FR2573071A1 - N-(hydroxy-2-dimethyl-1,1-ethyl)-amino-2-phenyl-1-ethanol utile notamment comme anti-inflammatoire, et son procede de preparation - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET LE N-(HYDROXY-2-DIMETHYL-1,1- ETHYL)AMINO-2-PHENYL-1-ETHANOL DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET SA PREPARATION. APPLICATIONS : MEDICAMENT ANTI-INFLAMMATOIRE.
Description
La présente invention a pour objet un nouvel aminoalcool, son procédé de préparation et les médicaments le contenant.
L'invention concerne en particulier le N-(hydroxy 2-diméthyl-1,1-éthyl)-amino-2-phényl-1-éthanol qui répond à la formule développée suivante
On obtient le composé selon L'invention par un procédé comportant les trois étapes suivantes
Première étage
On transforme l'acide o-oxo-phénylacétique en chlorure d'acide correspondant au moyen du chlorure de thionyle.
Première étage
On transforme l'acide o-oxo-phénylacétique en chlorure d'acide correspondant au moyen du chlorure de thionyle.
La réaction est illustrée par L'équation suivante
Deuxième étaoe
On fait réagir L'amino-2-méthyl-2-propanol avec
Le chlorure d'a-oxo-phényLacétyle obtenu dans L'étape précédente, dans des solvants tels que chloroforme, acétone, DMF, pyridine, pour obtenir le N-(hydroxy-2-diméthyL-1,1-éthyl)-a-oxo-phenyL- acétamide, selon l'équation suivante
On fait réagir L'amino-2-méthyl-2-propanol avec
Le chlorure d'a-oxo-phényLacétyle obtenu dans L'étape précédente, dans des solvants tels que chloroforme, acétone, DMF, pyridine, pour obtenir le N-(hydroxy-2-diméthyL-1,1-éthyl)-a-oxo-phenyL- acétamide, selon l'équation suivante
Troisième étape
Par réduction du N-Chydroxy-2-diméthyl-1,1-éthyl)- o-oxo-phénylacétamide obtenu dans la deuxième étape, par LiALH4 dans les solvants appropriés et la quantité exacte indiquée cidessous, on réduit le groupe cétonique en aLcooL et, de même, Le groupe amide en amine et on obtient ainsi le N-(hydroxy-2-diméthyl 1,1-éthyl)-amino-2-phényt-1-éthanol sous forme de base Libre que l'on peut, si on le désire, transformer en sel par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque le composé se trouve sous forme de sel, on peut aussi, si on Le désire, libérer La base, suivant les techniques habituelles.
Par réduction du N-Chydroxy-2-diméthyl-1,1-éthyl)- o-oxo-phénylacétamide obtenu dans la deuxième étape, par LiALH4 dans les solvants appropriés et la quantité exacte indiquée cidessous, on réduit le groupe cétonique en aLcooL et, de même, Le groupe amide en amine et on obtient ainsi le N-(hydroxy-2-diméthyl 1,1-éthyl)-amino-2-phényt-1-éthanol sous forme de base Libre que l'on peut, si on le désire, transformer en sel par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque le composé se trouve sous forme de sel, on peut aussi, si on Le désire, libérer La base, suivant les techniques habituelles.
Dans les dessins annexés, la figure 1 représente le spectre IR du produit de L'invention,sous forme du chlorhydrate, et la figure 2 représente le spectre RMN du produit de l'invention sous forme du chlorhydrate.
L'exemple suivant illustre L'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple
Première étape. Formation du chlorure d'a-oxo-ohényLacétvle.
Première étape. Formation du chlorure d'a-oxo-ohényLacétvle.
Dans un ballon tri col de 1 l muni d'une ampoule à brome, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un bain, on met en suspension 30 g (0,2 mol) d'acide a-oxo-phénylacétique dans 250 ml de benzène anhydre. On ajoute très lentement, en agitant, 144 ml (2 mol) de SOCL2. Lorsque l'addition du chlorure de thionyle est terminée, on maintient au reflux pendant 3-4 h jusqu'à réaction complète, qui se manifeste par l'absence de dégagement gazeux.Ensuite, on concentre la masse réactionnelle dans un évaporateur rotatif et on ajoute au concentré 100 ml de benzène, on concentre à nouveau, en répétant la même opération, afin d'éliminer l'excès de chlorure de -thionyle. Dans cette première étape, on obtient 32 g du chlorure d'acide correspondant.
On peut utiliser directement le résidu brut finalement obtenu dans le processus de condensation de L'étape suivante.
Deuxième étape. Condensation. Formation du N-(hydroxy-2-diméthyL- l,l-éthyl)-a-oxo-ohénvlacétamide.
Dans un ballon tricol de 1 I muni d'un thermomètre, d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un bain, on dissout 9 g (0,1 mol) d'amino-2-néthyl-2-propanot dans 200 mL de chloroforme, on refroidit la solution à 0-5 C et on aJoute très Lentement une solution de 24 g (0,12 mol) de chlorure d'a-oxo-phénylacétyte dans 100 ml de chloroforme. On doit veiller pendant L'addition à ce que la température ne dépasse pas 10"C. Lorsque tout le chlorure d'acide a été ajouté, on maintient au reflux pendant 2 h; ùn contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince. Enfin, on concentre la masse réactionnelle à siccité et on obtient ainsi une huile que l'on tave à L'éther.On cristallise dans un mélange éthanol/éther, et on obtient 19 g de N-(hydroxy-2-diméthyl-1,1- éthyl)-ol-oxo-phénylacétamide.
Troisième étape. Obtention du N-(hydroxy-2-diméthyl-1,1-éthyl)- amino-2-QhénLI-l-ethanol.
Dans un ballon tri col de 1 t muni d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un bain, on introduit 200 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec et exempt de peroxydes, et 9,1 g (0,24 mol) de AlLiH4 finement pulvérisé. On ajoute Lentement goutte à goutte par l'ampoule à brome une solution de 17,7 g (0,08 mol) de N-(hydroxy-2-diméthyt 1,1-éthyl)-α-oxo-phénylacétamide dans 100 mI de THF, en agitant fortement. Lorsque L'addition de l'amide est terminée, on maintient l'agitation pendant 1 h à température ambiante, suivie de 2-3 h de reflux.Enfin, on refroidit la masse réactionnelle, on ajoute avec précaution 40 ml d'acétate d'éthyle, puis 100 ml de solutionaqueuse de NaOH à 10 X. On continue à agiter le précipité pendant 30 min, on filtre et on concentre ta solution jusqu'à siccité dans un évaporateur rotatif Le produit huileux qui en résulte est baigné dans de L'éthanol froid, donnant ainsi le N-(hydroxy-2-diméthyl- 1,1-éthyl)-amino-2-phényl-1-éthanol, avec un rendement de 80 X.
On met la base filtrée et sèche en suspension dans l'alcool absolu et on y fait passer du gaz HCl pour former le chlorhydrate. On recristallise le produit dans un mélange alcooL absolu/éther.
Les caractéristiques du composé obtenu dans -cet exemple sont les suivantes
Point de fusion : 129-130 C
Chromatographie sur couche mince
- ELuant butanol/acide acétique/eau : 4:1:5
Rf 0,47
- Eluant chloroforme/méthanol : 10:2
Rf 0,17
Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Cl (X) caLculé pour C12H19NO2HCl 58,63 8,21 5,70 14,43 trouvé 58,60 8,23 5,6 14,49
Spectre d'absorption dans t'ultra-violet : #m1 = 205 # 2 nm E1 % = 335
1 cm
C = 0,892 mg/100 ml #m2 = 191 + 2 nm E# ## = 751
Spectre d'absorption dans L'infrarouge : voir figure 1.
Point de fusion : 129-130 C
Chromatographie sur couche mince
- ELuant butanol/acide acétique/eau : 4:1:5
Rf 0,47
- Eluant chloroforme/méthanol : 10:2
Rf 0,17
Analyse élémentaire : C (%) H (%) N (%) Cl (X) caLculé pour C12H19NO2HCl 58,63 8,21 5,70 14,43 trouvé 58,60 8,23 5,6 14,49
Spectre d'absorption dans t'ultra-violet : #m1 = 205 # 2 nm E1 % = 335
1 cm
C = 0,892 mg/100 ml #m2 = 191 + 2 nm E# ## = 751
Spectre d'absorption dans L'infrarouge : voir figure 1.
Spectre de RMN : voir figure 2.
Le produit seton la présente invention n'a été décrit antérieurement dans aucune publication. Les expériences réalisées en Laboratoire ont démontré L'action anti-inflammatoire de ce produit, tant par voie orale qu'en application topique. Dans le but d'évaluer son intérêt thérapeutique, on a déterminé ses propriétés pharmocologiques en comparaison avec d'autres médicaments bien connus. Les études ont été réalisées avec te produit sous forme de -chlorhydrate, ci-après dénommé EL-508.
Le tabteau I ci-dessous montre t'activité anti-inflammatoire par voie orale contre différentes oedémes expérimentaux aigus induits chez te rat par différents agents phlogogènes. L'activité est indiquée par La DE50, c'est-à-dire la dose qui produit une inhibition de 50 % de l'oedème.
TABLEAU I
Activité dans Les oedèmes expérimentaux
Activité dans Les oedèmes expérimentaux
<tb> DE50 <SEP> Carragé- <SEP> Kaolin <SEP> Ovalbu- <SEP> Formal <SEP> Abcès <SEP> à <SEP> la
<tb> mg/kg <SEP> nine <SEP> mine <SEP> déhyde <SEP> carragénine
<tb> <SEP> à <SEP> 2% <SEP>
<tb> EL-508 <SEP> 29,8 <SEP> 44,9 <SEP> 16,7 <SEP> 21,7 <SEP> 9,4
<tb> Phénylbutazone <SEP> 200 <SEP> - <SEP> ~ <SEP> <SEP> Inactive <SEP> - <SEP> <SEP> 80
<tb>
On a également montré que le produit est plus actif que les médicaments de référence sur des péritonites expérimentales induites par la carragénine et la formaline, après l'administration orale des mêmes doses pour chacun d'entre eux, 100 mg/kg p.o.
<tb> mg/kg <SEP> nine <SEP> mine <SEP> déhyde <SEP> carragénine
<tb> <SEP> à <SEP> 2% <SEP>
<tb> EL-508 <SEP> 29,8 <SEP> 44,9 <SEP> 16,7 <SEP> 21,7 <SEP> 9,4
<tb> Phénylbutazone <SEP> 200 <SEP> - <SEP> ~ <SEP> <SEP> Inactive <SEP> - <SEP> <SEP> 80
<tb>
On a également montré que le produit est plus actif que les médicaments de référence sur des péritonites expérimentales induites par la carragénine et la formaline, après l'administration orale des mêmes doses pour chacun d'entre eux, 100 mg/kg p.o.
Le tableau II ci-dessous rapporte les résultats comparatifs de cette expérience exprimés en pourcentages d'inhibition.
TABLEAU II
Inhibition relative des péritonites par voie orale
Inhibition relative des péritonites par voie orale
<tb> <SEP> Carragénine <SEP> Formaldéhyde <SEP> à <SEP> 1,5%
<tb> EL-508 <SEP> 70,8 <SEP> % <SEP> 28,1 <SEP> %
<tb> Oxyphenbutazone <SEP> 58,8 <SEP> % <SEP> 7,5 <SEP> %
<tb> Benzydamine <SEP> HCl <SEP> 31,3 <SEP> % <SEP> 15,6 <SEP> % <SEP>
<tb>
On a également étudié l'activité anti-inflammatoire de l'EL-508 après son application locale en solution aqueuse ou alcoolique à 6 %, dans des processus expérimentaux aigus. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau III ci-dessous, en comparaison avec le chlorhydrate de benzydamine comme produit de référence.
<tb> EL-508 <SEP> 70,8 <SEP> % <SEP> 28,1 <SEP> %
<tb> Oxyphenbutazone <SEP> 58,8 <SEP> % <SEP> 7,5 <SEP> %
<tb> Benzydamine <SEP> HCl <SEP> 31,3 <SEP> % <SEP> 15,6 <SEP> % <SEP>
<tb>
On a également étudié l'activité anti-inflammatoire de l'EL-508 après son application locale en solution aqueuse ou alcoolique à 6 %, dans des processus expérimentaux aigus. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau III ci-dessous, en comparaison avec le chlorhydrate de benzydamine comme produit de référence.
TABLEAU III
Inhibition relative des oedémes en application locale
Inhibition relative des oedémes en application locale
<tb> <SEP> Carragénine <SEP> Ovalbumine <SEP> Kaolin <SEP> Huile <SEP> decroton <SEP>
<tb> <SEP> EL-508 <SEP> 48 <SEP> % <SEP> | <SEP> 40,6 <SEP> % <SEP> <SEP> 47,5 <SEP> % <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Benzydamine <SEP> HCl <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 42,0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> 44 <SEP> %
<tb>
On a démontré que l'EL-508 en solution possède en application locale-un effet stabilisant sur la perméabilité vasculaire, diminuant sensiblement de 50 % l'extravasation induite soit par le xylène, soit par le chloroforme. Dans ces expériences, le chlorhydrate de benzydamine est resté sans effet.
<tb> <SEP> EL-508 <SEP> 48 <SEP> % <SEP> | <SEP> 40,6 <SEP> % <SEP> <SEP> 47,5 <SEP> % <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Benzydamine <SEP> HCl <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 42,0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> 44 <SEP> %
<tb>
On a démontré que l'EL-508 en solution possède en application locale-un effet stabilisant sur la perméabilité vasculaire, diminuant sensiblement de 50 % l'extravasation induite soit par le xylène, soit par le chloroforme. Dans ces expériences, le chlorhydrate de benzydamine est resté sans effet.
Les solutions aqueuses du produit ont été parfaitement tolérées,aussi bien sur la peau que -sur les muqueuses conjonctive et vaginale, après plusieurs applications.
On donne dans le tableau IV ci-dessous les DL50 de l'EL-508 par différentes voies et sur différentes espèces animales.
TABLEAU IV
TOXICITE
TOXICITE
<tb> Espèce <SEP> Voie <SEP> d'administration <SEP> DL50 <SEP> mg/kg
<tb> Souris <SEP> p.o. <SEP> 1025
<tb> <SEP> i.v. <SEP> 79
<tb> <SEP> 295 <SEP>
<tb> Rat <SEP> P.o. <SEP> 2080
<tb> <SEP> i.v. <SEP> 80
<tb> <SEP> . <SEP> i.p. <SEP> 350 <SEP>
<tb>
Les études de toxici-té chronique réalisées sur des chats et des chiens, pendant 6 mois, à des doses journalières atteignant 100 mg/kg, p.o., n'ont révélé aucun effet indésirable imputable au produit.
<tb> Souris <SEP> p.o. <SEP> 1025
<tb> <SEP> i.v. <SEP> 79
<tb> <SEP> 295 <SEP>
<tb> Rat <SEP> P.o. <SEP> 2080
<tb> <SEP> i.v. <SEP> 80
<tb> <SEP> . <SEP> i.p. <SEP> 350 <SEP>
<tb>
Les études de toxici-té chronique réalisées sur des chats et des chiens, pendant 6 mois, à des doses journalières atteignant 100 mg/kg, p.o., n'ont révélé aucun effet indésirable imputable au produit.
L'EL-508 s'est toujours avéré être un médicament qui agit intensément sur les réponses primaires des phénomènes inflammatoires. En raison de sa faible toxicité aiguë et chronique, les indices thérapeutiques sont très supérieurs, dans les différents modèles expérimentaux,à ceux des produits de référence utilisés, et il en résulte que l'EL-508 offre un potentiel d'applications thérapeutiques très étendues.
En tant que médicament, le composé selon cette invention et ses sels peuvent être administrés par voie orale et topique soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques
appropriées, telles que comprimés, capsuLes, poudres, solutions,
aérosols, pommades et autres.
appropriées, telles que comprimés, capsuLes, poudres, solutions,
aérosols, pommades et autres.
Les préparations pharmaceutiques destinées à
l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance
active, un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue
pharmaceutique.
l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance
active, un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue
pharmaceutique.
Les formes pharmaceutiques destinées à l'application
locale peuvent etre préparées de manière classique et peuvent
contenir, outre le principe actif, des solvants, solubitisants, agents dispersants, agents conservateurs, aromatisants, etc.
locale peuvent etre préparées de manière classique et peuvent
contenir, outre le principe actif, des solvants, solubitisants, agents dispersants, agents conservateurs, aromatisants, etc.
ExemDles de compositions Dharmaceutioues
a) Comprimés à 5 mg préparés de manière classique
Composition :
Chlorhydrate de N-(hydroxy-2-diméthyl-1,1-éthyl)- amino-2-phényl-1-éthanol........................... 100 mg
Amidon de mais .................................... 100 mg
Cellulose microcristalline.a 60 mg
Talc ≈O > - ................... 10 mg
Stéarate de magnésium .......... 5 mg
Indications : Processus inflammatoiresaigus en gynécologie, ophtal
mologie, urologie, pédiatrie, etc.. Processus inflam
matoires et tuméfactions post-traumatiques et post
opératoires ; en médecine sportive et médecine du
travail ; traumatismes articulaires, osseux et des
régions tendres.
a) Comprimés à 5 mg préparés de manière classique
Composition :
Chlorhydrate de N-(hydroxy-2-diméthyl-1,1-éthyl)- amino-2-phényl-1-éthanol........................... 100 mg
Amidon de mais .................................... 100 mg
Cellulose microcristalline.a 60 mg
Talc ≈O > - ................... 10 mg
Stéarate de magnésium .......... 5 mg
Indications : Processus inflammatoiresaigus en gynécologie, ophtal
mologie, urologie, pédiatrie, etc.. Processus inflam
matoires et tuméfactions post-traumatiques et post
opératoires ; en médecine sportive et médecine du
travail ; traumatismes articulaires, osseux et des
régions tendres.
Posologie : 1 comprimé de 100 mg, 20u 3 fois par jour.
b) Solution pour aérosol par voie locale
Composition :
Chlorhydrate de N-(hydroxy-2-diméthyl-1,1-éthyl)- amino-2-phenyl-1-éthanol............ 4 g
Propylèneglycol .................... 2,5 g
Aromatisants q.s.
Composition :
Chlorhydrate de N-(hydroxy-2-diméthyl-1,1-éthyl)- amino-2-phenyl-1-éthanol............ 4 g
Propylèneglycol .................... 2,5 g
Aromatisants q.s.
Alcool éthylique qsp 25 ml
Gaz propulseur 15 ml
Indications : Processus inflammatoires et traumatiques dus à des
fractures osseuses, distorsions, contusions et Luxa
tions. Tendinite et ténosynovite. Coadjuvant locaL du
traitement des inflammations muscuLaires et lumbagos.
Gaz propulseur 15 ml
Indications : Processus inflammatoires et traumatiques dus à des
fractures osseuses, distorsions, contusions et Luxa
tions. Tendinite et ténosynovite. Coadjuvant locaL du
traitement des inflammations muscuLaires et lumbagos.
Posologie : 2 à 4 applications par jour, couvrant La zone blessée,
c) Solution vaginale à 0,2 % (application directe) Cxomposition :
Chlorhydrate de N-(hydroxy-2-diméthyL-1,1-éthyL)-- amino-2-phényl-1-éthanol ...................... .. 0,2 g Propytèneglycol 10 g Conservateurs .......................... . q.s.
c) Solution vaginale à 0,2 % (application directe) Cxomposition :
Chlorhydrate de N-(hydroxy-2-diméthyL-1,1-éthyL)-- amino-2-phényl-1-éthanol ...................... .. 0,2 g Propytèneglycol 10 g Conservateurs .......................... . q.s.
Aromatisants .............................. q.s.
Eau ....................................... qsp 100 ml
Indications : Leucorrhées, vaginite, vulvovaginite, cervico-
vaginite, cervicite, dans tous Les cas non spécifiques
ou d'étiologie mixte.
Posologie : 1 appLication intravaginale (10-20 ml) toutes les
12 heures.
12 heures.
Il est entendu que l'invention n'est pas Limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'itlus- tration et que L'homme de t'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de L'esprit de L'invention.
Claims (6)
1. Nouveau dérivé d'aminoéthanol, caractérisé en ce qu'iL consiste en N-(hydroxy-2-diméthyl-l,l-éthyl)-amino-2-phényl-l- éthanol de formule développée suivante
2. Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les trois étapes suivantes
a) réaction de l'acide a-oxo-phénylacétique avec le chlorure de thionyle en solution benzénique anhydre avec maintien du reflux pendant 3-4 h; après la fin de la réaction, concentration de la masse réactionnelle, lavage 2 fois par le benzène et concentration à siccité pour éliminer l'excès de réactif, pour obtenir comme résidu le chlorure d'a-oxo-phénylacétyle brut qui peut être utilisé directement dans la deuxième étape;
b) réaction de l'amino-2-méthyl-2-propanol, préalablement dissous dans le chloroforme et refroidi à 0-5"C, avec le chlorure d'a-oxo-phénylacétyle en solution dans le chloroforme, cette solution étant ajoutée très lentement afin que la température ne dépasse pas 10 C; après la fin de cette opération, chauffage au reflux pendant 2 h, concentration de la masse réactionnelle et lavage à l'éther, puis recristallisation dans un mélange éther/alcool, pour donner le N-(hydroxy-2-diméthyl-I,I-éthyl)-x-oxo-phénylacétamide;;
c) réduction de l'amide obtenu dans l'étape antérieure dans le tétrahydrofuranne par LiAlH41 en quantité trois fois supérieure au nombre de moles d'amide utilisées; agitation de la masse réactionnelle pendant 1 h à la température ambiante suivie de reflux pendant 2-3 h; addition d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de NaOH à 10%; filtration du précipité volumineux ainsi formé, concentration de La solution dans un évaporateur rotatif, enfin traitement de l'huile obtenue par l'alcool froid pour obtenir le N-(hydroxy-2-diméthyl-l,l-éthyl)-amino- 2-phényl-l-éthanol sous forme de base.
3. Procédé selon La revendication 2, caractérisé en ce que le composé obtenu est transformé en ses sels, par réaction avec des acides organiques ou minéraux.
4. Nouveau médicament, caractérisé en ce qu il contient comme principe actif le N-(hydroxy-2-diméthyl-1,1-éthyl)-amino-2- phényl-l-éthanol selon la revendication 1.
5. Médicament rutile notamment comme anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif le N-(hydroxy-2 diméthyL-1,1-éthyl)-amino-2-phényl-1-éthanol sous forme de base libre ou sous forme de sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif défini à la revendication 5, associé à des excipients et autres agents acceptables du point de vue pharmaceutique.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES537634A ES537634A0 (es) | 1984-11-14 | 1984-11-14 | Procedimiento de obtencion de -(((2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil)-amino)metil), benceno-metanol clorhidrato |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| FR2862537A1 (fr) * | 2003-11-21 | 2005-05-27 | Galderma Res & Dev | Utilisation du fepradinol pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacee |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1544212A (fr) * | 1966-09-22 | 1968-10-31 | Thomae Gmbh Dr K | Procédés de fabrication de nouvelles amino-dihalogéno-phényléthylamines |
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- 1985-11-14 IT IT48792/85A patent/IT1184670B/it active
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| FR1544212A (fr) * | 1966-09-22 | 1968-10-31 | Thomae Gmbh Dr K | Procédés de fabrication de nouvelles amino-dihalogéno-phényléthylamines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 99, no. 3, 18 juillet 1983, page 583, résumé no. 22090a, Columbus, Ohio, US; & ES-A-508 287 (ESPECIALIDADES LATINAS MEDICAMENTOS UNIVERSALES S.A.) 01-11-1982 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR2862537A1 (fr) * | 2003-11-21 | 2005-05-27 | Galderma Res & Dev | Utilisation du fepradinol pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacee |
| WO2005060948A1 (fr) * | 2003-11-21 | 2005-07-07 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Utilisation du fepradinol pour la preparation d’une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacee |
Also Published As
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