JPS61143344A - α−〔〔（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミン〕メチル〕，ベンゼンメタノ−ル、その製造方法およびそれを含有する抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は新規なアルコールアミン、その製造方法
、およびそれを含有する抗炎症剤にある。

本発明は特に化合物α−〔〔（２−ヒドロキシ−１，１
−ジメチル−エチル）アミンコメチル〕、ベンゼンメタ
ノールに関し、その構造式は次のとおりである。

本発明の目的化合物の製造方法は３工程で行われる。

第１工程 α−オキソ−フェニル酢酸を塩化チオニルによって相当
する酸性塩化物に変換する。

次の図式はその反・応を示すものである。

第２工程 ２−アミン−２−メチル−１−プロパツールと第１工程
で得たα−オキソ−フェニルアセチルクロリド０との反
応なりロロホルム、アセトン、　ＤＭｌｉ’。

ピリジン等の溶媒中で行い１次の図式に従って３−級フ
タノールーＮ−α−オキソ−フェニルアセトアミドを得
る。

第３工程 第２工程で得た３級ブタノール−Ｎ−α−オキンーフェ
ニルアセトアミドをＬ　５ＡＪＨ４で適当な溶媒中で且
つ下記に示した正確な量で還元することによつ℃セトン
（ａｍｔｏｎｉａ）　　基をアルコールに還元する。同
様に、アミド基はアミン基になり、遊離塩基としてα−
〔〔（２−ヒト９０キシ−１，１−ジメチル−エチル）
アミン〕メチル〕、インゼンメタノールを得、これは所
望ならば無機酸または有機酸との反応によって塩に変換
することができる。

該化合物が塩の形である場合、所望ならば、遊離塩基は
通常の方法に従って放出することができる。

次の例は本発明をさらに詳しく説明するものであり１本
発明を限定するものと考えるべきではな〜１゜ 例 第１１程：塩化α−オキソ−フェニル酢酸の製造添加用
アンプル、機械的攪拌器、温度計、凝縮器および浴を備
えた。３個のノズルを有する１１のマドラス中で、α−
オキソ−フェニル酢酸３０ＩＩ（０，２モル）を無水ベ
ンゼン２５０ｄ中に懸濁させる。（Ｊ２Ｓｏ　　１４４
ｄ（２モル）を攪拌しながら徐々に添加する。いったん
塩化チオニルの添加を終了したら１反応が完了するまで
還流を３〜４時間維持するが、その際ガスは出ない。そ
の後反応塊を回転蒸発器中で濃縮し１次いでベンゼン１
００ＭＩを該濃縮物に添加し、これを再び濃縮し。

過剰の塩化チオニルを除去するために同じ操作な繰り返
す。最後に得られる生残渣は次の工程の凝縮プロセスに
直接用いることができる。この第１工程において、相当
する酸性塩化物３２１１が得られる。

第２工程：凝縮 ３級ブタノール−Ｎ−α−オキソフェ ニルアセトアミドの製造 温度計、スターラー、凝縮器および浴を備えた、３個の
ノズルを有する１１のマドラス中で、２−アミン−２−
メチル−１−プロパツール９．９（０，１モル）をクロ
ロホルム２００−に溶解し、次いでこの溶液を０〜５℃
に冷却し、クロロホルム１００ｄに溶かした塩化α−オ
キソ−フェール酢酸２４ｇ（０，１２モル）を徐々に添
加する。温度は添加中１０℃を越えるべきではない。い
ったんすべての酸性塩化ｈ”ｉ添加したら、還流を数時
間維持する。反応は薄層クロマトグラフィーにより制御
される。最後に１反応塊を乾燥するまで濃縮し、残った
グリース状生成物をエーテルで洗浄する。これをエタノ
ール／エーテルで晶出させ、３級ブタノール−Ｎ−α−
オキソフェニルアセトアミド１９１を得る。

第３工程：α−〔〔（２−ヒｒロキシー１，１−ジメチ
ル−エチル）アミンコメチル〕、 インゼンメタノールの製造 磁気攪拌器、凝縮器、添加用アンプル、温度計および浴
を備えた３個のノズルを有する１１のマドラス中に乾燥
した且つ過酸化物を含有しないテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）２００ｄを細かく粉砕したＡＩＬＳＨ４９−１１
（０，２４モル）と−緒に導入する。添加用アンプルに
より、ＴＨ１’１００ｓｄに溶かした３級ブタノール−
Ｎ−α−オキソフェニルアセトアミド１７．７　Ｎ　（
０，０８モル）を１滴ずつ強く攪拌しながら徐々に添加
する。いったんアミドを添加したら、攪拌を周囲温度で
１時間維持し、次いで２〜３時間還流する。最後に１反
応塊を冷却し、酢酸エチル４０ｄを注意深く添加し、次
いで１０％ＮαＯＨ水溶液１０ｓｕを添加する。沈殿を
３０分間攪拌し１次いでこれを濾過し、溶液を回転蒸発
器中で乾燥するまで濃縮する。こうして得たグリース状
生成物を冷たいエタノールで洗　　　′浄し、α−〔〔
（２−ヒドロヤシ−１，エージメチルーエチル）アミン
コメチル〕、ベンゼンメタノ−１ルを８０％の収率で得
る。濾過して乾燥した塩基を無水アルコール中に懸濁さ
せ、ヒドロクロリドを生成させるためにＨＣｌ　　ガス
を通過させる。生成物は無水アルコール／エーテル中で
再び晶出さ　　　２せる。　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（この例で得た化合物の特性
は次のとおりである。

融点＝１２９〜１３０℃　　　　　　　　　　　　　　
」薄層クロマトグラフィー：　　　　　　　　　　　　
　　イブタノール／酢酸／水溶液　４：１：５Ｒ１０，
４７ クロロホルム／メタノール溶媒　１０：２Ｒ１０，１７ 元素分析： 理論値　　　　　　　　実測値 一園 実験式： ％式％ ： か外ス４クトル（第１図参照） 咳磁気共鳴スはクトル（第２図参照） 本発明の目的生成物は未だどの文献にも記載さＮていな
い。実験室で行われた実験により、このｔ放物の抗炎症
作用が経口または局所投与によって証明された。治療的
重要性を評価するために１その薬理学的特性を池のよく
知られた薬剤と比較して明示した。研究はヒドロクロリ
ド形の生成物（以下、この塩をｇＬ　−５０８と呼ぶ。

）について行われた。

次の表は種々の炎症発生剤によりラットに誘発された異
なる急性の実験的水腫についての経口投辱による抗炎症
活性を示すものである。ＥＤ５゜は５０％の水腫阻止を
生じさせる投与量に相当するものである。

同様に、この生成物はカラゲーニンおよびホルマリンで
誘発させた腹膜炎に関してすべての比較薬剤の投与量と
同じ投与量で経口投与したところそれらの比較薬剤より
も一層活性であることが立証された。

次の表はこの実験の比較結果を阻止チで示したものであ
る。

急性の実験的プロセスにおいて６％水性またはアルコー
ル性溶液中でＫＬ−５０８を局所投与した後の抗炎症活
性を比較薬剤としてのベンジダミンＭＣＩ　　と比較し
て次表に要約する。

局所投与のための溶液中のＫＬ−５０８は血管透過性に
対して安定作用を有し℃いることが立証され、かつ５０
％血管外溢出で減少し、これはキジロールまたはクロロ
ホルムにより誘発された。

これらの試験においてベンジダミンＭＣＩ　は作用を有
していなかった。

この生成物の水・溶液は、くり返し投与した後に。

皮膚または結合および膣粘膜に関して良好な耐性を有し
ていた。

毒性 次の表は異なる投与方法および動物種におけるＩＬ−５
０８のＬＤ５゜を示すものである。

慢性毒性の研究はラットおよび犬について６ケ月に亘っ
て経口的に１００Ｗｌｆ／に９／日までの投与量で行わ
れたが、この生成物に起因する望ましくない効果は何も
示されなかった。

ＥＬ−５０８は常に、炎症プロセスの一次的な反応に強
く作用する薬剤であることが立証された。

それの低い急性および慢性毒性の結果として、その治療
権道は種々の実験モデルにおいて比較化合物に対するそ
れと比べてかなり高く、このことはＥＬ−５０８が広範
囲の治療的適用を潜在的に提供するものであることを意
味している。

本発明の目的化合物およびそれの塩を薬剤として用いる
場合、それらは経口または局所投与により単独または適
当な製薬組成物１例えば錠剤、カプセル、散剤、エーロ
ゾル溶液、軟膏の形で投与することができる。

経口投与のための製剤はさらに活性物質の外に１種また
は数種の製薬的に受容できる賦形剤を含有することがで
きる。

局所投与のための製剤を例のとおりに製造したが、これ
らは活性物質の外に溶媒、可溶化剤、分散剤、保存剤ま
たは矯味矯臭剤を含有することができる。

製薬組成物の例 ５）通常の方法に従って製造した錠剤 組成： α−〔〔（２−ヒＰロキシー１．１−ジメチルーエチル
）アミンコメチル〕、ベンゼンメタノールヒト９０クロ
リド　　　　　　　　　　　１００Ｗコーンスターチ　
　　　　　　　　　　１００■微品質セルロース　　　
　　　　　　　　６０１９タルク　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０岬ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　５ｑ６）２〜４回／日の局所投与のためのエ
ーロゾル溶液 組成： α−〔〔（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル
）アミン〕メチル〕、ベンゼンメタノールヒドロクロリ
ド　　　　　　　　　　　　　４ｇプロピレングリコー
ル　　　　　　　　　２．５１矯味矯臭剤　　　　　　
　　　　　　　適量所要量のエチルアルコール　　　　
　　　２５ｍ推進剤　　　　　　　　　　　　　　　　
１５１１１Ｃ）膠溶液（直接投与） 組成： α−〔〔（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル
）アミンコメチル〕、ベンゼンメタノールヒドロクロリ
ド　　　　　　　　　　　　０．２９プロピレンダリコ
ール　　　　　　　　　１０．９保存（防腐）剤　　　
　　　　　　　　適量矯味矯臭剤　　　　　　　　　　
　　適量所要量の水　　　　　　　　　　　　　１００
−

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例で得た化合物の赤外スイクトル。 第２図は同じく核磁気共鳴スイクトルである。 （ほか２名）−

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする新規な誘導体、α−〔〔
   （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミン
   〕メチル〕、ベンゼンメタノール。
2. （２）次の３工程： （ａ）α−オキソフエニル酢酸を無水ベンゼン溶液中で
   塩化チオニルと反応させ、還流を４時間続け、いつたん
   反応が終了したら反応塊を濃縮し、ベンゼンで２回洗浄
   し、過剰の反応成分を除去するために乾燥するまで濃縮
   し、得られる生残渣（塩化α−オキソ−フエニル酢酸に
   相当）を次工程で直接使用する工程、 （ｂ）２−アミン−２−メチル−１−プロパノールをク
   ロロホルムに溶かし、いつたんこの溶液を０〜５℃に冷
   却し、次いでこれをクロロホルムに溶かしたα−オキソ
   −フエニル−アセチルクロリドと反応させ、その際この
   溶液は徐々に添加し、温度は添加中常に１０℃以下であ
   り、いつたんこの操作が終了したら還流を２時間続け、
   最後に反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、エーテル／
   アルコールで再び晶出させ、次いで３級メタノール−Ｎ
   −オキソフエニルアセトアミドを得る工程、 （ｃ）前工程で得たアミドをテトラヒドロフラン中でＬ
   ｉＡｌＨ＿４で還元に必要な理論的モル数の３倍より多
   い量で還元し、還流を３時間続け、反応塊を周囲温度で
   １時間攪拌した後、酢酸エチルおよび１０％ＮａＯＨ水
   溶液を添加し、得られる沈殿を濾過し、次いでこの溶液
   を回転蒸発器中で濃縮し、最後に得られるグリース状生
   成物を冷たいアルコールで処理し、α−〔〔（２−ヒド
   ロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミン〕メチル〕
   、ベンゼンメタノールを塩基の形で得る工程 で行われることを特徴とする前項（１）記載のα−〔〔
   （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミン
   〕メチル〕、ベンゼンメタノールの製造方法。
3. （３）得られる化合物を有機酸または無機酸との反応に
   よりそれの塩に変換することを特徴とする前項（２）記
   載の方法。
4. （４）活性素としてα−〔〔（２−ヒドロキシ−１，１
   −ジメチル−エチル）アミン〕メチル〕、ベンゼンメタ
   ノールを遊離塩基の形で、または製薬的に受容できる塩
   の形で含有することを特徴とする抗炎症剤。
5. （５）活性素として製薬的に受容できる賦形剤と結合し
   たα−〔〔（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチ
   ル）アミン〕メチル〕、ベンゼンメタノールを含有する
   ことを特徴とする製薬組成物。