DE2152001B2 - 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropylbenzoate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3-Piperidino- und 3-Morpholinopropylbenzoate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie solche Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
worin
Ri, R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Phenylrest bedeuten,
Z ein Sauerstoffatom oder die Methy
lengruppe darstellt und
X die Methoxygruppe oder die Phen-
oxygruppe bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze.
2. a-Metiiyl-a-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid.
3. 2,2-DimethyI-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid.
4. S-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoat-hydrochlorid.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
. ff
N—C—C—C—Hal
' I I H*
H R2
(H)
worin Ri, R2, R3 und Z die oben angegebene
Bedeutung haben und Hai für ein Halogenatom steht mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
(HI)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem zweckmäßig gewählten reaktionsfähigen
Derivat derselben umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in
ein Salz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz in die entsprechende Verbindung der allgemeinen
Formel I und diese dann gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1
zusammen mit einem pharmazeutisch üblichen Hilfsund Trägerstoff.
Die Erfindung betrifft neue 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropyl-benzoate und deren Salze, ein
Verfahren zur Herstellung derselben und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere
solche mit lokalanästhetischer Wirkung.
Aus Chemical Abstracts, Band 22/1, 1928, Seite 81 sind y-Piperidinoalkylbenzoate, wie z. B. y-Piperidinopropylbenzoat,
und ihre am Piperidinring alkyl- oder carbäthoxysubstituierten Derivate bekannt. Dabei zeigen
die am Piperidinring alkylsubstituierten y-Piperidinoalkylbenzoate
eine lokalanästhetische Wirkung, während die nicht substituierten Verbindungen, wie zum
Beispiel das y-Piperidinopropylbenzoat, diese Wirkung
nicht haben. Auch ist angegeben, daß die am Piperidinring substituierten Verbindungen weniger
toxisch als die entsprechenden am Piperidinring nicht substituierten Verbindungen sind.
Ferner sind aus J. Amer. Chem. Soc, Band 53, 1931, Seite 2763 bis 2769 4-Morpholinoalkylbenzoate und wi
-p-aminobenzoate, wie zum Beispiel y-4-Morpholinopropylbenzoat,
und deren lokalanästhetische Wirkung bekannt. Diese Verbindungen sind aber zu toxisch. So ist
für y-4-Morpholinopropyl-p-aminobenzoat-hydrochlorid
angegeben, daß es berehs in einer Dosis von M
60 mg/kg Körpergewicht tödlich wirkt. Auch wird in dieser Druckschrift festgestellt, daß die 4-Morpholinoalkvl-D-aminobenzoate
wirksamer waren als die entsprechenden 4-Morpholinoalkylbenzoate. Es ist aber hinsichtlich
der lokalanästhetischen Wirkungen lediglich y-4-Morpholinopropyl-p-aminobenzoat einzeln abgehandelt
und selbst für dieses ergibt sich, daß es Cocain unterlegen ist.
Gegenstand der Erfindung sind 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropyl-benzoate der allgemeinen Formel
R3
H R2
worin
R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Phenylrest bedeuten,
Z ein Sauerstoffatom oder die Methylen
gruppe darstellt und
X für die Methoxygruppe oder die Phen-
oxygruppe steht,
sowie deren Säureadditionssalze.
Die SäureadditipnssaJze haben die allgemeine Formel
N-C-C-CH2-O-H
H R2
worin Ri, R2, R3, Z und X wie oben festgelegt sind und Y
einen anorganischen oder organischen Säurerest bedeutet
Die Salze der allgemeinen Formel Ia können mit
anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Malonsäure, gebildet werden.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche eine der obigen Verbindungen als Wirkstoff zusammen mit
einem pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß in an sich bekannter
Weise ein 3-Halogenalkylamin der allgemeinen Formel
N—C—C—C—Hal
I I H2
H R2
(II)
worin Ri, R2, R3 und Z wie oben festgelegt sind und Hai
für ein Halogenatom steht, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
(111)
worin X wie oben festgelegt ist, oder einem zweckmäßig gewählten reaktionsfähigen Derivat derselben
umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein
Salz überführt wird oder gegebenenfalls das so erhaltene Salz in die entsprechende Verbindung der
allgemeinen Formel I und diese dann gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt wird.
Als Ausgangsmaterialien werden vorzugsweise diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II
verwendet, bei welchen Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in
einem Lösungsmittel, vorzugsweise Isopropanol, durchgeführt.
In der folgenden Tabelle 1 sind die pharmakologischen Charakteristika der folgenden erfindungsgemäßen
Verbindungen
3-Piperidinopropyl-2'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 1),
S-Piperidinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 2),
S-Piperidinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 3),
3-PiperidinopropyI-2'-phenoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 4),
S-Piperidinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 2),
S-Piperidinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 3),
3-PiperidinopropyI-2'-phenoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 4),
3-Methyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 5),
S-Phenyl-S-piperidinopropyW-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 6),
S-Phenyl-S-piperidinopropyW-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 6),
2-Methyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 7),
2,2-Dimethyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 8),
S-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoat-
2,2-Dimethyl-3-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 8),
S-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoat-
hydrochlorid (Verbindung Nr. 9),
S-Morpholinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid
(Verbindung Nr. 10) und
S-Morpholinopropyl^'-phenoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 11)
S-Morpholinopropyl^'-phenoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 11)
mit den in der Therapie bisher mit den besten Ergebnissen angewandten Mitteln Lidocain und Procain
verglichen. Dabei sind in der Tabelle 1 die auf die Vergleichssubstanz Lidocain, für die jeweils der Wert J
zugrundegelegt wurde, bezogenen relativen Werte zusammengestellt
Die in 50°/o der Fälle tödlichen Dosen (LD50-Werte)
[Toxizität] wurden an weißen Mäusen bei subkutaner Verabreichung nach der Methode von Miller und
Tainter festgestellt (Miller, L C und Tainter, M. L: Proc.
Soc. Exp. Biol. med. 57, 261 [1944]). In der Tabelle 1
(Spalte 2) bedeuten die höheren Zahlen höhere, das heißt günstigere LDm- Werte.
Die Untersuchungen bezüglich der Leitungsanästhesie wurden an Rattenschwänzen und ferner am Nervus
ischiadicus von Ratten durchgeführt (Herr F, Nyiri, N. und Pataky, Gyn Arch. Exp. Path. Pharm. 217,207 [1953];
ferner Truant, A. P. und Wiedling, S.: Acta Chirurg. Scand. 116,351 [1958]). Es wurden l%ige Lösungen der
erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise Vergleichssubstanzen in einer Menge von je 0,1 cm3 um
den Nerv herum injiziert In der Tabelle 1 sind die relativen Wirkungsintensitäten (Spalte 3) auf Grund der
vereinigter Ergebnisse beider Methoden angegeben.
Die Lokalanästhesie (Oberflächenanästhesie) wurde an der Hornhaut von Hasen untersucht (Schmitz H. L.
und Loevenhat, A. S.: J. Pharm. Exp. Ther. 24,159 [1925]).
Dabei wurde 1 Tropfen einer l%igen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der
Vergleichssubstanzen auf die Hornhaut aufgebracht. Die relativen Wirkungsintensitäten sind in Spalte 4 der
Tabelle 1 angegeben.
Die lokale Gewebereizwirkung wurde an den Ohren von Hasen durch intrakutane Verabreichung von
0,1 cm3 von 2%igen Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der Vergleichssubstanzen
untersucht, wobei der Grad der Gewebeschädigung mittels einer visuellen und histologischen Punktiermethode
festgestellt wurde. Die in Spalte 5 der Tabelle 1 aufgeführten niedrigeren Werte bedeuten eine geringere
Gewebeschädigung.
Eine relative Bewertung der Verbindungen ist hauptsächlich auf Grund ihrer therapeutischen Breiten
möglich. Die in Spalte 6A der Tabelle 1 aufgeführten Werte geben das Produkt der relativen Wirkungsgrade
(bei Leitungsanästhesie) und der relativen Toxizität wieder. Je höher dieses Produkt ist, um so günstiger sind
die Eigenschaften der Verbindung.
Die Angaben in der Spalte 6B der Tabelle 1 stellen
b5 den Quotienten der relativen Stärke der Leitungsanästhesie
und der relativen Gewebereizung dar. Je höher dieser Quotient ist, um so günstiger sind die
Eigenschaften der Verbindung.
Spalte 2 | 5 | Spalte 4 | 21 52 | 001 | Toxizität | 6 | |
Tabelle 1 |
Toxizität,
bezogen auf Lidocain |
Ober
flächen anästhesie, bezogen auf |
4,40 | ||||
Spalte 1 | Spalte 3 | 1^1 UULdI U | Spalte S | Spalte 6 | 3,25 | ||
Verbin
dung Nr. |
4,4 |
Leitungs-
anästheüie, bezogen auf Lidocain |
0,8 |
Lokale Therapeutische Breite
Gewebe- . reizung, Wirkungsgrad der bezogenauf τ^1ωιβ531ι55Λβ5ί6 x |
1,50 |
B
Wirkungsgrad der Leitungsanästhesie |
|
1,3 | 0,9 | i~iuoc«un | 6,00 |
Wirkungsgrad der relativen
Gewebereizung |
|||
1 | 1,5 | 1,0 | 0,8 | 0,8 | 7,00 | 1,25 | |
2 | 1,2 | 2,5 | 0,8 | 1,0 | 3,25 | 2,5 | |
3 | 1,4 | 1,0 | 0,8 | 1,5 | 3,25 | 0,67 | |
4 | 1,3 | 5,0 | 0,2 | 4,0 | 8,00 | 1,25 | |
5 | 1,3 | 5,0 | 0,2 | 1,0 | 8,28 | 5,0 | |
6 | 1,6 | 2,5 | 0,4 | 2,5 | 3,95 | 1,0 | |
7 | [8,4 | 2,5 | 0,05 | 1,5 | 3,08 | 1,67 | |
8 | 7,9 | 5,0 | 0,2 | 2,5 | 1,0 | 2,0 | |
9 1 | 1,4 | 0,45 | 0,4 | 0,5 | 0,56 | 0,9 | |
10 | 1,0 | 0,5 | 1,0 | 2,5 | 0,2 | ||
11 | 1,4 | 2,2 | 2,5 | 0,88 | |||
Lidocain
(Vergleichs substanz) |
1,0 | 1,0 | 1,0 | ||||
Procain
(Vergleichs substanz) |
0,4 | 0,4 | 1,0 | ||||
Aus den Angaben der obigen Tabelle 1 geht hervor, daß alle in der Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen eine solche aus dem Wirkungsgrad
und der Toxizität gebildete therapeutische Breite (A) haben, die diejenige der in der Praxis angewandten
Vergleichssubstanzen übersteigt Auch die auf Grund des Wirkungsgrades und der lokalen Verträglichkeit
ermittelten therapeutischen Breiten (B) sind bei den erfindungsgemäßen Verbindungen teilweise wesentlich
günstiger. Die in der Tabelle 1 nicht aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen haben ähnliche therapeutische und toxikologische Eigenschaften.
In der folgenden Tabelle 2 sind die absoluten Werte der pharmakologischen Wirkung und Toxizität der in
der Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichssubstanzen zusammengestellt.
Die Untersuchungen erfolgten nach den bezüglich der Tabelle 1 oben angegebenen Verfahrensweisen.
Dabei wurde zur Prüfung der Leitungsanästhesie bei Anwendung der Lösungen im oben angegebenen
Konzentrationsbereich in der oben angegebenen Menge das Vorhandensein beziehungsweise Fehlen der
Anästhesie an Gruppen von mindestens 10 Ratten für jede Konzentrationsstufe ermittelt. In der Tabelle 2 sind
die bei 50% der Ratten eine Anästhesie herbeiführenden prozentualen Konzentrationen angegeben. Zur
Prüfung der Oberflächenanästhesie wurde bei Anwendung von 1 Tropfen der Lösung der oben angegebenen
Konzentration die bis zum Verschwinden der Anästhesie verstrichene Zeit gemessen. In der Tabelle 2 ist diese
Wirkungsdauer als Durchschnitt der jeweils an 5 Hasen gemessenen Werte angegeben.
Verbindung Toxizität als
Nr. LD50-Wert in
mg/kg
Leitungsanästhesie die bei 50%
der Ratten eine Anästhesie herbeiführende Konzentration in %
Oberflächenanästhesie in Minuten
1 | 1050 | 0,85 |
2 | 310 | 0,35 |
3 | 360 | 0,85 |
4 | 290 | 0,17 |
5 | 340 | 0,17 |
6 | 310 | 0,35 |
7 | 310 | 0,35 |
8 | 380 | 0.17 |
14,5
16,0
14,5
14,5
14,5
3,5
3,5
7.0
Fortsetzung | Toxizität als | Leitungsanästhesie die bei 50% | Oberflächenanästhesie |
Verbindung | LDso-Wert in | der Ratten eine Anästhesie herbei | in Minuten |
Nr. | mg/kg | führende Konzentration in % | |
4400 | 1,9 | 1,0 | |
9 | 1900 | 1,7 | 3,5 |
10 | 340 | 0,4 | 7,0 |
11 | 240 | 0,85 | 18 |
Lidocain | 340 | 2,1 | - |
Procain | |||
Auch aus der obigen Tabelle 2 geht also hervor, daß die aus den Werten der Toxizität und Leitungsanästhesie
gebildeten therapeutischen Indizes bei allen erfindungsgemäßen Verbindungen höher sind als bei
den Vergleichssubstanzen und dies auch für die mit der Oberflächenanästhesie gebildeten therapeutischen Indizes
bei den übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen gilt.
Neben ihren hervorragenden lokalanästhetischen Eigenschaften weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
keine auf den Kreislauf, die Atmung und das zentrale und vegetative Nervensystem nachteiligen
Nebenwirkungen auf. Gleicherweise wurden bei ihrer gemeinsamen Verabreichung mit den bei der Vor- und
Nachbehandlung von Operationen üblichen Arzneimitteln keine nachteiligen Nebenwirkungen oder Toxizitätssymptome
beobachtet. Ein wesentlicher Vorteil der Verbindungen ist das völlige Fehlen von Überempfindlichkeitsreaktionen.
Auf Grund der an mehreren Tierarten durchgeführten Untersuchungen der chronischen
Toxizitätswirkung, teratologischen beziehungsweise Mißgeburten betreffenden Wirkung und krebserregenden
Wirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dauernd verabreichbar, obwohl dies im
allgemeinen nicht erforderlich ist Die Wirkungsintensität der erfindungsgemäßen Verbindungen und das
Fehlen von gewebeschädigenden Wirkungen bei ihnen wurden durch pharmakologische Untersuchungen an
Menschen bestätigt. Ihre parenteralen, subkutanen beziehungsweise intramuskulären Dosen können bei
erwachsenen Menschen in der klinischen Praxis bei einmaliger Verabreichung bis zu 400 mg betragen. Um
die maximale Wirkung zu erreichen, muß die Konzentration des Wirkstoffes in der Injektionslösung im
Gegensatz zur 2 bis 4%igen Konzentration der wirksamsten Vergleichssubstanzen den Grenzwert von
1 % keineswegs übersteigen.
So übertreffen die erfindungsgemäßen Verbindungen als zur Infiltrations- und Leitungsanästhesie geeignete
Substanzen die für diesen Zweck in der Praxis allgemein üblichen Arzneimittel in jeder Hinsicht und führen
dadurch in der Therapie eine wirksamere und sicherere Lokalanästhesie herbei.
Ganz besonders vorteilhafte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:
S-Methyl-S-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid
(Verbindung Nr. 5),
^-Dimethyl-a-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 8) und
S-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 9).
^-Dimethyl-a-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid (Verbindung Nr. 8) und
S-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid (Verbindung Nr. 9).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten in Mischung mit
organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen therapeutisch brauchbaren Trägerstoffen verwendet
werden. Diese Präparate sind zur enteralen, parenteralen oder örtlichen Anwendung geeignet. Als Trägerstoffe
werden solche Substanzen verwendet, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren.
Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Wasser, Äthanol, Gelatine, Propylenglykol, Pflanzenöle, Cholesterin,
Stärke, Milchzucker, Talk, Gummen, Magnesiumstearat oder andere bekannte pharmazeutische Trägerstoffe.
Die Präparate sind iterilisierbar.
Die Arzneimittelpräparate können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel
beziehungsweise Emulgiermittel, die Löslichkeit erhöhende Bestandteile, den osmotischen Druck verändernder
Salze oder Puffer enthalten. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung eines
Injektionspräparates wird ein Säureadditionssalz des Wirkungsstoffes in pyrogenfreier physiologischer
Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst, gegebenenfalls wird die Lösung sterilisiert und
dann wird sie unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispieles näher erläutert.
S-Piperidinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid
Es wurde eine Lösung von 6 g 3-Piperidinopropylchlorid
und 5 g m-Methoxybenzoesäure in 50 cm3 Isopropanol 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert und danach aus
einem Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 5,2 g S-Piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid;
Schmelzpunkt: 129 bis 131°C
Analyse:
Berechnet: C = 61,25%, H = 7,70%, N = 4,46%,
CI = 1130%;
gefunden: C = 61,29%, H = 7,85%, N = 4,58%,
gefunden: C = 61,29%, H = 7,85%, N = 4,58%,
Cl = 1145%.
Nach entsprechender Wahl der Ausgangsstoffe konnten die folgenden Verbindungen in der vorstehend
beschriebenen Weise hergestellt werden:
S-Piperidinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 155 bis 157°C), S-Piperidinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 177 bis 178° C), S-Piperidinopropyl^'-phenoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 156 bis 157°C), S-Methyl-S-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoat-hydrochlorid
(Schmelzpunkt: 158 bis 16O0C), S-Phenyl-S-piperidinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 172 bis 174°C), 2-Methy!-3-piperidinopΓopyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid
IO
10
(Schmelzpunkt: 168 bis 169° C),
^-Dimethyl-S-piperidinopropyl-3'-methoxybenzoat-hydrochlorid
(Schmelzpunkt: 154 bis 156° C), ß-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 123 bis 125°C), S-Morpholinopropyl-S'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 149 bis 151°C), S-Morpholinopropyl^'-methoxybenzoathydrochlorid
(Schmelzpunkt: 172 bis 173°C) und
S-Morpholinopropyl^'-phenoxybenzoathydrocnlorid
(Schmelzpunkt: 167 bis 1690C).
Claims (1)
1. 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropyl-benzoate
der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise ein 3-Halogenalkylamin
der allgemeinen Formel
10
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