DE3701461C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3701461C2 DE3701461C2 DE3701461A DE3701461A DE3701461C2 DE 3701461 C2 DE3701461 C2 DE 3701461C2 DE 3701461 A DE3701461 A DE 3701461A DE 3701461 A DE3701461 A DE 3701461A DE 3701461 C2 DE3701461 C2 DE 3701461C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- solution
- methyl
- hydroxy
- phenyl
- alanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 96
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 44
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft eine Arzneimittellösung, die
1 oder mehr Borchelatkomplex(e) von L-3,4-Di-(hydroxy)-
phenyl-α-(methyl)-alanin [alpha-Methyl-DOPA] als Wirkstoff(e)
enthält, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin ist
eine bekannte Verbindung mit blutdrucksenkender Wirkung
[US-PS 33 44 023], die zur Behandlung des hohen
Blutdruckes weitverbreitet verwendet wird. Es wird im
allgemeinen in Form von Tabletten den Patienten verabreicht,
in manchen Fällen wäre es aber günstiger, die
Behandlung des hohen Blutdruckes durch die perorale Verabreichung
von Lösungen oder durch das Injizieren von
sterilen Lösungen dieses Wirkstoffes durchzuführen.
Die US-PS 35 26 698 beschreibt eine durch Zusätze stabilisierte
saure Suspension von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin,
die zur peroralen Verabreichung
geeignet ist, wobei jedoch die Absorption des Wirkstoffes
aus dieser bekannten Suspension schlecht ist.
Die US-PS 33 44 023 beschreibt die Behandlung von Hypertensionen
durch Verabreichung von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin
in fester Form (peroral) sowie
in Form einer Lösung (peroral oder durch Injizieren),
wobei diese Lösung ebenso wie die aus der US-PS 35 26 698
bekannte sauer ist.
Aus der HU-PS 1 89 796 ist eine wäßrige Lösung, die
sowohl intravenös als auch peroral verabreicht werden
kann, bekannt. Diese bekannte Lösung besteht aus 1 bis
5 Gew.-% L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin,
15 bis 75 Gew.-% Solubilisierungsmittel, 20 bis 80
Gew.-% Wasser und 0,1 bis 10 Gew.-% Zusatz und hat einen
pH-Wert von 3 bis 5. Als Solubilisierungsmittel wird
Polyvinylpyrrolidon oder Glycerin verwendet. Der verhältnismäßig
niedrige pH-Wert dieser Lösung ist aber bei der
intravenösen Verabreichung ungünstig.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine auch
zum Injizieren geeignete wäßrige Arzneimittellösung von
1 oder mehr Derivat(en) des L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanines, die nahezu neutral bis neutral ist,
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die
Erfindung erreicht.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung,
daß L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin mit
Borsäure Borchelatkomplexe, die in Wasser gut löslich
sind, bildet.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine wäßrige
Arzneimittellösung, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß
sie 1 oder mehr Borchelatkomplex(e) von L-3,4-Di-
(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin der allgemeinen
Formel
und/oder der allgemeinen Formel
worin
X⁺ für ein Wasserstoffion oder ein organisches oder anorganisches Kation steht,
als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Zusatz beziehungsweise Zusätzen, in Wasser enthält und einen pH-Wert von 7 bis 8,5 hat.
X⁺ für ein Wasserstoffion oder ein organisches oder anorganisches Kation steht,
als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Zusatz beziehungsweise Zusätzen, in Wasser enthält und einen pH-Wert von 7 bis 8,5 hat.
Im Gegensatz zu den aus den US-PS 35 26 698 und 33 44 023
bekannten sauren Lösungen lassen sich die erfindungsgemäßen
Lösungen neutral einstellen, wodurch sie auch
insbesondere für Injektionszwecke gut geeignet sind. Darüber
hinaus zeigen sie eine höhere blutdrucksenkende
Wirkung als Lösungen von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin
und sind auch bezüglich der adrenergetischen
Rezeptorwirkung Lösungen von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin
überlegen, wie die weiter unten
in den Tabellen 2 und 3 zusammengefaßten Versuchsergebnisse
zeigen, und zwar bei vergleichbaren akuten Toxizitätswerten.
Vorzugsweise ist in der erfindungsgemäßen Arzneimittellösung
die Gesamtmenge des beziehungsweise der Borchelatkomplexe[s]
der allgemeinen Formeln I und/oder II
1,2 bis 24 Gew.-%.
Ferner ist es bevorzugt, daß in der erfindungsgemäßen
Arzneimittellösung die Gesamtmenge des gegebenenfalls
vorliegenden Zusatzes beziehungsweise der gegebenenfalls
vorliegenden Zusätze 0,01 bis 2 Gew.-% beträgt.
Es ist auch bevorzugt, daß die erfindungsgemäße Arzneimittellösung
als Zusatz beziehungsweise Zusätze 1 oder
mehr Antioxydationsmittel, wie Natriumsulfit, Natriumbisulfit
und/oder Natriumpyrosulfit, 1 oder mehr antibakterielle[s]
Mittel, wie p-(Hydroxy)-benzoesäure-methylester,
und/oder -äthylester, und/oder 1 oder
mehr anorganische[s] Salz(e), wie Natriumchlorid,
enthält.
Vorzugsweise hat die erfindungsgemäße Arzneimittellösung
einen pH-Wert von 7,2 bis 7,6.
Die erfindungsgemäße Arzneimittellösung ist insbesondere
eine injizierbare oder als Infusion verabreichbare
oder zur peroralen Verabreichung bestimmte Lösung,
ganz besonders eine intravenöse injizierbare Lösung.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittellösung,
welche dadurch gekennzeichnet ist, daß eine wäßrige
Lösung von Borsäure mit L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanin und gegebenenfalls 1 oder mehr pharmazeutischen
Zusatz beziehungsweise Zusätzen vermischt
wird und die Lösung durch, gegebenenfalls schon vor der
Zugabe des L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanines
erfolgende, Zugabe von 1 oder mehr Base(n) auf einen
pH-Wert von 7 bis 8,5 eingestellt wird sowie gegebenenfalls
die Gesamtmenge des Lösungsmittels erhöht und in
an sich bekannter Weise die erhaltene Lösung in ein
flüssiges Arzneimittelpräparat überführt wird.
Zweckmäßig wird die Borsäure in einer Menge von 0,2
bis 0,6 Gew.-% und das L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanin in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%
verwendet.
Die Bildung der Borchelatkomplexe von L-3,4-Di-(hydroxy)-
phenyl-α-(methyl)-alanin der allgemeinen Formel I und
II kann durch die folgenden Reaktionsschemata A beziehungsweise
B dargestellt werden.
Im Falle der Gegenwart einer äquimolaren Menge Borsäure
bildet sich Borchelatkomplex von L-3,4-Di-(hydroxy)-
phenyl-α-(methyl)-alanin der allgemeinen Formel I. Wenn
die Borsäure in niedrigerer Menge verwendet wird, dann
wird der Borchelatkomplex von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-
α-(methyl)-alanin der allgemeinen Formel II oder ein
Gemisch der beiden Borchelatkomplexe erhalten.
Erfahrungsgemäß sind die Borchelatkomplexe von L-3,4-
Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin der allgemeinen
Formeln I und II, bei welchen X⁺ für ein Wasserstoffion
steht, mittelstarke Säuren, deren Salze abgetrennt werden
können und in Wasser gut löslich sind. Im allgemeinen
sollen die Salze der Borchelatkomplexe von L-3,4-Di-
(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin der allgemeinen
Formeln I und II für die erfindungsgemäße Arzneimitellösung
nicht abgetrennt werden. In einer wäßrigen Lösung besteht
natürlich ein Gleichgewicht zwischen den Borchelatkomplexen,
der Borsäure und dem L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanin, so daß jede Verbindung gleichzeitig
existieren kann.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird beziehungsweise
werden der Zusatz beziehungsweise die Zusätze, der
beziehungsweise die gegebenenfalls vorgesehen ist
beziehungsweise sind, vorzugsweise in den oben als bevorzugt
angegebenen Mengen eingesetzt. Die Verwendung des
beziehungsweise der bereits oben als bevorzugt genannten
Zusatzes beziehungsweise Zusätze ist bevorzugt.
Zweckmäßig wird das Erhöhen der Gesamtmenge des
Lösungsmittels auf 72 bis 98,8 Gew.-% durchgeführt. Als
solche Lösungsmittel können Wasser, physiologische
Kochsalzlösung oder physiologisch geeignete, mit Wasser
mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden.
Dabei kann beziehungsweise können 1 oder mehr Lösungsmittel
verwendet werden.
Bei der Herstellung von intravenös injizierbaren
Lösungen ist das zweckmäßige Lösungsmittel Wasser oder
eine physiologische Kochsalzlösung und die erhaltene
Lösung wird im allgemeinen auf einen pH-Wert von 7,0
bis 7,6, insbesondere 7,2 bis 7,6, eingestellt.
Bei der Herstellung von Arzneimittellösungen zur
peroralen Verabreichung wird beziehungsweise werden als
Lösungsmittel im allgemeinen Äthanol und/oder Glycerin
und/oder andere nicht toxische organische Lösungsmittel,
die mit Wasser gemischt werden kann beziehungsweise
können, verwendet. Zur Verbesserung des Geschmackes der
Lösung kann auch eine wäßrige Sorbitlösung als einziges
Lösungsmittel oder eines der Lösungsmittel verwendet
werden. Der pH-Wert der Lösung zur peroralen Verabreichung
ist weniger kritisch als der der Lösung zur intravenösen
Verabreichung. So ist beispielsweise auch ein pH-Wert
von 8 bis 8,5 gut geeignet.
Zur Einstellung des pH-Wertes kann beziehungsweise
können als Base(n) [eine] anorganische und/oder organische
Base(n) verwendet werden. Vorteilhaft wird beziehungsweise
werden [eine] Base(n), die in Wasser gut
löslich und physiologisch brauchbar ist beziehungsweise
sind, eingesetzt. Vorzugsweise wird beziehungsweise
werden als Base(n) 1 oder mehr anorganische Base(n) verwendet.
Besonders bevorzugt wird beziehungsweise werden
Natriumhydroxid und/oder Kaliumhydroxid, insbesondere
in wäßriger Lösung, eingesetzt, ganz besonders bevorzugt
das erstere.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittellösung
kann beziehungsweise können der Zusatz beziehungsweise
Zusätze auch nach der Einstellung des pH-Wertes
zugegeben werden. Wenn 1 oder mehr weitere[s] Lösungsmittel
der Lösung zugesetzt wird beziehungsweise werden, kann
der pH-Wert nochmals überprüft und erforderlichenfalls
wieder eingestellt werden.
Die erfindungsgemäße Arzneimittellösung zur intravenösen
Injektionsverabreichung beziehungsweise Infusionsverabreichung,
die wie bereits gesagt im allgemeinen einen
pH-Wert von 7,0 bis 7,6 hat, kann in an sich bekannter
Weise sterilisiert werden. Dies kann durch Durchleiten
der Lösung durch ein Mikroporenfilter und/oder Erhitzen
erfolgen. Die erhaltene sterile Lösung wird bis zum
Gebrauch in luftdicht verschlossenen Behältern, zum
Beispiel versiegelten Ampullen, aufbewahrt.
Die akute Toxizität der nach dem Beispiel 2 hergestellten
erfindungsgemäßen injizierbaren Arzneimittellösung
wurde an weißen Mäusen des Stammes CFLP untersucht.
Das Gewicht der Tiere betrug 18 bis 22 g. Jede
Dosis wurde an einer aus 5 männlichen und 5 weiblichen
Mäusen bestehenden Tiergruppe geprüft. Die zu untersuchende
Lösung wurde den Tieren intravenös verabreicht.
Dann wurden die Tiere 14 Tage lang beobachtet, während
welcher Zeit sie Wasser und Mausfutter nach Belieben
verzehren konnten. Für Vergleichszwecke wurde die obige
Prüfung auch mit einer 1 gew.-%-igen Lösung von L-3,4-
Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin durchgeführt.
Diese Lösung wurde durch das Lösen von kristallinem
L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin in physiologischer
Kochsalzlösung hergestellt. (Obwohl eine
1-gew.-%-ige Lösung von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanin aus der kristallinen Verbindung bereitet
werden kann, ist diese Lösung instabil und wird in
1 bis 2 Stunden zersetzt. Die Lösung kann aber sofort
nach ihrer Herstellung für Prüfungszwecke verwendet
werden).
Die erhaltenen LD50-Werte sind in der folgenden Tabelle 1
zusammengestellt.
Aus der obigen Tabelle 1 geht eindeutig hervor, daß
die Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen Lösung und der
unmittelbar vor der Untersuchung bereiteten Lösung von
L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin praktisch
identisch sind. Die gemessenen Toxizitätswerte stimmen
mit dem Literaturwert (1700 mg/kg) überein.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen
Lösung des Beispieles 2 wurde an narkotisierten Ratten
des Stammes Wistar untersucht. Das Gewicht der Tiere
betrug 200 bis 250 g. Der arterielle Blutdruckk wurde durch
eine an die Carotis gebundene Polyäthylenkanüle mit einem
Elektromanometer gemessen. Die zu untersuchende Lösung
wurde in einer Dosis von 20 mg/kg durch eine in die äußere
Jugularvene eingelegte Kanüle eingeführt und der Blutdruck
wurde unmittelbar vor der Verabreichung und dann
5, 15, 30 und 60 Minuten nach der Verabreichung gemessen.
Als Vergleichslösung wurde die obige unmittelbar vor der
Untersuchung unter Verwendung von physiologischer
Kochsalzlösung bereitete 1 gew.-%-ige Lösung von L-3,4-Di-
(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin verwendet. Die gemessenen
Blutdruckwerte, die Änderungen des Blutdruckes im
Vergleich zum vor der Verabreichung gemessenen Blutdruckwert
und die pH-Werte sind in der folgenden Tabelle 2
zusammengestellt. Bei den gemessenen Blutdruckwerten und
den berechneten Änderungen sind die Mittelwerte samt den
Standardabweichungen angegeben.
Aus der obigen Tabelle 2 geht hervor, daß die erfindungsgemäße
Lösung den Blutdruck von narkotisierten Ratten
schon binnen 5 Minuten nach der Verabreichung wesentlich
senkte und diese Wirkung während der 60 Minuten der
Untersuchung stabilisiert wurde. Die Blutdrucksenkung
war statisch signifikant. Es ist zu bemerken, daß von der
erfindungsgemäßen Lösung eine höhere Blutdrucksenkung in
kürzerer Zeit als von der instabilen Vergleichslösung
hervorgerufen wurde. Eine vergleichbare Blutdrucksenkung
wird durch die perorale Verabreichung von 250 mg/kg
L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin erhalten.
Diese perorale Dosis ist die 12,5-fache der untersuchten
intravenösen Dosis. Die erfindungsgemäße Lösung ist also
stark überlegen.
Die adrenergische Rezeptorwirkung der erfindungsgemäßen
Lösung des Borchelatkomplexes von L-3,4-Di-(hydroxy)-
phenyl-α-(methyl)-alanin des Beispieles 2 und der
Vergleichslösung wurde am isolierten Samenleiter von Ratten
durch Elektrostimulierung untersucht.
Der Samenleiter wurde aus 140 bis 180 g schweren Ratten
nach der Verfahrensweise von Henderson und Mitarbeitern
(Br. J. Pharm. 46 [1972], 764 bis 766) sowie Hart und
Mitarbeitern (Br. J. Pharm. 66 [1979], 361 bis 363)
abgesondert. Eine Krebssche Lösung wurde als Bad für das
Organ bei 37°C verwendet. Die Zusammenziehung des Samenleiters
wurde bei einer Vorbelastung von 0,5 g isometrisch
registriert. Das in einem 4 ml Gefäß aufgehängte Organ wurde
nach Benett und Stockley (Br. J. Pharm. 50 [1974], 453)
kontinuierlich erregt beziehungsweise stimuliert. Die zur
Erregung beziehungsweise Stimulierung angewandten Stromimpulse
hatten die folgenden Charakteristika: Spannung =
50 V, Frequenz = 0,1 Hz und Zeitdauer = 1 ms. Als
die Größe der durch die elektrische Erregung beziehungsweise
Stimulierung hervorgerufenen Zusammenziehungen
sich schon nicht mehr änderte, wurde die Wirkung der
3,8 gew.-%-igen Lösung des Borchelatkomplexes von
L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin nach
Beispiel 2 [erfindungsgemäß] beziehungsweise der 1-gew.-
%-igen Lösung von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanin [Vergleichslösung] als Funktion der
kumulativen Dosen aufgenommen. Auf Grund der Größe der
Kontraktion, die der Zugabe der zu untersuchenden Lösung
unmittelbar vorausging, wurde die Hemmung berechnet
und der IC50-Wert bestimmt. Die für die 3,8 gew.-%-ige
Lösung des Borchelatkomplexes von L-3,4-Di-(hydroxy)-
phenyl-α-(methyl)-alanin nach Beispiel 2 [erfindungsgemäß]
und die 1 gew.-%-ige Lösung von L-3,4-Di-
(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin [Vergleichslösung]
erhaltenen IC50-Werte sind in der folgenden Tabelle 3
zusammengestellt.
| Untersuchte Lösung | ||
| IC₅₀-Wert | ||
| in Mol/l | ||
| 3,8 gew.-%ige Lösung des Borchelatkomplexes von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin nach Beispiel 2 | ||
| [erfindungsgemäß] | 2,81 × 10-2 | |
| 1 gew.-%ige Lösung von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin @ | [Vergleichslösung] | 3,87 × 10-2 |
Aus den Angaben der obigen Tabelle 3 geht hervor,
daß die von einer größeren Konzentration der Vergleichslösung
ausgelöste Wirkung von der erfindungsgemäßen
Lösung schon in einer wesentlich kleineren Konzentration
erreicht wurde, also die erfindungsgemäße Lösung
überlegen ist.
Die Stabilität der Lösung des Borchelatkomplexes von
L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin nach
Beispiel 1 [erfindungsgemäß] wurde durch die Lagerung dieser
Lösung in weißen Flaschen bei 25 ± 2°C 90 Tage lang
untersucht. Der pH-Wert und das spezifische optische
Drehvermögen wurden am Anfang der Untersuchung und dann
in bestimmten Zeitabständen gemessen. Zu diesen Zeitpunkten
wurde auch die Farbe der Lösung geprüft und
dünnschichtchromatographische Analysen wurden durchgeführt
(Kieselgel GF254 - Merck, 5 µl Probe, Gemisch von
60 Vol.-% n-Butanol, 15 Vol.-% Eisessig und 25 Vol.-%
Wasser).
Die Lösungsfarbe, der pH-Wert und das spezifische
optische Drehvermögen wurden nach den im Ungarischen
Arzneibuch (Sechste Ausgabe) angegebenen Verfahren
bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle 4 zusammengestellt.
Aus der obigen Tabelle 4 geht deutlich hervor, daß
sich die Lösung des Borchelatkomplexes von L-3,4-Di-
(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin nach Beispiel 1
[erfindungsgemäß] während der 90 Tage der Lagerung
nicht geändert hat.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittellösungen haben
also eine entsprechende Stabilität. Ferner wird infolge
ihrer günstigen Absorption die Blutdrucksenkung
in kürzerer Zeit nach der Verabreichung der Lösung als
bei der Verabreichung von Tabletten von L-3,4-Di-
(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin gewährleistet.
Außerdem stimmt die Toxizität der in den erfindungsgemäßen
Arzneimittellösungen vorliegenden Borchelatkomplexe
von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin
der allgemeinen Formel(n) I und/oder II mit der
Toxizität von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin
überein. Die für die intravenöse Verabreichung
geeigneten erfindungsgemäßen Arzneimittellösungen sind
neutral bis nahezu neutral und deshalb für den Organismus
günstig.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Es wurde 0,6 g Borsäure in 50 ml destilliertem Wasser
unter Erhitzen gelöst und zur erhaltenen Lösung wurden
0,02 g Natriumpyrosulfit und 2,26 g kristallines
L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin (das 1,5
Mol Kristallwasser enthielt) unter Rühren beziehungsweise
Schütteln zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde
mit einem elektrischen pH-Meßgerät gemessen und mit einer
5 gew.-%-igen Natriumhydroxidlösung auf 7,4 ± 0,2
eingestellt. Das Volumen der Lösung wurde
mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, der
pH-Wert wieder überprüft und erforderlichenfalls nochmals
eingestellt. Die Lösung wurde durch ein Mikroporenfilter
filtriert, in 10 ml Glasampullen gefüllt und
die Glasampullen wurden zugeschmolzen und 30 Minuten
lang bei 100°C sterilisiert. So wurde eine Lösung, die
2 Gew.-% eines Borchelatkomplexes von L-3,4-Di-
(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin enthielt und
intravenös injizierbar war, erhalten.
Die im Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde
mit dem Unterschied wiederholt, daß 1,14 g Borsäure
und 4,28 g kristallines L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanin verwendet wurden. Die erhaltene intravenös
injizierbare Lösung enthielt 3,8 Gew.-% eines
Borchelatkomplexes von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanin.
Es wurden 2,7 g Borsäure in 50 ml destilliertem
Wasser unter Erhitzen gelöst und zur erhaltenen
Lösung wurden 0,2 g Natriumpyrosulfit und 16,95 g
kristallines L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin
(das 1,5 Mol Kristallwasser enthielt) unter Rühren
beziehungsweise Schütteln zugegeben. Der pH-Wert der Lösung
wurde mit einer 10 gew.-%-igen Natriumhydroxidlösung
auf 8,0 ± 0,5 eingestellt und das Volumen der Lösung
mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
So wurde eine Arzneimittellösung, die 15 Gew.-% eines
Borchelatkomplexes von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-
(methyl)-alanin enthielt und peroral verabreicht
werden konnte, erhalten. Die Lösung wurde in einem
geschlossenen Glas- oder Kunststoffbehälter bis zur
Anwendung aufbewahrt.
Es wurden 6,18 g (0,1 Mol) Borsäure, 4,0 g (0,1 Mol)
festes Natriumhydroxid und 0,1 g festes Natriumpyrosulfit
in 200 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde
beinahe bis zum Siedepunkt erhitzt. Der heißen und
gerührten beziehungsweise geschüttelten Lösung wurden
47,64 g (0,2 Mol) L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-
alanin zugesetzt und die Lösung wurde eingedampft. Der
feste Rückstand wurde gepulvert und bei 105°C bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet.
Es wurde ein Borchelatkomplex der allgemeinen Formel
II, worin X⁺ ein Natriumion bedeutet, erhalten, der
nach dem Lösen in Wasser eine erfindungsgemäße
Arzneimittellösung ergab, erhalten.
Claims (7)
1. Arzneimittellösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 oder
mehr Borchelatkomplex(e) von L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin
der allgemeinen Formel
und/oder der allgemeinen Formel
worin
X⁺ für ein Wasserstoffion oder ein organisches oder anorganisches Kation steht,
als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Zusatz beziehungsweise Zusätzen, in Wasser enthält und einen pH-Wert von 7 bis 8,5 hat.
X⁺ für ein Wasserstoffion oder ein organisches oder anorganisches Kation steht,
als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Zusatz beziehungsweise Zusätzen, in Wasser enthält und einen pH-Wert von 7 bis 8,5 hat.
2. Arzneimittellösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Gesamtmenge des beziehungsweise der Borchelatkomplexe[s]
der allgemeinen Formeln I und/oder II 1,2 bis 24
Gew.-% ist.
3. Arzneimittellösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Gesamtmenge des Zusatzes beziehungsweise
der Zusätze 0,01 bis 2 Gew.-% beträgt.
4. Arzneimittellösung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Zusatz beziehungsweise Zusätze 1 oder
mehr Antioxydationsmittel, antibakterielle[s] Mittel
und/oder anorganische[s] Salz(e) enthält.
5. Arzneimittellösung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen pH-Wert von 7,2 bis 7,6 hat.
6. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittellösung nach
Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
wäßrige Lösung von Borsäure mit L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanin
und gegebenenfalls mit 1 oder mehr
pharmazeutischen Zusatz beziehungsweise Zusätzen vermischt
und die Lösung, gegebenenfalls schon vor der Zugabe des
L-3,4-Di-(hydroxy)-phenyl-α-(methyl)-alanins, mit
1 oder mehr Base(n) auf einen pH-Wert von 7 bis 8,5 einstellt
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Base Natriumhydroxid, insbesondere in wäßriger Lösung,
verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU86268A HU195424B (en) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Process for the production of medical solutions containing l-3,4-dihydroxi-phenil-alpha-methil-alanine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3701461A1 DE3701461A1 (de) | 1987-07-23 |
| DE3701461C2 true DE3701461C2 (de) | 1992-06-04 |
Family
ID=10948826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873701461 Granted DE3701461A1 (de) | 1986-01-21 | 1987-01-20 | Arzneimittelloesung und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62228013A (de) |
| AT (1) | AT389227B (de) |
| DE (1) | DE3701461A1 (de) |
| FR (1) | FR2597341B1 (de) |
| GB (1) | GB2185975B (de) |
| HU (1) | HU195424B (de) |
| IT (1) | IT1201174B (de) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL263355A (de) * | 1960-04-08 | |||
| US3526698A (en) * | 1968-04-11 | 1970-09-01 | Merck & Co Inc | Stabilization of levo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine with sodium bisulfite and sorbitol |
| CH552567A (de) * | 1970-10-30 | 1974-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von phenylalaninderivaten. |
| CH545280A (de) * | 1970-10-30 | 1973-12-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten |
-
1986
- 1986-01-21 HU HU86268A patent/HU195424B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-20 DE DE19873701461 patent/DE3701461A1/de active Granted
- 1987-01-21 JP JP62012184A patent/JPS62228013A/ja active Granted
- 1987-01-21 IT IT19118/87A patent/IT1201174B/it active
- 1987-01-21 GB GB8701281A patent/GB2185975B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 FR FR878700637A patent/FR2597341B1/fr not_active Expired
- 1987-01-21 AT AT0010587A patent/AT389227B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62228013A (ja) | 1987-10-06 |
| FR2597341A1 (fr) | 1987-10-23 |
| GB8701281D0 (en) | 1987-02-25 |
| DE3701461A1 (de) | 1987-07-23 |
| IT1201174B (it) | 1989-01-27 |
| HUT42947A (en) | 1987-09-28 |
| AT389227B (de) | 1989-11-10 |
| ATA10587A (de) | 1989-04-15 |
| GB2185975B (en) | 1990-03-21 |
| GB2185975A (en) | 1987-08-05 |
| HU195424B (en) | 1988-05-30 |
| JPH0314808B2 (de) | 1991-02-27 |
| IT8719118A0 (it) | 1987-01-21 |
| FR2597341B1 (fr) | 1989-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69328192T4 (de) | Injizierbare Arzneizubereitungen enthaltend Taxanderivate | |
| DE3240177C2 (de) | ||
| DE4139017C2 (de) | Wäßrige Piroxicam-Lösungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3878790T2 (de) | Organo-anorganische vanadyl-verbindung, verfahren zur herstellung einer solchen verbindung, pharmazeutische zusammensetzung, die diese organo-anorganische verbindung enthaelt. | |
| EP0138018A2 (de) | Lösungen milchsaurer Salze von Piperazinylchinolon- und Piperazinyl-azachinoloncarbonsäuren | |
| DE69511448T2 (de) | Verwendung von Phosphorsäurediester-Verbindungen zur Unterdrückung von Krebsmetastasen in der Leber | |
| DE69500490T2 (de) | Glattmuskelrelaxierende Arzneizubereitungen | |
| DE2448119C2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zur Herstellung der wäßrigen Form dieser Zubereitung | |
| DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
| CH647677A5 (de) | 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. | |
| DE3701461C2 (de) | ||
| DE69400190T2 (de) | Verfahren zum herstellen von arzneizusammensetzungen, die vecuroniumbromid enthalten | |
| EP1073469A1 (de) | Stabile mitoxantron-lösungen | |
| EP1807112B1 (de) | Stabile wässrige formulierungen eines platin derivats | |
| DE69922252T2 (de) | Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel | |
| DE1620177C3 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3011274A1 (de) | Synergistische strahlenschuetzende pharmazeutische praeparate sowie deren herstellung | |
| DE2716535B2 (de) | Verwendung von D-Glucaro-13-lactam | |
| CH645019A5 (de) | Loesungsmittelgemisch und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen. | |
| DE69231098T2 (de) | Lyophilisierte zusammensetzung, die s(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis(2,6-piperazindion)enthält | |
| DD215469B3 (de) | Verfahren zur herstellung eines therapeutischen praeparates | |
| DE1792448C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von zur parenteralen Verabreichung geeigneten stabilen Lösungen von therapeutisch anwendbaren Benzodiazepinderivaten | |
| DE2754882A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE3044736A1 (de) | Antitumor-mittel, verfahren zu deren herstellung und dosierungsformen | |
| DE2152001C3 (de) | 3-Piperidino- und 3-Morpholinopropylbenzoate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8101 | Request for examination as to novelty | ||
| 8105 | Search report available | ||
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |