DE2335729A1

DE2335729A1 - Vincanolsalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2335729A1
Application number: DE19732335729
Authority: DE
Inventors: Germain Costerousse; Simone Heurtaux
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1972-07-13
Filing date: 1973-07-13
Publication date: 1974-01-24
Also published as: NL7309755A; FR2191891A1; CA994776A; BE802272A; DK138230B; JPS4950117A; US3925393A; JPS5624670B2; CH585229A5; CH577505A5; HU166915B; DK138230C; FR2191891B1; GB1388804A

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.

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Vincanolsalze, Verfahren zu deren Herstellung

und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Die Erfindung betrifft als neue Vincanolsalze gemischte Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphate der allgemeinen Formel I

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in der M ein Alkalimetallatom oder eine NH.-Gruppe bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form.

Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist das gemischte Vincanol-natrium-phosphat der allgemeinen Formel I, in der M ein Natriumatom darstellt. Genannt seien auch die Salze von Kalium-» und Lithium.

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Das in der FR-PS 1 5β6 697 und von Lajosne in "Acta Pharm. Hüngarica" (1968) 3_8, ⁷^- beschriebene Vincanol besitzt hypotensive und vasodilatatorische Eigenschaften, die seine Verwendung in der Herzgefäß-Therapie ermöglichen. Leider ist Vincanol weder in Wasser noch in therapeutisch verträglichen Lösungsmitteln löslich. Es ist daher notwendig, es in ein Salz zu überführen, um über eine in Wasser lösliche oder leicht auf oralem Wege aufnehrabare Form verfügen zu können. Die bekannten Vincanolsalze, z.B. die mit starken Säuren gebildeten, zersetzen sich in Lösung schnell, wobei sich entweder das Epimere bezüglich der 16-Stellung, nämlich Isovincanol, oder ein Dehadratationsprodukt, nämlich Apovincanol, bildet.

Diese chemischen Veränderungen des Vincanolmoleküls erfolgen sowohl nach der Salzbildung mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, wie nach der Salzbildung mit einer organischen Säure, wie Ascorbinsäure.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, dieses Problem zu lösen. Tatsächlich sind die neuen Vincanolsalze der allgemeinen Formel I frei von derartigen Nachteilen.

Die neuen Vincanolsalze sind gut in Wasser und sehr gut in wäßrigen Alkaliphosphatlösungen löslich. Weiterhin sind die wäßrigen Lösungen dieser Produkte bei Raumtemperatur stabil.

Somit stellen die neuen Vincanolsalze der allgemeinen Formel I eine lösliche und stabile Form von Vincanol dar, dessen therapeutische Verwendung, insbesondere die parenterale Verabreichung, erleichtert wird.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Monoalkaliphosphatlösung oder Monoammoniumphosphatlösung mit einer Lösung von Vincanol in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das gemischte Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphat isoliert.

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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens verwendet man als Monoalkaliphosphat Mononatriumphosphat, als organisches Lösungsmittel einen niedrigmolekularen Alkohol, wie Äthanol, wobei man das gemischte Phosphat von Vincanol und Natrium erhält.

Die Erfindung betrifft ferner eine Abänderung dieses Verfahrens, das darin besteht, daß man Vincanol in einer wäßrigen Lösung eines Monoalkaliphosphats oder eines Monoammoniumphosphats und eines Dialkaliphosphats oder Diammoniumphösphats mit einem p„-Wert zwischen 6 und.7 löst, so daß man "in situ" eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens verwendet man als Monoalkaliphosphat Mononatriumphosphat und als Dialkaliphosphat Dinatriumphosphat, Man erhält in dieser Weise ohne Isolierung des Wirkstoffs.eine Lösung des gemischten Vincanol-natrium-phosphats.

Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die therapeutische Verwendung der gemischen Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphate, insbesondere als hypotensive und gefäßerweiternde Medikamente für die Gehirngefäße.

Die Erfindung umfaßt somit pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens ein gemischtes Vincanol-alkalimetall- oder —ammonium-phosphat der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen pharmazeutisch inerten Bindemitteln oder Trägermaterialien enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen ist es möglich, das gemischte Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphat, das man zuvor isoliert oder "in situ" gebildet hat, zu verwenden. Es kann jedoch bequemer oder vorteilhafter sein, den zuvor gebildeten und isolierten Wirkstoff zu verwenden. Man kann somit unter Bedingungen arbeiten, bei denen das gemischte Vincanol-alkalimetall- oder ammonium-phosphat nicht abgetrennt wird,und die dieses Material enthaltende Lösung zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate einsetzen.

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Die pharmazeutischen Präparate auf der Grundlage des gemischten Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphats der allgemeinen Formel I werden in Verabreichungsformen hergestellt, die auf buccalem, parenteralem, rektalem oder perlingualem Wege verabreicht werden können, wobei--man insbesondere injizierbare, in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder Injektionsspritzen vorliegende Lösungen, mikrokristalline Suspensionen oder gefriergetrocknete Präparate, Dragees, Tabletten, Gelkügelchen, Sirupe, trinkbare Suspensionen, Ampullen mit trinkbarem Inhalt oder Tröpfchen oder Suppositorien herstellt.

Die mittlere Dosierung erstreckt sich in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten und der therapeutischen Indikation. Sie kann pro Verabreichung zwischen 2,5 mg und 10 mg und zwischen 5 und 25 mg täglich liegen.

Die gemischten Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphate der allgemeinen Formel I besitzen analoge therapeutische Indikationen wie Vincänol. Sie sind insbesondere geeignet zur Bekämpfung oder Vorbeugung der arteriellen Hypertension der Cerebralarteriosklerose und der Folgen von Cerebralkreislaufstörungen. Sie können auch zur Vorbeugung oder Verminderung der Wirkung von Hirnhaut- oder Gehirnblutungen dienen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1 Herstellung des gemischten Vincanol-natrium-phosphats

In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 20 ecm gibt man 480 mg Vincänol und 4 ecm Äthanol. Man erhitzt auf 50°C, um das Vincänol vollständig zu lösen. Dann gibt man mit einer Zugabe eine Lösung von 250 mg Mononatriumphosphat-dihydrat in 4 ecm destilliertem Wasser zu. Es erfolgt eine vollständige Auflösung, worauf nach Ablauf einiger Minuten eine Kristallisation eintritt. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur und läßt dann 4 Stunden bei 0⁰C stehen. Dann saugt man ab

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und trocknet im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 600 mg gemischtes Vincanol—natrium-phosphat, d.h. man erzielt eine Ausbeute von 91 %. Das gemischte Phosphat schmilzt bei etwa bis 2 80° C unter Zersetzung.

Analyse; C₁₉H₂₆N₃O₅PNa = 416,41

Berechnet: N 6,73 P 7,45 %
Gefunden: 6,4 7,3 - 7,5 %

Das gemischte Vincanol-natrium-phosphat ist ausreichend in Wasser löslich, jedoch äußerst löslich in einem Mononatriumphosphat/Dinatriumphosphat-Puffer. Die wäßrige Lösung ist während 24 Stunden bei Raumtemperatur vollständig stabil.

Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß kein Isovincanol vorhanden ist. Es erfolgt somit weder eine Isomerisierung noch eine Veränderung bei Raumtemperatur.

Beispiel 2 Beispiele von pharmazeutischen Präparaten

Gefriergetrocknete injizierbare Präparate

1. Vincanol 7>5 g

Mononatriumphosphat*2HpO 37,5 g

.Dinatriumphosphat«12H₂0 - 37,5 g

Mannit 100 g

Natriummercurothiolat 0,3 g

Natriummercurothiolat = Merthiolat, d.h. Natrium-

äthylquecksilberthiosalicylat

Man löst die Verbindungen in 3000 ecm destilliertem Wasser, macht die erhaltene Lösung durch Filtration steril und verteilt sie in Mengen von 3 ecm pro Ampulle in sterile Ampullen, worauf man eine Gefriertrocknung der Lösung durchführt. In dieser Weise stellt man 1000 Ampullen her. .

Zur" therapeutischen Verwendung löst man das gefriergetrock-' neta Produkg vor der Injektion in 5 ecm destilliertem Wasser.

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2. Vincanol 5 g Mononatriumphosphat·2H₂O 37,5 g Dinatriumphosphat-12HpO 3 7,5 g Inosit 100 g Natriummercurothiolat 0,3 g destilliertes Wasser 5000 ecm

Die Herstellung ist die gleiche wie die unter 1. beschriebene, wobei man 1000 Ampullen herstellt.

3. Vincanol 2,5 g Mononatriumphosphat·2HpO 3 7,5 g Dinatriumphosphat*12H₂0 37,5 g Inosit 100 g Natriummercurothiolat 0,3 g

Man stellt in dieser Weise 1000 Ampullen mit gefriergetrocknetem Inhalt her.

4. Ampullen

Gemischtes Vincanol-natrium-phosphat 10,4 g

Mononatriumphosphat 34,5 g

• Dinatriumphosphat-hydrat 37,5 g

■ wäßriges Trägermaterial 3000 ecm

Man rührt heftig, filtriert nach der vollständigen Auflösung und verteilt in 1000 Ampullen mit einem Inhalt von 3 ecm.

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Untersuchung der akuten Toxizitat der auf intravenösem Wege ' verabreichten Lösung des gefriergetrockneten gemischten Vincanol-natrium-phosphats

Das gefriergetrocknete gemischte Yincanol-natrium-phcsphat wird mit einer Konzentration von 2„5 mg/ml in destilliertem sterilen pyrogenfreien Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf intravenösem-Wege mit Hilfe eines Braun-Perfusionsgerätes ίPerfusionsgeschwindigkeit Ο,750 ml/Minute)an homogene Gruppen von 10 weiblichen Mäusen des Stammes Swiss. SPF* mit einem Gewicht von 19 bis 21 g in den folgenden variablen Volumen und Dosierungen verabreicht.

Volumen	Dosis	1	Beobachtungstage	8	Mortalität
ml/kg	mg/kg		2 3 4 5 6 7		o/io
7,2	18	4			4/10
9,6	24	8			8/10
12,4	31	10			lo/lO
16,0	40

Bei diesen Untersuchungsbedingungen betrug nach 7.Beobachtungstagen die letale Dosis _5Q, berechnet nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon: DL₅₀ = 25,5 mg/kg, Fehlergrenze i 5 % (22,-3 bis 29,0 mg/kg).

Unter analogen experimentellen Bedingungen beträgt die DL₅ von unmittelbar zuvor in Lösung gebrachtem Vincanol 30 mg/kg (Fehlergrenze i 5 %, 26 bis 35 rag/kg).

Symptome .- .

Bei einer Dosis von 18 mg/kg wurden einige schwache Krämpfe von kurzer Dauer beobachtet.' '

1 Stunde nach der Injektion zeigen die Mäuse ein normales Aussehen und Verhalten.

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Bei Dosen von 24 und 31 mg/kg beobachtet man Atmungsschwierigkeiten, die sich durch auftretende Apnoen, einer Cyanose, gefolgt von Polypnoe, bemerkbar machen. Man beobachtet ferner mehr oder weniger heftige Konvulsionen. Die Tiere befinden sich dann in einem Koma, das bei einigen der Tiere zum Tode führt.

Etwa 1 Stunde nach der Verabreichung zeigen die überlebenden Mäuse ein normales Verhalten und ein normales Aussehen.

Bei einer Dosis von 40 mg/kg kommt der Tod sehr schnell einige Sekunden nach Beendigung der Injektion unter mehr oder weniger heftigen Krämpfen.

Untersuchung der chronischen Toxizität durch intravenöse Verabreichung an Kaninchen

Verfahrensweise

Das gemischte Vincanol-natrium-phosphat wird mit einem Volumen von 2 ml/kg in die Randvene des Ohres von Gruppen von jeweils 6 Kaninchen der Rasse Normande mit einem mittleren Körpergewicht von 1940 g 5 Tage wöchentlich während 2 aufeinanderfolgenden Wochen in Dosierungen von 1, 2 und 5 mg/kg verabreicht.

Eine Vergleichsgruppe von 6 Kaninchen wird unter den gleichen Bedingungen lediglich mit dem Lösungsmittel behandelt.

Die in Einzelkäfige eingebrachten Tiere erhalten Körnernahrung und Wasser in beliebiger Menge.

Ergebnisse Klinische Beobachtungen

Allgemeinzustand · ·

Bei einer Dosis von 1 und 2 mg/kg ist der Gesamtzustand der Kaninchen gut. Ihr Aussehen und ihr Verhalten sind normal. Lediglich 1 Kaninchen, das mit 2 mg/kg behandelt worden war, zeigte 30 Minuten nach der zweiten Injektion einige Krämpfe.

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Bei einer Dosis von 5 mg/kg war der Zustand jedoch relativ mäßig geworden. Alle Kaninchen dieser Gruppe zeigten Kauphäno— mene sowie Zuckungen, die von Krämpfen oder einem Opisthotonus gefolgt wurden. Die Symptome erschienen kurz nach Beendigung der Injektion und hielten je nach dem Tier 30 Minuten bis zu 1 Stunde und 30 Minuten an.

Die Symptome waren die gleichen wie sie nach der Injektion der gleichen Dosis Vincanol beobachtet wurden.

Mortalität

Die Mortalität beträgt bei der Vergleichsgruppe und den behandelten Gruppen II (1 mg/kg) und III (2 mg/kg) Null.

In der Gruppe IV (5 mg/kg) verstarben 2 Tiere,eines am 7. und' eines am 13. Tage.

Die histologische Untersuchung der diesen Tieren entnommenen Organe zeigte nur postmortale Veränderungen der Nieren und der Leber.

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Claims

2335723 - 10 Patentansprüche

1.) Gemischte Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphate der allgemeinen Formel

PO₄IiM W

2. ) Gemischtes Vincanol-natrium-Phosphat.

3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen genäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer Lösung von Vincanol in einem organischen Lösungsmittel eine Lösung eines Monoalkaliphosphats oder von Monoammoniumphosphat zusetzt und das gemischte Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphat isoliert.

4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Vincanol in einer wäßrigen Lösung eines Monoalkaliphosphats oder von Monoammoniumphosphat und eines Dialkaliphosphats oder Diammoniumsphosphat mit einem p„-Wert zwischen 6 und . löst, so daß man "in situ" ein gemischtes Vincanol-alkalimetall- oder -ammonium-phosphat erhält.

5.) Verfahren gemäß den Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Monoalkaliphosphat Mononatriumphosphat verwendet.

ο,) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 als Wirkstoff und einem inerten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial bestehen.

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