CH655319A5 - Derives de 20,21-dinoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle e, procedes et intermediaires de preparation et medicaments les renfermant. - Google Patents
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Description
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REVENDICATIONS 1) Composés de formule I:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe = CH2, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente un groupe =CHî, et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en position 14-15 lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits composés de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits composés de formule I.
2) Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits composés.
3) Composés selon la revendication l, dans lesquels l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, et dans laquelle le cycle E est saturé et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits composés.
4) Le (3ß, 16«) 14,15-dihydro-14-méthyI-20,21 -dinorébur-naménine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, en tant que composés selon la revendication 3.
5) L'un des composés de formule I dont les noms suivent:
- le (3ß, 16«) 14,15-dihydro-20,21 -dinoréburnaménine ;
- le (3ß, 16a) 14-méthyl-20,21 -dinoréburnaménine,
- le (3ß,16a)20,21 -dinoréburnaménine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, en tant que composés selon la revendication 2.
6) Procédé de préparation des composés selon revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation un composé de formule:
OH
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un composé de formule Ia correspondant à un composé de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en position 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe =CH2, et traite si désiré le composé de formule I obtenu par un acide minérale ou organique pour former le sel correspondant.
7) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation un composé de formule II ci-dessus, dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, traite le composé obtenu, de formule IA correspondant à un composé de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de I à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en position 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe = CH2, par un agent réducteur pour obtenir un composé de formule IB correspondant à un composé de formule I dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liaison endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et traite, si désiré, le composé de formule I obtenu par un acide minéral ou organique pour former le sel correspondant.
8) A titre de médicaments, les composés selon la revendication 1, lesdits composés de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
9) Médicaments selon la revendication 8, caractérisés en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans.
10) Médicaments selon la revendication 8, caractérisés en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, le cycle E est saturé et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
11) Médicament selon la revendication 8 constitué par le composé défini à la revendication 4, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
12) Médicament selon la revendication 8 constitué par l'un des composés définis à la revendication 5 ou de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques phrmaceu-tiquement acceptables.
13) Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendication 1 à 5.
14) Composés de formule:
OH
dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques et optiquement actives, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 6.
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La présente invention concerne de nouveaux dérivés 20,21-dinoréburnaménine substitués ou non sur le carbone en position 14, des procédés pour leur préparation, et les compositions médicamenteuses les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus.
La présente invention a pour objet les produits de formule
I:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe = CHî, le trait ondulé joignant le radical R au cycle E représentant une liaison simple lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente un groupe =CH2 et le trait pointillé dans le cycle E indiquant que ce cycle peut comporter une double liaison endo en position 14-15 lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I.
Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16, peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations a et ß, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères eis et trans.
Dans les produits de formule I, l'orsque R représente un radical alcoyle, celui-ci peut se trouver dans l'une ou l'autre des orientations possibles autour de l'atome de carbone en position 14, ce qui détermine l'existence de deux isomères.
Bien entendu, les mélanges de différents isomères de formule I, et en particulier les mélanges d'épimères en position 14 des produits de formule I dans laquelle R représente un radical alcoyle entrent dans le cadre de l'invention.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-pro-pyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques, tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide a,P-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfo-nique et les acides aryldisulfoniques.
La présente invention a en particulier pour objet:
- les produits tels que définis par la formule 1 ci-dessus, dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule 1 ;
- les produits tels que définis par la formule I ci-dessus,
dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, et dans laquelle le cycle E est saturé et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I.
Parmi les produits objet de l'invention, on retient plus particulièrement:
- le (3p,16a)14,15-dihydro-14-méthyl-20,21-dinoréburnamé-nine;
- le (3ß, 16a) 14,15-dihydro-20,21 -dinoréburnaménine;
- le (3ß,l 6a) 14-méthyl-20,21-dinoréburnaménine;
- le (3ß,l6a)20,21-dinoréburnaménine.
Selon l'invention, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule I peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet à un agent de déshydratation, un produit de formule II:
OH
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un produit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dans laquelle le cycle E comporte une double liaison exo en position 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe = CHî, traite si désiré le produit de formule IA par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule Iß correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle E ne comporte pas de double liaison endo ou exo, R représentant donc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et traite, si désiré l'un ou l'autre des produits de formule I obtenus par un acide minéral ou organique pour en former le sel.
Le produit de formule II utilisé peut l'être sous forme racémique ou optiquement active.
Le ou les produits de formule I obtenus à partir du produit de formule II le sont bien entendu, sous la forme stéréo-chimique correspondante.
Le produit de formule II peut être utilisé sous forme de l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Si tel est le cas, on peut obtenir le produit de formule I sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires choisies.
Par déshydratation d'un produit de formule II dans lequel R' représente un radical méthyle, on obtient un produité de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo en 14-15 et R représente un radical méthyle ou, ce même produit, sous une forme isomère dans laquelle le cycle E ne porte pas de double liaison endo mais porte en position 14 un groupement CH2 = , ou un mélange de ces deux formes isomères.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante:
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b5
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4
a) L'agent de déshydratation est un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide métha-nesulfonique ou un dérivé fonctionnel d'acide tel qu'un chlorure d'acide.
La déshydratation peut être réalisée dans un solvant tel que le toluène, le xylène, le tétrahydrofurane.
La réaction de déshydratation est réalisée à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du milieu réactionnel.
Par déshydratation d'un produit de formule II dans laquelle R' représente un radical méthyle, on obtient:
- lorsque l'on opère en milieu anhydre et en utilisant un dérivé fonctionnel d'acide un mélange d'un produit de formule I dans laquelle R représente un groupe = CPk, et son isomère de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo et R représente un radical méthyle; les deux isomères peuvent être séparés, par exemple, par cristallisation sélective dans un solvant approprié;
- lorsque l'on opère en milieu acide aqueux, on obtient en majeure partie, le produit de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liaison endo et R représente un radical méthyle.
On peut obtenir à partir du produit de formule I dans laquelle R représente un groupe =CHa, l'isomère de formule I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo et R représente un radical méthyle en traitant le premier produit par un acide en milieu aqueux. L'acide peut être l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique.
b) L'agent de réduction auquel est soumis le produit de formule IA peut être l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium.
La réaction de réduction est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants tels que par exemple un alcool comme l'éthanol, le propanol, le méthanol, un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène, le xylène.
La réaction de réduction peut être réalisée à une température allant de — 20 °C à la température de reflux du milieu réactionnel.
Elle est avantageusement réalisée à température ambiantes c) La réaction de salifïcation est réalisée de façon usuelle, par exemple au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'éthanol, le tétrahydrofurane, l'acétone, ou l'acétate d'éthyle.
Les formes optiquement actives des produits de formule I telles que définies ci-dessus peuvent être préparées directement à partir des produits de formule II correspondants, ou encore par dédoublement des racémiques, selon les méthodes usuelles en la matière.
L'ensemble des produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ce sont notamment des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux de grande valeur; ils entraînent en particulier une augmentation du flux cérébral au niveau de la microcirculation cérébrale.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, lesdits produits de formule I étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques phar-maceutiquement acceptables desdits produis de formule I.
La présente invention a en particulier pour objet:
- un médicament tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 17 sont trans;
- un médicament tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, le cycle E est saturé, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament:
- le (3p,16aJ14,15-dihydro-14-méthyl-20,21-dinoréburnamé-nine;
- le (3p,16a)14,15-dihydro-20,21-dinoréburnaménine; -le (3ß, 16a) 14-méthyl-20,21-dinoréburnaménine;
- le (3ß, 16a) 20,21-dinoréburnaménine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables.
L'ensemble des produits tels que définis ci-dessus constitue des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des vasculopathies cérébrales et de tous les syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale; ils permettent de prévenir ou de diminuer les effets de l'artériosclérose cérébrale, des troubles circulatoires cérébraux, des hémorragies méningées ou cérébrales. Ils peuvent être utilisés en particulier dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébrovas-culaires et des traumatismes crâniens.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 200 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
La présente invention a encore pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffïniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La présente invention a enfin pour objet, à titre de moyens pour la mise en œu.vre du procédé défini ci-dessus, les composés de formule IP:
OH
dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques et optiquement actives.
Les produits de formule II dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène sous leurs formes racémiques et optiquement actives sont décrits dans le brevet français no 2 381 048.
Les produits de formule II dans laquelle R' représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent être préparés par alkylation en 14 d'un produit correspondant
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i5
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fcO
bô
5
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comportant un groupement oxo en position 14. De tels produits 14-oxo sont connus et peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans le brevet français no 2 190 113 et dans le brevet belge no 764 166. L'alkylation de ces produits peut être réalisée par action d'un halogènure d'alkyle magnésium au sein d'un solvant organique.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1: (3ß,16a)20,21 -dinoréburnaménine:
On mélange 2 g de (3ß, 16a) 14-15-dihydro-20-21 -dinoréburnaménine- 14-ol (isomère dont le déplacement chimique de l'hydrogène en position 14 8 est de 6,26 p.p.m.) 25 cm3 de toluène, ajoute 0,002 g d'acide paratoluènesulfonique,
chauffe au reflux pendant 3 heures 30 minutes et distille à sec sous pression réduite. On reprend la résidu par 50 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, filtre la solution et rince par 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On concentre la solution obtenue à pression normale jusqu'à un volume de 15 cm3 environ, refroidit à 18-20 °C pendant 1 heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle à 20 °C, sèche à 60 °C et obtient 1,4 g de produit attendu. F = 154 °C.
Analyse
Calculé (%): C 81,5 H 7,24 N 11,19 Trouvé (%): C 81,2 H 7,4 Nil
Spectre RMN (deutéropyridine) (p.p.m.)
- pics de 5 à 5,1 hydrogène en position 15
- pics de 6,9 à 7,1 hydrogène en position 14
- pics de 7 à 7,6 aromatiques
- pics de as 1 à 3,3 autres protons.
Exemple 2: (3ß, 16a) 14,15-dihydro-20,21 -dinoréburnaménine: On hydrogène 10 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 150 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 1 g de charbon actif à 10% de palladium. Après 3 heures 30 minutes, essore le charbon actif palladié et rince au chlorure de méthylène. La solution obtenue est filtrée sur alumine et distillée à sec sous pression réduite. On obtient 10,1 g de produit attendu que l'on purifie par empâtage sous agitation pendant 30 minutes à 20-25 °C dans 50 cm3 d'acétone. On essore,
rince à l'acétone et obtient 7,6 g de produit purifié.
F = 132 °C.
Analyse
Calculé (%): C 80,90 H 7,99 N 11,10 Trouvé (%): C81,0 H 8,2 N 10,9
Spectre RMN (Deutéropyridine - p.p.m.)
- par d'absorption dans les longueurs d'onde qui puisse révéler la présence de protons éthyléniques en position 14-15
- pics 3,42 à 4,4: deux atomes d'hydrogène en position 14
- pics de s» 7 à 7,7 : aromatiques
- pics de « 1,08 à 2,08: autres protons
Exemple 3: (3ß,16a)-(±)-14,15-dihydro-14-méthylène-20,21 -dinoréburnaménine :
On mélange en 2 heures 550 cm3 de bromure de méthyl-magnésium en solution 0,8 M dans le tétrahydrofurane que l'on refroidit vers 0° + 2 °C, et 30 g de (3ß, 16a)-( ± )-20,21 -dinoréburnaménine-14-( 15 H)-one en solution dans 400 cm3 de tétrahydrofurane, agite pendant 5 heures en laissant la température revenir à 19 °C puis maintient 15 heures sous agitation. On porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes, ramène la température vers 10 °C, ajoute lentement en 1 heure 40 cm3 de chlorure d'acétyle en laissant la température atteindre 25 °C. On agite encore pendant 1 heure 30 puis coule dans 1 litre de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium contenant 100 cm3 d'ammoniaque concentrée (pH> 10), sépare par décantation la phase aqueuse que l'on extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium au demi, sèche, amène à sec et obtient 44 g de produit que l'on empâte dans 100 cm3 d'acétone au reflux pendant 1 heure. On refroidit vers 20 °C, essore et obtient 9 g de produit brut recherché (F= 146 °C) que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol. On obtient 7,14 g de (3ß, 16a)-( ± )-14,15-dihydro- 14-méthylène-20,21-dinoréburnaménine purifiée. F = 148 °C.
Analyse (C18H20N2)
Calcule (%): C 81,78 H 7,62 N 10,59 Trouvé (%): C81,9 H 7,7 N 10,6
Spectre RMN (CDCb) (p.p.m.)
- 4,5et5,2:CH2 =
- de 7,1 à 7,9: aromatiques
- de 1 à 3,21 : autres protons
Dans l'exemple ci-dessus, le (3ß, 16a) 14,15-dihydro-14-méthyl-20,21-dinoréburnaménine-14-ol est obtenu inter-médiairement sans être isolé.
Nous donnons ci-après un exemple de préparation et d'isolement du (3ß, 16a) 14,15-dihydro-14-méthyl-20,21 -dinoréburnaménine- 14-ol et de son chlorhydrate.
Dans 280 cm3 d'une solution de bromure de méthyl magnésium 0,96 N dans le tétrahydrofurane, on introduit en une heure à + 5°C ± 2 °C, 18 g de (3 ß, 16 a)- ± -20,21 -dinoré-burnaménine-14-(15H)-one dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on laisse revenir à température ambiante et agite pendant 93 heures, puis verse dans 1,5 litre de solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, essore le précipité, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 60 °C et obtient 16,9 g de produit attendu brut.
On purifie en dissolvant 14,5 g du produit brut dans 100 cm3 de diméthylformamide chaud (^ 100 °C), filtre, rince par 10 cm3 de solvant chaud puis laisse cristalliser 3 heures à température ambiante, essore, lave, sèche sous pression réduite à 60 °C et obtient 11,1 g de produit attendu purifié sous forme non salifiée. F= = 260 °C.
Par Chromatographie HPLC de ce produit, on note la présence de deux épimères en position 14 dans le rapport 79%—21%.
Isomérisation; formation du chlorhydrate de
(3 ß, 16a) 14,15-dihydro-14-méthyl-20,21 -dinoréburnaménine-
14-ol:
On dissout 6 g du produit obtenu précédemment dans 500 cm3 de dioxane à 60 °C, ramène la solution à 20 °C, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, agite pendant 5 heures à température ambiante, filtre, empâte au dioxane puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 60 °C et obtient 6 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate que l'on purifie par traitement par l'hydroxyde de sodium N, dissolution du produit obtenu dans le dioxane et précipitation à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On obtient 4 g de produit attendu purifié sous forme de chlorhydrate de (3 ß, 16a) 14,15-dihydro-14-méthyl-20,21 -dinoréburnaménine-14-01. F = 250°C.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.)
- 1,65 : CH3 axial
- 6,3: OH équatorial
- 6,8 à 7,8: aromatiques.
5
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6
Analyse (C18H23CIN2O)
Calculé (%): C 67,81 H 7,27 C111,12N8,78 Trouvé (%): C 67,8 H 7,3 Cl 10,9 N 8,5
Exemple 4: (3p,16a)-(±)-14-méthyl-20,21-dinoréburnaménine:
On évapore les eaux mères des 9 g de produit isolé à l'exemple 3, reprend à l'éther éthylique, filtre, amène à sec et obtient 30 g de produit attendu sous forme d'huile que l'on dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute à température ambiante sous agitation, 33 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 N. On maintient sous agitation pendant 17 heures à température ambiante (le pH est de 5 à 6). On essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite à 60 °C et obtient 13,7 g de chlorhydrate du produit attendu brut (F=240-260 °C) dont on purifie un échantillon de 5,4 g de la façon suivante:
On traite par l'ammoniaque concentrée, extrait à l'éther, sèche, amène à sec, obtient 4 g de produit brut que l'on reprend par l'éther isopropylique, filtre, amène à sec, reprend à l'éther de pétrole et laisse cristalliser.
On obtient 2 g de produit attendu purifié. F= 100 °C.
Analyse (C18H20N2)
Calculé (%): C 81,78 H 7,62 N 10,59 Trouvé (%): C81,7 H 7,6 N 10,5
Spectre RMN (Deutérochloroforme) (p.p.m.)
- 2,47: CHsA
- 4,75: H éthylénique
- 7 à 7,7 : aromatiques
- 1 à 3,3 : autres protons
Exemple 5: (3ß,16a)-(± )-14,15-dihydro-14-méthyl-20,21-dinoréburnaménine et son chlorhydrate:
On mélange 8,3 g de produit obtenu à l'exemple 3,600 cm3 de méthanol et 1 g d'oxyde de platine et agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 6 heures à température ambiante (on note que 889 cm3 d'hydrogène sont absorbés). On filtre le catalyseur, rince au méthanol puis amène à sec sous pression réduite et obtient 8,5 g de (3ß,16a)-( ±)-14,15-dihydro~ 14-méthyl-20,21-dinoréburnaménine sous forme brute.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.)
Le produit analysé est constitué de 2 isomères
- hydrogène en position 14 à 4,25 p.p.m.: isomère avec hydrogène en 14 axial (Va du produit brut analysé)
- hydrogène en 14 à 4,75 p.p.m.: isomère avec hydrogène en 14 aquatorial (% du produit brut analysé).
Préparation du chlorhydrate:
On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'éthanol, et ajoute sous agitation 12 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 M. On obtient des cristaux que l'on essore et empâte à l'éthanol. On sèche sous pression réduite à 60 °C et obtient 4,1 g de produit attendu.
F>260 °C.
Analyse C18H23N2CI
Calculé (%): C 71,39 H 7,65 Cl 11,7 IN 9,25 Trouvé (%) : C 71,1 H 7,8 Cl 11,7 N 8,9
Spectre RMN: (DMSO) (p.p.m.)
- pas de bandes d'absorption correspondant à des protons éthyléniques
- 1,18-1,28: CH3-CH-
- 4,25 : hydrogène en position 3
- 4,75: hydrogène en 14équatorial
- 7 à 7,6: aromatiques
Exemple 6: Formes pharmaceutiques a) Comprimés : on a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
- (3 ß, 16a) 14,15-dihydro-14-méthyl-20,21 -dinoréburnaménine 30 mg
- excipient q.s. pour un comprimé terminé à 150 mg
Détail de l'excipient (lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
b) gélules: on a préparé des gélules de formule suivante:
- (3 ß, 16a) 14,15-dihydro-14-méthyl-20,21 -dinoréburnaménine 30 mg
- excipient q.s. pour une gélule terminée à 150 mg
Détail de l'excipient: (talc, stéarate de magnésium, aéro-
sil).
Etude pharmacologique
1) Etude de la toxicité aiguë:
On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours.
Les résultats obtenus sont les suivants:
Produit de l'exemple
DLo en mg/kg
2
200
3
600
4
200
5
100
2) Test de l'anoxie hypobare:
On utilise des souris mâles d'un poids de 20-22 g, à jeun depuis cinq heures, réparties par groupe de 10 animaux.
On administre aux animaux le produit à tester, par voie orale, en suspension dans une solution à 0,5% de méthylcellu-lose. Quinze minutes après administration du produit, on place les animaux dans un dessicateur de 2 litres dans lequel on amène rapidement la pression à 90 mm de Hg, au moyen d'une pompe, et note leur temps de survie exprimé en secondes.
On note l'augmentation du temps de survie, exprimé en pourcentage, des animaux traités par rapport aux animaux témoins, soumis aux mêmes conditions.
On a obtenu les résultats suivants:
Produit de
Doses
Augmentation l'exemple mg/kg per os du temps de survie
2
50
106%
2
10
20%
4
50
32%
5
25
59%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
G
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