DE2940373A1

DE2940373A1 - Lysin-(1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxy-acetate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: DE2940373A1
Application number: DE19792940373
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Boltze; Dipl.-Chem. Dr. Hans-Dieter 5060 Bergisch-Gladbach Dell; Haireddin Dr. 5672 Leichlingen Jacobi
Original assignee: Troponwerke GmbH
Current assignee: Troponwerke GmbH
Priority date: 1979-10-05
Filing date: 1979-10-05
Publication date: 1981-04-23

Description

Lysin- [1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol]-acet-
DX y t t e, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Die Erfindung betrifft neue Lysin-£l-(p-Chlorbenzoyl)-5 methoxy-2-methyl-3-indol] acetoxy-acetate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antiphlogistika.
Es ist bereits bekannt, daß bestimmte Indolderivate starke antiphlogistische WIrkungen zeigen (vgl. DT-PS 2 234 651 und 1 620 030). Als bekannteste Bindung dieser Stoffklasse sei die 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure genannt, die unter dem internationalen Freinamen "Indometacin" Eingang in die Humanmedizin gefunden hat.
Für die Behandlung starker akuter rheumatischer Schmerzzustände ist häufig die Injektionsform eines Antirheumatikums erwünscht. Eine solche steht bisher jedoch weder für das Indometacin noch für analoge Vertreter dieser Stoffklasse zur Verfügung. Trotz des seit langem bestehenden Bedüufnisses nach verträglichen und gut wirksamen Verbindungen mit guter Wasserlöslichkeit konnte bisher kein Vertreter dieser Stoffklasse gefunden werden, der diese Bedingungen erfüllt und für Injektionszwecke geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Lysin- El-(p-Chlorbenzoyl )-5-methoxy-2-methyl-3-indol-acetoxy-acetate (nachfolgend Acemetacinsalz genannt) der Formel (I) wobei diese Salze mit der D-, L- und der DL-Form des Lysins gebildet werden. Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäßen Acemetacinsalze eine Reihe von Vorteilen: 1. ihre Wasserlöslichkeit ist ca. 30 mal höher als die der entsprechenden Lysinsalze des Indometacins.
2. Ihre wäßrigen Lösungen zeigen einen physiologischen pH-Wert.
3. Sie besitzen eine große Stabilität.
4. Sie zeigen, insbesondere in lyophilisierter Form, z. 8.
gefriergetrocknet, eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit in Wasser, so daß hiermit ein Trockensubstanzpräparat zur Injektion hergestellt werden kann.
5. Sie zeigen eine größere Wirkungsstärke als die entsprechenden Indometacin Salze.
5. Sie besitzen bei allen Applikationsarten eine sehr gute Bioverfügbarkeit.
Bei oraler Applikation in Form von Tabletten, Kapseln oder Dragees zeigt sich überraschenderweise, daß das Acemetacinsalz eine deutlich längere Halbwertszeit in Blut besitzt als die freie Säure (Acemetacin).
Weitere Vorteile der guten Wasserlöslichkeit sind darin zu sehen, daß durch die hochkonzentrierten wäßrigen Lösungen kleinere Injektionsvolumen herstellbar sind, die bei der Injel<tion geringere Schmerzen verursachen als größere Flüssigkeitsvolumen bei gleicher Dosierung. In allen Fällen, in welchem am Applikationsort eine hohe wäßrige Anfangskonzentration erwünscht ist, um ein schnelles Anfluten des Pharmakons zu erzielen, z. B. beim Einsatz als Suppositorium, bietet die Verwendung von Acemetacinsalz unerwartete Vorteile.
Die Herstellung des Acemetacinsalz erfolgt indem man die freie Säure der Formel (II) entweder mit Lysincarbamat oder Lysinsalzen der Formel (III) in welcher X für HC1 oder 1/2 C02 (Carbamat) steht, oder direkt mit Lysin in Gegenwart von hydroxylhaltigen inerten Lösungsmitteln umsetzt.
Als besonders geeignete inerte Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel anzusehen. Beispielhaft seien genannt niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Aceton. Auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander und mit Wasser sind für die Umsetzung geeignet.
Die Ausganosverh;-- engen werden vorzugsweise in äquivalenten Mengen miteinander umgesetzt.
Die Reaktion kann in einem breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man zwischen 10 und 80°C.
Die galenische Zubereitung von Ampullen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Emulsionen, Suspensionen, Cremes, Suppositorien und Lösungen erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung üblicher Hilfs- und Zuschlagstoffe.
Für orale oder rektale Appliaktion ist es zweckmäßig eine Dosis von 1 bis 10 mg/kg zu verabreichen und bei intramuskulärer Applikation liegt der günstigere Dosierungsbereich bei 0,5 bis 10 mg/kg. Die Verabreichung erfolgt je nach Krankheitszustand 1 bis 5 mal pro Tag.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 L-Lysinsalz der L1 - (p-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indot7-acetoxyessigsäure In 1500 ml eines Gemisches von Ethanol und Wasser (1:1) werden 0,5 Mol Acemetacin und 0,5 Mol L-Lysin-Base unter Rühren in der Wärme gelöst. Nach Abdestillieren des Alkohols bei 600C unter Wasserstrahlvakuum zeigt die wäßrige Lösung einen pH-Wert von 6,2 bis 6,8. Anschließend destilliert man das Wasser bei 800C im Wasserstrahlvakuum ab, kristallisiert durch Alkoholzusatz und Reiben an der Glaswand, filtriert den Kristallbrei ab und trocknet die kristalline Substanz.
Ausbeute: 95 % der Theorie.
Fp: 203 bis 2070C.
r1720 : = + 3,30 (c = 3 in H20).
Beispiel 2 D-Lysinsalz der Jl - -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indou-acetoxyessigsäure Die Herstellung erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1, jedoch mit dem Unterschied, daß hier D-Lysin-Base oder D-Lysinhydrochlorid, aus dem bei der Umsetzung oder kurz vorher mit äquivalenter Menge Alkali die freie Base gewonnen wird, zur Reaktion gebracht werden in Aceton als Lösungsmittel.
Ausbeute: quantitativ Fp: 205 bis 2080C.
[α]D20 : 2,80 (c = 3 in H2O).
Beispiel 3 DL-Lysinsalz der Lf-(p-Chlorbenzol)-5-methoxy-2-methyl-3-indol7-acetoxyessigsäure Die racemische Verbindung wird nach analogem Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von D,L-Lysin-Base hergestellt.
Ausbeute: quantitativ Fp: 204 bis 2070C.
Die Verbindung ist optisch inaktiv.

Claims

Patentansprüche 1. Lysin-El-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy-acetate.
2. L-Lysin-[1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxy-acetat.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure der Formel II entweder mit Lysincarbamat oder Lysinsalzen der Formel III in welcher X für HCl oder 1/2 CO2 steht, oder direkt mit Lysin in Gegenwart von hydroxylhaltigen inerten Lösungsmitteln umsetzt.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2.
5. Antiphlogistisch wirkendes Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 in Arzneimitteln.