DE2152001C3 - 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropylbenzoate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-Piperidino- und 3-Morpholinopropylbenzoate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

worin
Ri, Rj und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Phenylrest bedeuten,
Z ein Sauerstoffatom oder die Methy
lengruppe darstellt und
X die Methoxygruppe oder die Phen-
oxygruppe bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze.
2. ii-Methyl-S-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid.
3. 2,2-Dimethyl-3-piperidinopropyI-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid.
4. S-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoat-hydrochlorid.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Halogenalkylamin der allgemeinen Formel
-C—C—C—Hai
I I H2
H R2
(H)
worin Ri, R2, R3 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und Hai für ein Halogenatom steht, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
(HD
worin X die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem zweckmäßig gewählten reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I und diese dann gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch üblichen Hilfsund Trägerstoff.
Die Erfindung betrifft neue 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropyl-benzoate und deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere v> solche mit lokalanästhetischer Wirkung.
Aus Chemical Abstracts, Band 22/1, 1928, Seite 81 sind y-Piperidinoalkylbenzoate, wie z. B. y-Piperidinoprop'/lbenzoat, und ihre am Piperidinring alkyl- oder carbäthoxysubstituierten Derivate bekannt. Dabei zeigen die am Piperidinring alkylsubstituierten y-Piperidinoalkylbenzoate eine lokalanästhetische Wirkung, während die nicht substituierten Verbindungen, wie zum Beispiel das y-Piperidinopropylbenzoat, diese Wirkung nicht haben. Auch ist angegeben, daß die am Piperidinring substituierten Verbindungen weniger toxisch als die entsprechenden am Piperidinring nicht substituierten Verbindungen sind.
Ferner sind aus J. Amer. Chem. Soc, Band 53, 1931, Seite 2763 bis 2769 4-Morpholinoalkylbenzoate und bo -p-aminobenzoate, wie zum Beispiel y-4-Morpholinopropylbenzoat, und deren lokalanästhetische Wirkung bekannt. Diese Verbindungen sind aber zu toxisch. So ist für y-4-Morpholinopropyl-p-aminobenzoat-hydrochlorid angegeben, daß es bereits in einer Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht tödlich wirkt. Auch wird in dieser Druckschrift festgestellt, daß die4-Morpholinoalkyl-p-aminobenzoate wirksamer waren als die entsprechenden 4-Morpholinoalkylbenzoate. Es ist aber hinsichtlich der lokalanästhetischen Wirkungen lediglich y-4-MorphoIinopropyl-p-aminobenzoat einzeln abgehandelt und selbst für dieses ergibt sich, daß es Cocain unterlegen ist.
Gegenstand der Erfindung sind 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropyl-benzoate der allgemeinen Formel
Z NC-C CH2 OC
ν / ι ι Ii
H R2
(D
R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffalom, einen Methylrest oder einen Phenylrest bedeuten,
Z ein Sauerstoffatom oder die Methylen
gruppe darstellt und
X für die Methoxygruppe oder die Phen-
oxygruppe steht,
sowie deren Säureadditionssalze.
Die Säureadditionssalze haben die allgemeine Formel
N—C—C—CH,-O—C-< >
II! " Il \=/
HHR,
(Ia)
worin Ri, R2, R3, Z und X wie oben festgelegt sind und Y einen anorganischen oder organischen Säurerest bedeutet.
Die Salze der allgemeinen Formel Ia können mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise Essigsfäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malonsäure, gebildet werden.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche eine der obigen Verbindungen als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß in an sich bekannter Weise ein 3-Halogenalkylamin der allgemeinen Formel
N CCC Hai I I H2 H R,
(IM
worin Ri, R2, R3 und Z wie oben festgelegt sind und Hai für ein Halogenatom steht, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
OH
(III)
worin X wie oben festgelegt ist, oder einem zweckmäßig gewählten reaktionsfähigen Derivat derselben umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt wird oder gegebenenfalls das so erhaltene Salz in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I und diese dann gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt wird.
Als Ausgangsmaterialien werden vorzugsweise diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, bei welchen Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Isopropanol, durchgeführt.
In der folgenden Tabelle 1 sind die pharmakologischen Charakteristika der folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen
3-Piperidinopropyl-2'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 1), S-Piperidinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 2), S-PiperidinopropyW-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 3), 3-Piperidinopropyl-2'-phenoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 4),
S-Methyl-S-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 5),
S-Phenyl-S-piperiainopropyW-niethoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 6),
2-Methyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 7),
2,2-Dimethyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 8),
3-MorpholinopropyI-2'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 9),
S-MorphoIinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 10) und
S-Morpholinopropyl^'-phenoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 11)
mit den in der Therapie bisher mit den besten F.rgebnissen angewandten Mitteln Lidocain und Procain verglichen. Dabei sind in der Tabelle 1 die auf die Vergleichssubstanz Lidocain, für die jeweils der Wert 1 zugrundegelegt wurde, bezogenen relativen Werte zusammengestellt.
Die in 50% der Fälle tödlichen Dosen (LD50-Werte) [Toxizität] wurden an weißen Mäusen bei subkutaner Verabreichung nach der Methode von Miller und Tainter festgestellt (Miller, L. C. und Tainter, M. L.: Proc. Soc. Exp. Biol. med. 57, 261 [1944]). In der Tabelle 1 (Spalte 2) bedeuten die höheren Zahlen höhere, das heißt günstigere LD50-Werte.
Die Untersuchungen bezüglich der Leitungsanästhesie wurden an Rattenschwänzen und ferner am Nervus ischiadicus von Ratten durchgeführt (Herr F., Nyiri, N. und Pataky, Gy.. Arch. Exp. Path. Pharm. 217,207 [1953]; ferner Truant, A. P. und Wiedling, S.: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 [1958]). Es wurden l°/oige Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise Vergleichssubstanzen in einer Menge von je 0,1 cm3 um den Nerv herum injiziert. In der Tabelle 1 sind die relativen Wirkungsintensitäten (Spalte 3) auf Grund der vereinigten Ergebnisse beider Methoden angegeben.
Die Lokalanästhesie (Oberflächenanästhesie) wurde an der Hornhaut von Hasen untersucht (Schmitz H. L. und Loevenhat, A. S.: J. Pharm. Exp. Ther. 24,159 [ 1925]). Dabei wurde 1 Tropfen einer l°/oigen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der Vergleichssubstanzen auf die Hornhaut aufgebracht. Die relativen Wirkungsintensitäten sind in Spalte 4 der Tabelle 1 angegeben.
Die lokale Gewebereizwirkung wurde an den Ohren von Hasen durch intrakutane Verabreichung von 0,1 cmJ von 2%igen Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der Vergleichssubstanzen untersucht, wobei der Grad der Gewebeschädigung mittels einer visuellen und histologischen Punktiermethode festgestellt wurde. Die in Spalte 5 der Tabelle 1 aufgeführten niedrigeren Werte bedeuten eine geringere Gewebeschädigung.
Eine relative Bewertung der Verbindungen ist hauptsächlich auf Grund ihrer therapeutischen Breiten möglich. Die in Spalte 6A der Tabelle 1 aufgeführten Werte geben das Produkt der relativen Wirkungsgrade (bei Leitungsanästhesie) und der relativen Toxizität wieder. Je höher dieses Produkt ist, um so günstiger sind die Eigenschaften der Verbindung.
Die Angaben in der Spalte 6B der Tabelle 1 stellen dep Quotienten der relativen Stärke der Leitungsanästhesie und der relativen Gewebereizung dar. Je höher dieser Quotient ist, um so günstiger sind die Eigenschaften der Verbindung.
Spalte 2 5 Spalte 4 21 52 001 Toxizität 6 B Wirkungsgrad der
Leitungsanästhesie		 1,25
Toxizität, Ober Wirkungsgrad der relativen 2,5
Tabelle 1 bezogen Spalte 3 flächen 4,40 Gewebereizung 0,67
Spalte 1 auf
Lidocain		 Leitungs anästhesie,
bezogen auf		 Spalte 5 Spalte 6 3,25 1,25
Verbin anästhesie, Lidocain Lokale Therapeutische Breite 1,50 5,0
dung bezogen auf
Lidocain		 Gewebe A 6,00 1,0
Nr. 4,4 0,8 reizung, Wirkungsgrad der
bezogen auf Leitungsanästhesie χ		 7,00 1,67
1,3 0,9 LlQOCÜhl 3,25 2,0
1,5 1,0 0,8 3,25 0,9
1 1,2 2,5 0,8 0,8 8,00 0,2
2 1,4 1,0 0,8 1,0 8,28 0,88
3 1,3 5,0 OJ 1,5 3,95 1,0
4 1,3 5,0 0,2 4,0 3,08
5 1,6 2,5 0,4 1,0 1,0
6 18,4 2,5 0,05 2,5 1,0
7 7,9 5,0 0,2 1,5
8 1,4 0,45 0,4 2,5 0,56
9 1 1,0 0,5 1,0 0,5
10 2,2 2,5
11 1,0 2,5
Lidocain 1,4 - 1,0
(Vergleichs
substanz) 0,4
Procain 0,4
(Vergleichs
substanz)
Aus den Angaben der obigen Tabelle 1 geht hervor, daß alle in der Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemä-Ben Verbindungen eine solche aus dem Wirkungsgrad und der Toxizität gebildete therapeutische Breite (A) haben, die diejenige der in der Praxis angewandten Vergleichssubstanzen übersteigt Auch die auf Grund des Wirkungsgrades und der lokalen Verträglichkeit ermittelten therapeutischen Breiten (B) sind bei den erfindungsgemäßen Verbindungen teilweise wesentlich günstiger. Die in der Tabelle 1 nicht aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen haben ähnliche therapeutische und toxikologische Eigenschaften.
In der folgenden Tabelle 2 sind die absoluten Werte der pharmakologischen Wirkung und Toxizität der in der Tabelle ί aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichssubstanzen zusammengestellt.
Die Untersuchungen erfolgten nach den bezüglich der Tabelle 1 oben angegebenen Verfahrensweisen. Dabei wurde zur Prüfung der Leitungsanästhesie bei Anwendung der Lösungen im oben angegebenen Konzentrationsbereich in der oben angegebenen Menge das Vorhandensein beziehungsweise Fehlen der Anästhesie an Gruppen von mindestens 10 Ratten für jede Konzentrationsstufe ermittelt. In der Tabelle 2 sind die bei 50% der Ratten eine Anästhesie herbeiführenden prozentualen Konzentrationen angegeben. Zur Prüfung der Oberflächenanästhesie wurde bei Anwendung von 1 Tropfen der Lösung der oben angegebenen Konzentration die bis zum Verschwinden der Anästhesie verstrichene Zeit gemessen. In der Tabelle 2 ist diese Wirkungsdauer als Durchschnitt der jeweils an 5 Hasen gemessenen Werte angegeben.
Tabelle 2 Toxizität als
LD50-Wert in
mg/kg		 Leitungsanästhesie die bei 50%
der Ratten eine Anästhesie herbei
führende Konzentration in %		 Oberflächenanästhesie
in Minuten
Verbindung
Nr.		 1050 0,85 14,5
1 ilO 0,35 16,0
2 360 0,85 14,5
3 290 0,17 14,5
4 340 0,17 14,5
5 310 0,35 3,5
6 310 0,35 3,5
7 380 0.17 7,0
8
Fortsetzung Toxizität als Leitungsanästhesie die bei 50% Oberflächenanästhesie
Verbindung LD50-Wert in der Ratten eine Anästhesie herbei in Minuten
Nr. mg/kg führende Konzentration in %
4400 1,9 1,0
9 1900 1,7 3,5
10 340 0,4 7,0
11 240 0,85 18
Lidocain 340 2,1 -
Procain
Auch aus der obigen Tabelle 2 geht also hervor, daß die aus den Werten der Toxizität und Leitungsanästhesie gebildeten therapeutischen Indizes bei allen erfindungsgemäßen Verbindungen höher sind als bei den Vergleichssubstanzen und dies auch für die mit der Oberflächenanästhesie gebildeten therapeutischen Indizes bei den übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen gilt.
Neben ihren hervorragenden lokalanästhetischen Eigenschaften weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine auf den Kreislauf, die Atmung und das zentrale und vegetative Nervensystem nachteiligen Nebenwirkungen auf. Gleicherweise wurden bei ihrer gemeinsamen Verabreichung mit den bei der Vor- und Nachbehandlung von Operationen üblichen Arzneimitteln keine nachteiligen Nebenwirkungen oder Toxizitätssymptome beobachtet. Ein wesentlicher Vorteil der Verbindungen ist das völlige Fehlen von Oberempfindlichkeitsreaktionen. Auf Grund der an mehreren Tierarten durchgeführten Untersuchungen der chronischen Toxizitätswirkung, teratologischen beziehungsweise Mißgeburten betreffenden Wirkung und krebserregenden Wirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dauernd verabreichbar, obwohl dies im allgemeinen nicht erforderlich isL Die Wirkungsintensität der erfindungsgemäßen Verbindungen und das Fehlen von gewebeschädigenden Wirkungen bei ihnen wurden durch pharmakologische Untersuchungen an Menschen bestätigt Ihre parenteralen, subkutanen beziehungsweise intramuskulären Dosen können bei erwachsenen Menschen in der klinischen Praxis bei einmaliger Verabreichung bis zu 400 mg betragen. Um die maximale Wirkung zu erreichen, muß die Konzentration des Wirkstoffes in der Injektionslösung im Gegensatz zur 2 bis 4°/oigcn Konzentration der wirksamsten Vergleichssubstanzen den Grenzwert von 1% keineswegs übersteigen.
So übertreffen die erfindungsgemäßen Verbindungen als zur Infiltrations- und Leitungsanästhesie geeignete Substanzen die für diesen Zweck in der Praxis allgemein üblichen Arzneimittel in jeder Hinsicht und führen dadurch in der Therapie eine wirksamere und sicherere Lokalanästhesie herbei.
Ganz besonders vorteilhafte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:
S-Methyl-S-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 5),
2,2-Dimethyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 8) und
S-MorpholinopropyW-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 9).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten in Mischung mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen therapeutisch brauchbaren Trägerstoffen verwendet werden. Diese Präparate sind zur enteralen, parenteralen oder örtlichen Anwendung geeignet. Als Trägerstoffe werden solche Substanzen verwendet, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren.
Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Wasser, Äthanol, Gelatine, Propylenglykol, Pflanzenöle, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talk, Gummen, Magnesiumstearat oder andere bekannte pharmazeutische Trägerstoffe. Die Präparate sind sterilisierbar.
Die Arzneimittelpräparate können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel beziehungsweise Emulgiermittel, die Löslichkeit erhöhende Bestandteile, den osmotischen Druck verändernder Salze oder Puffer enthalten. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung eines Injektionspräparates wird ein Säureadditionssalz des Wirkungsstoffes in pyrogenfreier physiologischer Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst, gegebenenfalls wird die Lösung sterilisiert und dann wird sie unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispieles näher erläutert.
Beispiel
S-Piperidinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid
Es wurde eine Lösung von 6 g 3-Piperidinopropylchlorid und 5 g m-Methoxybenzoesäure in 50 cm3 Isopropanol 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert und danach aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 5,2 g S-Piperidinopropyi-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 129 bis 131°C.
Analyse:
Berechnet: C = 61,25%, H = 7,70%, N = 4,46%,
Cl = 11,30%;
gefunden: C = 61,29%, H = 7,85%, N = 4,58%,
CI = 11,55%.
Nach entsprechender Wahl der Ausgangsstoffe konnten die folgenden Verbindungen in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden:
S-Piperidinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 155 bis 157°C), S-PiperidinopropyM'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 177 bis 1780C), S-Piperidinopropyl^'-phenoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 156 bis 157° C), S-Methyl-S-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 158 bis 160°C), 3-Phenyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybep.zoat-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 172 bis 174° C),
^-Methyl-S-piperidinopropyW-methoxybenzoat-hydrochlorid
10
15
10
(Schmelzpunkt: 168 bis 169° C), 2,2-Dimethyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 154 bis 156° C), S-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 123 bis 125° C), S-MorphoIinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 149 bis 151°C), S-Morphoünopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 172 bis 173°C)und S-Morpholinopropyl^'-phenoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 167 bis 169°C).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    L 3-Piperidino- ur.c 3-MorphoIinopropyl-benzoate der allgemeinen Formel
    N-C-C-CH2-O-C
    H R,
    (D
    10
DE2152001A 1970-10-19 1971-10-19 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropylbenzoate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2152001C3 (de)

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