CH642358A5

CH642358A5 - Nouvelles spiro-polycyclo-imidazolidinediones et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH642358A5
Application number: CH1021479A
Authority: CH
Inventors: Reinhard Sarges; John Belletire
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-11-16
Filing date: 1979-11-15
Publication date: 1984-04-13
Also published as: DE2946037A1; AU515301B2; JPS6144868B2; PT70452A; US4181728A; IT7927311A0; IL58730A0; IE792184L; FR2441627A1; AR222052A1; NL177689C; SE447731B; LU81890A1; FI66385C; FI793586A; IL58730A; YU277379A; YU41678B; CA1125294A; DK484479A

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de spiropo-lycyclo-imidazolidinediones et leurs formulations pharmaceutiques qui sont utiles dans le traitement de certaines complications chroniques provenant du diabète sucré, par exemple, les cataractes diabétiques et la neuropathie.

Bien que de nombreux agents antidiabétiques oraux tels que les sulfonylurées abaissent efficacement les taux de sucre dans le sang, il a été plus difficile de prévenir ou d'atténuer avec de tels agents les complications chroniques du diabète, telles que la cataracte diabétique, la neuropathie, la rétinopathie et la néphropathie. Conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3821383, les inhibiteurs d'aldose-réductase tels que l'acide l,3-dioxo-lH-benz[d,e]-isoquinoléine-2(3H)-acétique et ses dérivés sont utiles à cette fin. Des dérivés de spirothiénohydantoïnes sont également des inhibiteurs d'aldose-réductase d'après le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4127665. Ces composés inhibent la réduction enzymatique d'al-doses tels que glucose et galactose, en polyols correspondants tels que sorbitol et galactitol, prévenant ainsi ou réduisant les accumulations nuisibles et indésirables de polyols dans le cristallin et dans la rétine de l'œil atteint de cataracte diabétique, dans le nerf périphérique atteint de neuropathie diabétique et dans le rein atteint de néphropathie diabétique.

Les composés de la présente invention sont des dérivés nouveaux de spiropolycyclo-imidazolidinediones de formule:

0

V

.NH

45

/ \

HN >=r

...I

Y.

50

et leurs sels de métaux acceptables du point de vue pharmaceutique. A est un groupe naphto-a,ß de formule III:

...III

un groupe anthracöno-a,ß de formule IV :

l- 65

lOlOÏO,

...IV

ou un groupe naphto-a,ß substitué portant 1 ou 2 substituants identiques choisis entre des radicaux méthyle, chloro et bromo, et Y représente CH2, S, SO, S02 ou O, ou bien A et Y forment ensemble un groupe naphto-a,ß de formule:

Je lot

(oloi

Lorsque A est un groupe naphto-a,ß, anthracéno-a,p ou naphto-a,ß substitué, Y peut être lié à l'une ou l'autre des positions a et ß de A. Ce type de liaison place les noyaux de A en configuration syn ou anti par rapport au noyau d'hydantoïne ou d'imidazolidinedione. Par exemple, la liaison de S en position a du groupe naphto-a,ß produit le dérivé B de spiropolycyclo-imidazolidinedione à configuration anti qui est appelé 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[l,2-b]-thiopyranne]-2,5-dione de formule:

NK

La liaison de S en position ß produit le dérivé C à configuration syn que l'on peut appeler 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[2,2-b]-thiopyranne]-2,5-dione de formule:

0.

yCT

Lorsque A et Y forment ensemble un groupe naphto-a,9, le dérivé D de spiropolycyclo-imidazolidinedione résultant est appelé 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,r-phénalène]-2,5-dione defor-

NH

Un nouveau dérivé de polycyclo-imidazolidinedione apprécié est le composé de formule I dans laquelle A est un groupe naphto-a,ß et Y représente CH2, S ou O. Un autre dérivé apprécié de la présente invention est le dérivé de formule I dans laquelle A est un groupe E-mêthoxynaphto-a,ß ou 8-chloronaphto-a,ß et Y représente CH2, S ou O.

Des composés particulièrement appréciés comprennent les composés suivants:

la 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[2,1 -b]-thiopyranne]-2,5-dione dans laquelle A est un groupe naphto-a,ß, Y représente S, et S est lié au groupe naphto-a,ß en position ß;

la 2',3'-diyhdro-7'-méthoxyspiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naph-to-[l,2-b]-pyranne]-2,5-dione dans laquelle A est un groupe e-iMthoxynaphto-a,ß, Y représente O, et O est lié au groupe e-méthoxynaphto-a,P en position a;

642 358

la 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[l ,2-b]-thiopyranne]-2,5-dione dans laquelle A est un groupe naphto-a,ß, Y représente S, et S est lié au groupe naphto-a,ß en position a;

la 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-1,4'-phénalène]-2,5-dione dans laquelle A et Y forment ensemble un groupe naphto-a,3;

la 2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[l ,2-b]-pyranne]-2,5-dione dans laquelle A est un groupe naphto-a,ß, Y représente O, et O est lié au groupe naphto-a,ß en position a;

la6-chloro-4'H-2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-naphto-[l,2-b]-pyranne]-2,5-dione dans laquelle A est un groupe 5-chloro-naphto-a,ß, Y représente O, et O est lié au groupe 8-chloronaphto-a,ß en position a, et la r,2',3',4'-tétrahydrospiro[imidazolidine-4,r-phénanthrène]-2,5-dione dans laquelle A est un groupe naphto-a,ß, Y représente CH2, et CH2 est lié au groupe naphto-a,ß en position a.

Les composés de la présente invention peuvent être utilisés dans un médicament pour le traitement d'un patient diabétique en vue d'inhiber la réduction enzymatique nuisible in vivo des aldoses ou d'empêcher ou d'atténuer les complications associées au diabète, telles que cataracte, neuropathie, néphropathie ou rétinopathie. On conduit ce traitement en administrant au patient une quantité efficace d'un dérivé de formule I. L'invention couvre également la formulation pharmaceutique comprenant un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et un dérivé de spiropoly-cyclo-imidazolidinedione de formule I en une quantité efficace pour inhiber la réduction enzymatique nuisible in vivo d'aldoses ou pour prévenir ou atténuer les complications associées au diabète telles que cataracte, neuropathie, néphropathie ou rétinopathie.

Les nouvelles polycyclo-imidazolidinediones de la présente invention peuvent être préparées facilement à partir de cétones convenablement choisies de formule II:

0

Y.

(dans laquelle A et Y ont les définitions données ci-dessus). Par exemple, le dérivé d'imidazolidinedione B ci-dessus est préparé à partir de sa cétone de départ de formule:

0

De même, le dérivé d'imidazolidinedione D ci-dessus est préparé à

partir de sa cétone de départ de formule:

Pour faire la synthèse d'un dérivé d'imidazolidinedione, on condense la cétone de formule II avec un cyanure de métal alcalin, tel que le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium, et le carbonate d'ammonium. On conduit normalement la réaction en présence d'un solvant organique polaire inerte auquel les corps réactionnels et les réactifs sont mutuellement miscibles. Des solvants organiques appréciés comprennent, à titre non limitatif, des éthers cycliques tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, des alkylèneglycols inférieurs tels que l'éthylèneglycol et le triméthylèneglycol, des alcanols

3

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15

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4

inférieurs miscibles à l'eau tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopro-panol, et des N,N-di(alkyle inférieur)alcanoamides inférieurs tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diéthylformamide et le N,N-diméthylacétamide. En général, la réaction est conduite à une température d'environ 50 à 150°C, de préférence d'environ 90 à 130° C pendant une période d'environ 2 h à environ 4 d selon la température que l'on choisit. Bien que la quantité de corps réactionnels et de réactifs que l'on utilise dans la réaction doive être au moins présente en proportion stœchiométrique, il est préférable d'utiliser un léger excès molaire du cyanure de métal alcalin et de carbonate d'ammonium par rapport à la cétone de départ pour obtenir le rendement maximal. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré est isolé facilement par des techniques classiques. Par exemple, le mélange réactionnel peut être dilué avec de l'eau, et la solution aqueuse résultante peut être refroidie à la température ambiante puis, acidifiée, en donnant ainsi le dérivé de spiropolycyclo-imidazolidine-dione désiré.

Les cétones de départ de formule II sont faciles à obtenir ou peuvent être préparées par des procédés connus de l'homme de l'art. Un exemple représentatif de procédé de préparation consiste en une cy-clisation de Friedel-Crafts de l'acide 4-(l- ou 2-naphtyle ou -anthra-cényle)butyrique, de l'acide 3-(l- ou 2-naphtoxy ou -naphtylthio)-propionique ou des formes monosubstituées ou disubstituées des composés de type naphtyle, naphtoxy ou naphtylthio dont les substituants ont les définitions données ci-dessus, pour former le noyau de cyclohexanone, de 4H-2,3-dihydropyranne-4-one ou de 4H-2,3-dihydrothiopyranne-4-one désiré. Les acides sont formés, quant à eux, par condensation du composé naphtalénique ou anthracénique convenablement choisi avec la butyrolactone ou par condensation du naphtol ou thionaphtol convenablement choisi avec l'acryloni-trile dans des conditions basiques, suivie de l'hydrolyse du 3-(l- ou 2-naphtoxy ou -naphthylthio)propionitrile résultant. Par exemple, la condensation du 5-chloronaphto-l-thiol avec l'acrylonitrile en présence d'une base telle que l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium suivie d'une hydrolyse avec un acide ou une base produit l'acide 3-(5-chloronaphtyl-l-thio)propionique. On soumet ensuite l'acide à la réaction de Friedel-Crafts en utilisant un réactif tel que l'acide poly-phosphorique qui soude le fragment d'acide propionique au noyau naphtyle en formant la 7-chloro-4H-2',3-dihydronaphto-[2,l-b]-thio-pyranne-4-one.

Des sels métalliques acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être préparés aisément à partir de composés de formule I par des procédés classiques. Le traitement d'un dérivé de spiropoly-cyclo-imidazolidinedione avec une solution aqueuse de l'hydroxyde métallique ou autre base métallique désiré acceptable du point de vue pharmaceutique, suivi de l'évaporation à sec de la solution résultante, de préférence sous pression réduite, donne le sel. A titre de variante, on peut mélanger une solution du dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione dans un alcanol inférieur avec un alcoolate du métal désiré et effectuer ensuite l'évaporation du solvant alcoolique. Les hydroxydes, bases ou alcoolates métalliques acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent les composés correspondants, portant des cations qui forment des sels métalliques avec les composés acides de formule I et qui ne sont pas toxiques aux doses administrées à un patient nécessitant un traitement. Des cations convenables comprennent, à titre non limitatif, les cations potassium, sodium, ammonium, calcium et magnésium.

Les nouvelles spiroimidazolidinediones de l'invention sont utiles comme inhibiteurs d'aldose-réductase et, à ce titre, elles ont un intérêt thérapeutique dans le traitement prophylactique et curatif de complications chroniques du diabète telles que la cataracte, la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie. Les composés peuvent être administrés à un patient nécessitant un traitement, par diverses voies classiques d'administration, par exemple orale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, topique, ophtalmique et intrapérito-néale. En général, ces composés sont administrés à des doses de 1 à 250 mg/kg de poids corporel du patient à traiter, par jour. Toutefois, la dose, la formulation et la voie d'administration particulières dépendent de l'état propre à chaque patient et de l'appréciation du médecin traitant.

Les composés peuvent être administrés seuls ou en association sous la forme d'une formulation pharmaceutique, renfermant un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique tel que des diluants solides inertes, des solutions aqueuses ou divers solvants organiques non toxiques sous des formes posologiques telles que capsules de gélatine, comprimés, poudres, pastilles, sirops, solutions injectables, etc. Le support ou véhicule de formulation comprend l'eau, l'éthanol, des gélatines, le lactose, des amidons, des huiles végétales, la vaseline, des gommes, des glycols, le talc, des alcools benzyliques et d'autres supports ou véhicules connus pour médicaments. Le cas échéant, ces formulations pharmaceutiques peuvent renfermer une substance auxiliaire choisie telle que des agents préservateurs, des agents mouillants, des agents stabilisants, des agents lubrifiants, des agents d'absorption, des tampons et des agents isotoniques.

L'aptitude des spiropolycyclo-imidazolidinediones de la présente invention à inhiber les complications diabétiques chroniques peut être déterminée par divers tests biologiques et pharmacologiques normalisés. Ces tests comprennent 1) la mesure de l'aptitude à inhiber l'activité enzymatique de l'aldose-réductase isolée; 2) la mesure de l'aptitude à réduire ou à inhiber l'accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats ayant reçu une dose aiguë de streptozotocine (c'est-à-dire diabétiques); 3) la mesure de l'aptitude à inverser des taux de sorbitol déjà élevés dans le nerf sciatique et le cristallin de rats atteints de diabète chronique sous l'effet de la streptozotocine; 4) la mesure de l'aptitude à prévenir ou inhiber la formation de ga-lactitol dans le cristallin de rats atteints de galactosémie aiguë, et 5) la mesure de l'aptitude à retarder le développement de la cataracte et à réduire la gravité de l'opacité du cristallin chez des rats atteints de galactosémie chronique.

La présente invention est illustrée par la préparation de plusieurs dérivés de spiropolycyclo-imidazolidinediones et par leurs activités biologiques dans les tests 1 et 2. Toutefois, il y a lieu de remarquer que l'invention n'est pas limitée aux détails particuliers donnés ci-après.

Mode opératoire général de préparation

Les exemples de dérivés de spiropolycyclo-imidazolidinediones donnés sur le tableau 1 ont été obtenus par synthèse à partir de la cétone correspondante de formule II en utilisant le mode opératoire général de préparation indiqué ci-après.

On chauffe à 100-130° dans une bombe en acier pendant 15 à 72 h environ 1 g de la cétone de départ, 0,5 à 3 g de cyanure de potassium, 2 à 10 g de carbonate d'ammonium, 10 à 25 ml d'éthanol et 0 à 25 ml d'eau. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le dilue avec un volume à peu près égal de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium IN et on le lave environ quatre fois à l'éther. La phase aqueuse froide est neutralisée avec de l'acide chlorhydrique 12N et la solution neutralisée est extraite quatre fois avec des portions de 100 à 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont réextraites avec une solution saturée de chlorure de sodium et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est déshydratée, par exemple sur du sulfate de magnésium,

puis elle est filtrée, le solvant est chassé sous vide et le résidu est recristallisé dans un solvant organique convenable. Les composés préparés et leurs caractéristiques sont indiqués sur le tableau 1.

(Tableau en tête de la page suivante)

Activité inhibitrice d'aldose-réductase

Les exemples de spiropolycyclo-imidazolidinediones préparés ci-dessus ont été testés en vue de déterminer leur aptitude à réduire ou inhiber l'activité enzymatique d'aldose-réductase par la méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3821383 précité, sur la base de la méthode décrite par Hayman et coll. dans le

5

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5 642 358

Tableau I

Exemples de spiropolycyclo-imidazolidinediones et caractéristiques physiques de ces composés

Analyse

Exemple

Composé

P.F. (°C)

C(%)

N (%)

H (%)

1

2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[2,l-b]-thio-

240-1

Cal.

63,03

4,43

9,48

pyranne]-2,5-dione

Tr.

63,36

4,52

9,20

2

2',3'-dihydro-7'-méthoxyspiro[imidazolidine-4/,4'-[4/H]-naphto-[l,2-

275 (déc.)

Cal.

64,42

4,73

9,39

b]-pyranne]-2,5-dione

Tr.

64,16

4,94

9,20

3

1 ',2',3',4'-tétrahydrospiro[imidazolidine-4,1 '-benz[a]anthracène]-

298 (déc.)

Cal.

75,93

5,10

8,96

2,5-dione

Tr.

75,57

5,31

8,75

4

2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[l,2-b]-thio-

153-154

Cal.

62,72

4,62

9,14

pyranne]-2,5-dione

Tr.

62,48

4,72

9,16

5

5',6'-dihydro-6'-chlorospiro[imidazolidme-4,4'-[4'H]-naphto-[l,2-b]-

215-216

Cal.

59,51

3,66

9,26

pyranne]-2,5-dione

Tr.

59,70

3,97

9,02

6

2/,3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[2,l-b]-pyranne]-

295 (déc.)

Cal.

67,15

4,51

10,44

2,5-dione

Tr.

66,85

4,75

10,10

7

r,2',3',4'-tétrahydrospiro[imidazolidine-4,r-phénanthrène]-2,5-dione

300

8

2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,r-phénalène]-2,5-dione

233-235

Cal.

71,41

4,79

11,10

Tr.

71,47

4,84

11,09

9

2',3'-dihydrospiro[imidazolidine-4,4'-[4'H]-naphto-[l,2-b]-pyranne]-

253-254

Cal.

64,97

4,72

10,10

2,5-dione

Tr.

65,13

4,51

9,99

10

r,2',3',4'-tétrahydrospiro[imidazolidine-4,4'-phénanthrène]-

238-240

Cal.

72,16

5,29

10,52

2,5-dione

Tr.

71,86

5,47

10,42

«Journal of Biological Chemistry», 240, 877 (1965). Le substrat utilisé consiste en aldose-réductase partiellement purifié extraite du cristallin de veau. Le médicament est testé à une concentration de 10-4M et, le cas échant, à des concentrations plus faibles et les résultats sont exprimés par le pourcentage d'inhibition de l'activité en- 35 zymatique.

* Ce nombre représente une moyenne de 2 ou 3 essais.

Inhibition de l'accumulation de sorbitol

Certains des exemples de dérivés de spiropolycyclo-imidazolidi- 55 nediones préparés ci-dessus ont aussi été testés en vue de déterminer leur aptitude à réduire ou à inhiber l'accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats ayant absorbé de la streptozotocine (c'est-à-

dire diabétiques), essentiellement par la méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3821383 précité. Dans l'étude reproduite dans le présent mémoire, la quantité de sorbitol accumulé dans les nerfs sciatiques a été mesurée 27 h après le déclenchement du diabète. Les composés ont été administrés oralement à la dose indiquée, 4, 8 et 24 h après l'administration de streptozotocine. Les résultats obtenus de cette manière sont exprimés par le pourcentage d'inhibition offert par le composé d'essai, comparativement au cas où aucun composé n'a été administré (c'est-à-dire le cas de l'animal non traité pour lequel les taux de sorbitol s'élèvent normalement d'environ 50 à 100 mmol/g de tissu jusqu'à 400 mmol/g de tissu dans la période d'esai de 27 h).

N° d'exemple du dérivé de polycyclo-imidazolidinedione

Inhibition (%) à la dose de 1,5 mg/kg

2

aucun effet

4

32

5

*

6

aucun effet

7

aucun effet

9

30

* Le composé de l'exemple 5 a été testé à la dose de 5,0 mg/kg et a présenté une inhibition de 58%. Le composé de l'exemple 8 a été testé à la dose de 5,0 mg/kg et a présenté une inhibition de 28%.

N° d'exemple du dérivé de polycyclo-imidazolidinedione

Inhibition (%) à la concentration 10_4M

1

59

2

94*

3

26

4

100

5

78*

6

78*

7

86*

8

71

9

72

10

60

R

Claims

642 358
2. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe naphto-a,ß et Y représente CH2, S ou O.

2

REVENDICATIONS 1. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione de formule:

0

-NH

>

HN A'

0

un groupe CH2 et le groupe CH2 est lié au noyau naphto-a,ß en position a.

9. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A et Y forment ensemble un noyau
3. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe naphto-a,ß, Y représente un atome de soufre et le soufre est lié au noyau naphto-a,ß en position ß.
4. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe naphto-a,ß, Y est un atome de soufre et le soufre est lié au noyau naphto-a,ß en position a.
5. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe naphto-a,ß, Y est un atome d'oxygène et l'oxygène est lié au noyau naphto-a,ß en position a.

5 naphto-a,ô.

10. Formulation pharmaceutique d'un dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et un composé suivant l'une des revendications pré-

io cédentes.

(ou un sel métallique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce dérivé), formule dans laquelle:

A est un noyau naphto-a,ß de formule:

'£ é

un noyau anthracéno-a,P de formule:

ou un noyau naphto-a,ß substitué portant 1 ou 2 substituants identiques choisis entre les radicaux méthyle, chloro et bromo, et Y représente CH2, S, SO, S02 ou O, ou bien A et Y forment ensemble un noyau naphto-a,9 de formule:

oïo
6. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe e-méthoxynaphto-a,ß, Y est un atome d'oxygène et l'oxygène est lié au noyau e-iMthoxynaphto-a,ß en position a.
7. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe S-chloronaphto-a,ß, Y est un atome d'oxygène et l'oxygène est lié au noyau S-chloro naphto-a,ß en position a.
8. Dérivé de spiropolycyclo-imidazolidinedione suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe naphto-a,ß, Y est