JPH0322384B2 - - Google Patents
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- JPH0322384B2 JPH0322384B2 JP56119033A JP11903381A JPH0322384B2 JP H0322384 B2 JPH0322384 B2 JP H0322384B2 JP 56119033 A JP56119033 A JP 56119033A JP 11903381 A JP11903381 A JP 11903381A JP H0322384 B2 JPH0322384 B2 JP H0322384B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Description
本発明は〔（１−ベンジル−1H−インダゾール
−３−イル）オキシ〕酢酸のリシン塩およびその
製法に関する。 米国特許第3470194号（1969年９月30日）に対
応するイタリア国特許第1043762号（1980年２月
29日、発明の名称：“Acidi〔（1H−indazol−３−
il）ossi〕acetici ｅ processo per la loro
preparazione”）およびイタリア国特許出願第
15267号（1967年４月21日出願、発明の名称：
“Acidi〔（1H−indazol−３−il）ossi〕alcanoici
ｅ processo per la loro preparazione”）に
は、興味ある薬理作用を持つた一般式： で示される一連の化合物が記載されている。特に
〔（１−ベンジル−1H−インダゾール−３−イル）
オキシ〕酢酸、即ちベンダザツク（bendazac）
は局所的抗炎症剤として極めて興味ある物質であ
ることが知られており、医薬として用いられてい
る。 〔（1H−インダゾール−３−イル）オキシ〕ア
ルカン酸、特に〔（１−ベンジル−1H−インダゾ
ール−３−イル）オキシ〕酢酸は、アルカリ金
属、アルカリ土類金属または有機塩基類、例えば
モルホリン、ジエタノールアミン、ピペラジン、
トリエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、
ヒドロキシエチルモルホリンなどとの塩の形にし
ても僅かしか吸収されない。いずれにせよ、ベン
ダザツクの血中濃度は、これを全身的に使用する
には低過ぎることがわかつている。 ヒトに１日投与量150〜900mgで８日間処置した
後の平均血清濃度は僅かに8μｇ／mlであるとい
う（Silvestrini，CataneseおよびLiscianiの「炎
症生化学および薬物相関に関する国際シンポジウ
ムの進展」（Proceedings of an lnternational
symposium on inflammation Biochemistry
and Drug Interaction）、Excerpta Medica
Inter−national Congress SeriesNo.188（1968
年））。 本発明者らは、ベンダザツクのリシンとの塩が
良好な吸収を示すことを見出した。表１にベンダ
ザツクおよびベンダザツクリシン塩・２水和物を
６人のボランチアに１回経口投与し、それぞれ
１，２，４および８時間後に血清中のベンダザツ
ク濃度を測定した結果を示す（表中、±SEは
平均±標準誤差を表す。）表１からわかるように、
ベンダザツクリシン塩・２水和物50mg（ベンダザ
ツク約300mgに相当）を投与したときの２時間後
のベンダザツクの平均血清濃度は30μｇ／ml以上
であつた。一方、同じ条件下でベンダザツク300
mgを用いた場合の平均血清濃度は約12μｇ／mlで
あつた。 従来のベンダザツクよりも高い血中濃度を達成
し得るベンダザツク塩、即ちリシン塩を使用する
ことにより、この薬物の用途が変化した。
−３−イル）オキシ〕酢酸のリシン塩およびその
製法に関する。 米国特許第3470194号（1969年９月30日）に対
応するイタリア国特許第1043762号（1980年２月
29日、発明の名称：“Acidi〔（1H−indazol−３−
il）ossi〕acetici ｅ processo per la loro
preparazione”）およびイタリア国特許出願第
15267号（1967年４月21日出願、発明の名称：
“Acidi〔（1H−indazol−３−il）ossi〕alcanoici
ｅ processo per la loro preparazione”）に
は、興味ある薬理作用を持つた一般式： で示される一連の化合物が記載されている。特に
〔（１−ベンジル−1H−インダゾール−３−イル）
オキシ〕酢酸、即ちベンダザツク（bendazac）
は局所的抗炎症剤として極めて興味ある物質であ
ることが知られており、医薬として用いられてい
る。 〔（1H−インダゾール−３−イル）オキシ〕ア
ルカン酸、特に〔（１−ベンジル−1H−インダゾ
ール−３−イル）オキシ〕酢酸は、アルカリ金
属、アルカリ土類金属または有機塩基類、例えば
モルホリン、ジエタノールアミン、ピペラジン、
トリエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、
ヒドロキシエチルモルホリンなどとの塩の形にし
ても僅かしか吸収されない。いずれにせよ、ベン
ダザツクの血中濃度は、これを全身的に使用する
には低過ぎることがわかつている。 ヒトに１日投与量150〜900mgで８日間処置した
後の平均血清濃度は僅かに8μｇ／mlであるとい
う（Silvestrini，CataneseおよびLiscianiの「炎
症生化学および薬物相関に関する国際シンポジウ
ムの進展」（Proceedings of an lnternational
symposium on inflammation Biochemistry
and Drug Interaction）、Excerpta Medica
Inter−national Congress SeriesNo.188（1968
年））。 本発明者らは、ベンダザツクのリシンとの塩が
良好な吸収を示すことを見出した。表１にベンダ
ザツクおよびベンダザツクリシン塩・２水和物を
６人のボランチアに１回経口投与し、それぞれ
１，２，４および８時間後に血清中のベンダザツ
ク濃度を測定した結果を示す（表中、±SEは
平均±標準誤差を表す。）表１からわかるように、
ベンダザツクリシン塩・２水和物50mg（ベンダザ
ツク約300mgに相当）を投与したときの２時間後
のベンダザツクの平均血清濃度は30μｇ／ml以上
であつた。一方、同じ条件下でベンダザツク300
mgを用いた場合の平均血清濃度は約12μｇ／mlで
あつた。 従来のベンダザツクよりも高い血中濃度を達成
し得るベンダザツク塩、即ちリシン塩を使用する
ことにより、この薬物の用途が変化した。
【表】
デイスリペミア（脂質血症異常）の患者８人
に、ベンダザツクのリシン塩658mg（ベンダザツ
ク400mgに相当）をカプセルに入れて１日３回投
与した。得られた結果を表２に示す。
に、ベンダザツクのリシン塩658mg（ベンダザツ
ク400mgに相当）をカプセルに入れて１日３回投
与した。得られた結果を表２に示す。
【表】
治療３週間後、血中のコレステロール量が著し
く減少した。１週間後既に明らかになつていたト
リグリセライドの減少も顕著なものであつた。ベ
ンダザツクリシン塩の血中脂質を正常化する効果
は治療に使用し得る程度のものであつた。 上記の結果の意義を評価するに当たり、以下の
事を考慮しなければならない。 (a) ベンダザツクのリシン塩を用いれば高い血中
濃度が得られるということは、従来文献に記載
されたことのないこの薬物の全身投与を可能に
するものである。 (b) ベンダザツクリシン塩を全身投与し得るとい
うことは、この物質の従来の用途に新規性を付
加するものである。 ベンダザツクのリシン塩を製造するには、等モ
ル量の［（１−ベンジル−1H−インダゾール−３
−イル）オキシ］酢酸とこのアミノ酸を、水性溶
媒中、好ましくは水／エタノールまたは水／アセ
トン中で加熱溶解する。冷却すると、この塩は２
水和物の形で結晶化してくる。 この様にして得た塩はそのままで、あるいは減
圧で恒量になるまで乾燥した後使用する。２つの
リシンの光学活性体およびラセミ体のいずれかと
の塩は２水和物の形で、あるいは無水和物の形
で、種々の剤型にして使用することができる。 本発明に係る化合物は通常の剤型にして経口投
与する。即ち、経口投与用組成物の製造に通常使
用される薬学的賦形剤と共に通常の薬剤に製剤し
て経口投与する。１回投与量を、0.250〜１ｇと
し、１日２〜３回投与する。 通常の経口投与用医薬組成物としては錠剤およ
びカプセル剤などを挙げることができる。これら
錠剤やカプセル剤中の活性成分の単位用量は250
mgとすることができる。 これらの薬剤の製造に使用される担体は薬学分
野でよく知られている賦形剤であつてよく、例え
ば錠剤を製造するための代表的な賦形剤としては
崩壊剤（例えばとうもろこしでんぷん）および滑
沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）などが
挙げられ、一方カプセルの場合は、活性成分だけ
を含有する、あるいは希釈剤と混合した活性成分
を含有する標準的なゼラチンカプセルが使用され
る。 以下に本発明に係る塩の製造法を例示する。 実施例 １ 〔（１−ベンジル−1H−インダゾール−３−イ
ル）オキシ〕酢酸とL.リシンとの塩 〔（１−ベンジル−1H−インダゾール−３−イ
ル）オキシ〕酢酸12ｇ（0.042モル）およびL.リ
シン6.2ｇ（0.042モル）を95％エタノール（残る
５％は水）100mlに加熱溶解させる。この混合物
を温いうちに過して極く少量の不純物を除き、
室温で一夜放置する。結晶生成物を過し、95％
エタノールから再結晶し、まず所望の塩15ｇ（収
率75.9％）を得る。母液から更に生成物を得るこ
とができる。得られた生成物は〔（１−ベンジル
−1H−インダゾール−３−イル）オキシ〕酢酸
１モル、L.リシン１モルおよび結晶水２モルから
なる。この化合物は加熱すると結晶水を失い、
178〜81℃で融解する。 実施例 ２ 実施例１で得た塩を恒量になるまで減圧下（５
〜10mmHg）、105℃で乾燥する。この様に処理し
て乾燥した［（１−ベンジル−1H−インダゾール
−３−イル）オキシ］酢酸L.リシン・２水和物の
融点は178〜81℃（分解）である。
く減少した。１週間後既に明らかになつていたト
リグリセライドの減少も顕著なものであつた。ベ
ンダザツクリシン塩の血中脂質を正常化する効果
は治療に使用し得る程度のものであつた。 上記の結果の意義を評価するに当たり、以下の
事を考慮しなければならない。 (a) ベンダザツクのリシン塩を用いれば高い血中
濃度が得られるということは、従来文献に記載
されたことのないこの薬物の全身投与を可能に
するものである。 (b) ベンダザツクリシン塩を全身投与し得るとい
うことは、この物質の従来の用途に新規性を付
加するものである。 ベンダザツクのリシン塩を製造するには、等モ
ル量の［（１−ベンジル−1H−インダゾール−３
−イル）オキシ］酢酸とこのアミノ酸を、水性溶
媒中、好ましくは水／エタノールまたは水／アセ
トン中で加熱溶解する。冷却すると、この塩は２
水和物の形で結晶化してくる。 この様にして得た塩はそのままで、あるいは減
圧で恒量になるまで乾燥した後使用する。２つの
リシンの光学活性体およびラセミ体のいずれかと
の塩は２水和物の形で、あるいは無水和物の形
で、種々の剤型にして使用することができる。 本発明に係る化合物は通常の剤型にして経口投
与する。即ち、経口投与用組成物の製造に通常使
用される薬学的賦形剤と共に通常の薬剤に製剤し
て経口投与する。１回投与量を、0.250〜１ｇと
し、１日２〜３回投与する。 通常の経口投与用医薬組成物としては錠剤およ
びカプセル剤などを挙げることができる。これら
錠剤やカプセル剤中の活性成分の単位用量は250
mgとすることができる。 これらの薬剤の製造に使用される担体は薬学分
野でよく知られている賦形剤であつてよく、例え
ば錠剤を製造するための代表的な賦形剤としては
崩壊剤（例えばとうもろこしでんぷん）および滑
沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）などが
挙げられ、一方カプセルの場合は、活性成分だけ
を含有する、あるいは希釈剤と混合した活性成分
を含有する標準的なゼラチンカプセルが使用され
る。 以下に本発明に係る塩の製造法を例示する。 実施例 １ 〔（１−ベンジル−1H−インダゾール−３−イ
ル）オキシ〕酢酸とL.リシンとの塩 〔（１−ベンジル−1H−インダゾール−３−イ
ル）オキシ〕酢酸12ｇ（0.042モル）およびL.リ
シン6.2ｇ（0.042モル）を95％エタノール（残る
５％は水）100mlに加熱溶解させる。この混合物
を温いうちに過して極く少量の不純物を除き、
室温で一夜放置する。結晶生成物を過し、95％
エタノールから再結晶し、まず所望の塩15ｇ（収
率75.9％）を得る。母液から更に生成物を得るこ
とができる。得られた生成物は〔（１−ベンジル
−1H−インダゾール−３−イル）オキシ〕酢酸
１モル、L.リシン１モルおよび結晶水２モルから
なる。この化合物は加熱すると結晶水を失い、
178〜81℃で融解する。 実施例 ２ 実施例１で得た塩を恒量になるまで減圧下（５
〜10mmHg）、105℃で乾燥する。この様に処理し
て乾燥した［（１−ベンジル−1H−インダゾール
−３−イル）オキシ］酢酸L.リシン・２水和物の
融点は178〜81℃（分解）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ［（１−ベンジル−1H−インダゾール−３−
イル）オキシ］酢酸のリシン塩。 ２ 二水和物の形の特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ３ 等モル量の［（１−ベンジル−1H−インダゾ
ール−３−イル）オキシ］酢酸とリシンを溶媒に
加熱溶解し、この混合物を冷却して生成した塩を
析出させることを特徴とする［（１−ベンジル−
1H−インダゾール−３−イル）オキシ］酢酸の
リシン塩の製造方法。 ４ 溶媒が水／エタノールまたは水／アセトンで
ある特許請求の範囲第３項に記載の製造方法。
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