell I angivna spiro-polycykliska imidazolidindion- derivaten syntetíserades ur lämplig keton med den ovan defini- De som exempel i nedan- erade allmänna formeln II med tillämpning av följande generella frumställningsförfarande: Ungefär l g av den som utgångsmaterial använda ketonen, 0,5-5 g kaliumcyanid, 2-lO g ammoniumkarbonat, 10-25 ml etanol och O-25 ml vatten upphettades vid 100-15000 i en stålbomb i 15-7; timmar. Reaktionsblandningen kyldes, utspäddes med ungefär samma volym av en l-normal vattenlösning av kaliumhydroxid och tvättades cirka 4 gånger med eter. Den kalla, vattenhaltiga fa- sen neutraliserades med l2N-H01 och den neutraliserade lösningen extraherades med etylacetat (4xlOO-200 ml). De kombinerade or- ganiska extrakten återextraherades med mättad saltlösning och en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Den organiska fa- sen torkades (exempelvis över magnesiumsulfat) och filtrerades, varpå lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden omkris- talliserades i ett lämpligt organiskt lösningsmedel. Karakteris- tiska data är sammanställda i tabell I. 447 731 ^mo.HH :æ.: ß:.Hßv eøfl@|m.~|^n@HwnwH|.fl«: o~.fiH @ß.: H:.Hß mmm|mmm |n«w«H°~w@«afivonfi@m|°n@»nfiø|.m..N w ø°fi@|m.~ |^=«n»=«@@«|.fi.å::fl@««°«w@«æflv oem |onflmm|°nøhn«n»m»|~s .m .N . ß ^oH.ofi mß.a mw.wwv |^:mn»@\ø|H.~ °»««n| nmwm|wHw «a.oH Hm.: m~.ßw mmm |aflø«H°~møfiafiv° fi@m|°n@ =wu|.w..N w SQ» 2.:» 3.08 -oääßwflfiwïwnwmwfiflwmwwmwä w~.m ww.n Hm.mm wH~|mH~ -ena whn°H»|.w|°n@»nfl@|m.~ m ^wH.m ~ß.4 àw,~wv |^nwnh@f«»\fl|~.fi\°»w~a|\mnmww|wHw eH.m ~w.: ~ß.~w #mH|mmH |=fiøflH°Nw@fiafivon«@w|°n@»nwø|.W..N 1 ^mß.w Hm.m um.mßv |wHPflø^wvmnmß|.a.å|MMw%%mwww%%M% wm.w oH.m mm.mß nav www |°nflmm«°n@»nwn»@»|.:..m..m..H m flofionm . n 59mm n... . mm.m mß.e ~#.:w Aøv mßw |°nflmm|fixo»wa|.ß|°n@»n«@|.m..N N . - flofiw|m.N| ndnhm ^ø~.m ~m.å mm mwv »°fi»\fl|H.m\°»«w=|\m.§\| å åanfiø w:.w ma 1 mo.mw Ham|o:m aflflouuøfiaflvønflmmnonøhpfiøfl.m..m fl mflødnwb wfinßhv O fiouhmb øflmnflmflwm 0 ma zu ox pxøømufimaw mhfløfld wfiflflonwm flwmaoxm .wvww dåmflfløä nwmhu øxmflvmfihøvxfinwx mwnmø :oo vm>flHmønofiønflUflHonwøwEfl mMmfiHxhohHom|oHflmm am fiømauxm H flHHm 10 447 751 > \ noH@|m.~ ^Nfi.oH Ld.m @æ.Hßv |^cmHPflmGmw|\#.#|fifløflaoNmw«Eflv Nm.oH mN.m @H.Nß owmfwmw onflQm|°n@ßnmH»w»|.#,.m..N.~H ofi . . . _ qofi@|m.w|^n«~»@\ø|N.H\ Am» m Hm i md mwv |0»H«:|\w.@\f.:.&|:fl@fl«o@ @H.ofl ~ß.# ß@.@@ åmwlmmw |m@fleflvonfl@w|on@hnfi@|.m _m m ma .za ox o w>fiwn« pmøømpflmsw æfiflmwhmh fimmëmäm ^.wpnoHv H Hfimnma 20 N* \ï'. 40 11 447 751 De spiro~polycykliska imidazolidindionderivatens aktivitet beträffande inhibition av aldosreduktas: De i ovanstående tabell sammanställda spiro-polycykliska imidazolidindionderivaten prova- des med avseende på förmågan att minska eller inhibera aldos- reduktasenzymets aktivitet, varvid man förfor på sätt som angi- ven i den amerikanska patentskriften 3 821 585, vilket förfaran- de är baserat på Hnyman och medarbetare, Journal of Biologioal Chemistry, 240, 87” (1965). Det använda substratet utgjordes av partiellt renat aldosreduktasenzym erhållet från kalvögonlinser.

Medicinen provades i en koncentration av lO"4M och eventuellt vid lägre koncentrationer och resultaten uttryoktes som % inhi- bition av enzymaktiviteten: Spiro-polycyklisk imidazo1idin~ dionderivat enligt exempel nr. 2-4 Inhibition, 1o'4M l 59 _ 9ü x 5 26 4 100 5 78 K 6 78 x 7 86 X 8 71 9 72 10 60 x Detta resultat representerar ett genomsnitt av 2 eller 5 prov.

Inhibering av sorbitolackumulering, Några av de i ovan- stående tabell angivna spiro-polycykliska imidazolidindionderi- vaten provades också med avseende på reduktion eller inhibition av sorbitolackumulering i nervus ischiadicus på streptozocine- rade (dvs. diabetiska) råttor på väsentligen det i den amerikanska patentskriften 5 821 583 beskrivna sättet. Vid det här tillämpade provet bestämdes sorbitolackumuleringen i nervus ischiadicus 27 timmar efter diabetesinduktionen. Föreningarna administrera- des oralt med de i nedanstående tabell angivna doserna 4, 8 och 24 timmar efter streptozotooin administrationen. De därvid er- hållna resultaten angives i nedanstående tabell som % inhibering jämfört med de fall där ingen förening administrerades (dvs. obehandlade djur hos vilka sorbitolhalterna normalt stiger från cirka 50-100 mM/g vävnad ända till 400 mM/e vävnad under det 2? timmar pågående provet). ' 447 751 12 Polycykliska imidazolidindion~ % inhibition vid en derivat enligt exempel nr. dos om 1,5 mg/kg 2 ingen effekt 4 52 5 X 6 ingen effekt 7 ingen effekt 8 x 9 3” x Föreningen enligt exempel 5 provades vid 5,0 mg/kg och uppvisade 58% inhiberíng. Föreningen enligt exempel 8 provades vid 5,0 mg/kg och uppvisade 28% inhibering.

Claims (10)

10 15 20 25 50 35 40 13 Patezitkrav. 447 731

1. Spiro-polycykliekt imidazolidindionderivat med formeln NH K-U- ZYO eller ett farmaeeutiskt godtagbart metallsalt därav, k ä n n e- t e c k n a t av att A representerar naft-flß-o med formeln G f R 'S J' antracen- pgß-o med formeln d J' eller substituerad naft-czgß-o med 1 eller 2 inbördes identiska substituenter valda bland metoxifklor och brom; »och Y är CHa, S, S0, S02 eller O; eller A och Y tillsammans bildar en naft-ßçO-g- ring med formeln

2. Derivat enligtkravl, kännetecknat av att A är naft-ugß-o och Y C152, S eller 0.

3. Derivat enligtkravl, kännetecknat av att A är naft-vqß-o, r är s och s är bundet vid naft-ocß-o- . ringen i ß-ställningen. ll.

Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att A är naft- dß-o, Y är S och S är bundet vid naft-CQß-o i tät-ställningen.

5. Derivat enligt lcravl, kännetecknat av att A är naft-vgß-o, Y är 0 och O är bundet vid naft-fij-o- ringen i d-ställningen. 5 10 15 20 25 30 35 Hg, 447 731 "

6. Derivat enligt krav 1, A ärífl-metoxinaft-aflfi-o, Y är O och 0 är bundet vid.E-metoxi- kännetecknat avatt naft-všß-o iQQ-ställningen .

7. Derivat enligt krav 1, k änn e t e ckn at av att A ärff-klor-naft-/JLS -o, Y är O och 0 är bundet vidf-klornaft- q' ,[{-o ißf-ställningem

8. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a ti av att A är naft-dJÜ-o, Y är CH2 och CHZ är bundet vid naft-vQfi-o i av att

9. Derivatenligtkrav1, kännetecknat A och Y tillsammans bildar naft-BQQ-o.

10. Farmaceutisk beredning bestående av ett spiro-polycyk- liskt imidazolidindionderivat enligt krav 1 med formeln 0 >--NH HN 0 Ä I Y eller ett farmaceutiskt godtagbart metallsalt därav, i vilken formel A representerar naft-oLß-o med formeln antracen-ogß-o med formeln J' eller substituerad naft-oQå-o med 1 eller 2 inbördes identiska substituenter valda bland metoxi, klor och brom; och Y är CHZ S, SO, S02 eller O; eller A ooh Y tillsammans bildar en naft~ -d, S-o-ring med forme ln S* 10 447 731 i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare, vilken be- redning är användbar för inhibering av skadlig, in vivo enzyma- tisk reduktion av aldoser eller för att hindra eller lindra kom- plikationer vid diabetes. '