DE3220961A1 - Dioxaphosphorinane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende zubereitungen - Google Patents

Dioxaphosphorinane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende zubereitungen

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DE3220961A1 DE19823220961 DE3220961A DE3220961A1 DE 3220961 A1 DE3220961 A1 DE 3220961A1 DE 19823220961 DE19823220961 DE 19823220961 DE 3220961 A DE3220961 A DE 3220961A DE 3220961 A1 DE3220961 A1 DE 3220961A1
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Description

4
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Dioxaphosphorinanverbindungen, ihre Synthese und sie enthaltende Zubereitungen als nichttoxische Anticholinesterase-Arzneimittel, die in der Medizin Verwendung finden.
Bei kürzlichen Untersuchungen wurden gezeigt, daß Acetylcholinesterase (AChE,EC 3.1.1.7), die zuvor mit 1,3,2-Dioxaphosphorinan-2-oxiden inhibiert worden ist, eine spontane Reaktivierung mit einer t^ /^ von 12 min bei pH 7,0 erleidet, was in großem Widerspruch zu dem Enzym steht, welches mit O,O-DiäthylphosphoryIderivaten inhibiert ist [vergl. Ashani et al., Biochemistry 21» 3518 (1972) und Ashani und Leader, Biochem.J. r77, 781 (1979)].
Der Schutz von Säugetieren gegenüber der Vergiftung durch organische Phosphorverbindungen durch Vorbehandlung mit Carbamaten wurde der Inhibierung der Acetylcholinesterase (AChE, EC 3.1.1.7) zugeschrieben, wobei labile Carbamoyl-AChE-Konjugate gebildet werden. Diese Inhibierung verhindert die vollständige und irreversible Phosphorylierung, und als Folge wird die Enzymaktivität, bedingt durch die spontane Decarbamoylierung, wiederhergestellt.
Die Geschwindigkeit der AChE-Regeneration hängt u.a. von der Struktur des Carbamoyl-Molekülteils und von den kinetischen Eigenschaften des Enzyms ab [vergl. Gordon et al., Toxicol and App. Pharmacol. 43, 207 (1978)].
Weiterhin werden Carbamate häufig für die Behandlung von Krankheiten verwendet, die mit cholinergisehen Störungen einhergehen, z.B. Pyridostigminbromid bei Myasthenia gravis, Neostigminmethylsulfat bei nervlich bedingten Blasenfunktionsstörungen und Physostigmin bei Gehirn-Störungen.
Carbamate dieser Art sind ziemlich giftige Arzneimittel, und die maximale Dosis, die bei solchen Verbindungen, wie Physostigminsulfat und Pyridostigminjodid,bei Meerschweinchen keine Nebenwirkungen ergibt, beträgt 0,16 bzw. 0,1 mg/kg.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
' (III)
worin Rf für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel-Alkyl-N(R·)2 bzw.-Alkylen-N(R')2 steht, R" H oder eine Alkylgruppe bedeutet, die entweder an der 4-, 5- oder 6-Stellung des Dioxaphosphorinanrxngs vorhanden ist, und X ein physiologisch annehmbares Anion darstellt, das dem quaternären Ammoniumsalz entspricht, wobei die Verbindung der Formel (III) auch als freies Amin vorliegen kann, ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindüngen und pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder , mehrere dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten und bei der Behandlung cholinergischer Störungen und der Prophylaxe gegenüber der Organophosphor-Vergiftung verwendet werden.
,
Die pharmazeutischen Zubereitungen sind von Wert bei der Behandlung von Vergiftungen durch Organophosphor-Verbindungen und ebenfalls bei der Behandlung von Krankheiten, wie Myasthenia gravis (und anderen ähnlichen Autoimmunkrankheiten),~ Glaucoma, Blasenfunktionsstörungen, Gehirnstörungen und allgemein Enzleptica.
Im Gegensatz zu den Carbamaten sind die neuen Verbindungen vergleichsweise wenig toxisch und können in vergleichsweise großen Dosiseinheitsmengen ohne bemerkenswerte Nebenwirkungen verabreicht werden.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel können leicht - wie aus den folgenden Beispielen folgt - hergestellt werden.
Verbindungen der Wahl sind Verbindungen, worin R1 Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl; Aryl, wie Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, etc., bedeutet; R" für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl steht und X ein beliebiges, an sich bekanntes, physiologisch annehmbares Anion bedeutet. Bevorzugte Anionen sind Halogene, wie Chlor, Brom, Jod, und Methansulfonat.
Die neuen Verbindungen werden tatsächlich aus zwei MoIekülteilen (I) und (II) synthetisiert, nämlich dem cyclischen Phosphatester (I) und dem (3-Trimethylammonio)-phenyljodid oder einer ähnlichen Gruppe
worin Y in dieser Art von Estern Cl, F, SCH2CH2N(R')2, etc. bezeichnet, R' für H, Alkyl, Aryl, etc. steht, R" Wasserstoff oder Alkyl, wie oben definiert, bedeutet und X die oben gegebene Bedeutung besitzt. Die Gruppe (II) ist eine potentiell wirksame Abgangsgruppe.
Eine bevorzugte Verbindung ist 0-(3-Trimethylammoniophenyl)-1 ^^-dioxaphosphorinan^-oxid-jodid (TDPl), welches das Kombinationsprodukt der obigen Verbindung (I) und der Verbindung (II) (R· = CH,; X = J) ist.
Die bevorzugte Verbindung ist die, worin X für J steht. Man kann aber auch ein anderes physiologisch annehmbares Anion verwenden.
Durch die Einführung des quaternären Stickstoffatoms wird die Inhibierungsgeschwindigkeit erhöht, während gleichzeitig die Phosphorylierung von AChE in vivo auf die peripheren Stellen beschränkt wird. Es wurde experimentell gefunden, daß die reversible Phosphorylierung von AChE durch (I) wirksam durch spezifische Reaktivatoren, wie Oxime, im Gegensatz zu dem Carbamoyl-AChE-Konjugat kontrolliert werden kann. Die austretende Gruppe (II) ist ein Strukturanalogon des potenten reversiblen Inhibitors von AChE-Ecrophoniumbromid, worin R1 Äthyl bedeutet. Im allgemeinen sind Phenylester des Typs (I) in neutralen, wäßrigen Lösungen bei mäßigen Temperaturen (25 bis 370C) sehr stabil.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) umfaßt die Umsetzung von 2-subst.-1,3,2-Dioxaphosphorinan-2-oxid (I; X=Cl) mit 3-Dimethylaminophenol oder mit substituiertem 3-Dimethylaminophenol und die anschließende Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, wie Methyl^odid, zur Herstellung des angestrebten Produkts.
Die neuen Verbindungen sind von Wert als aktive Bestandteile pharmazeutischer Zubereitungen für die Behandlung von cholinergischen Störungen und für die Prophylaxe
bei der Vergiftung mit Organophosphorverbindungen, sowie als Fungizide und Pertizide.
5
Beispielsweise hat eine prophylaktische Anwendung solcher Zubereitungen eine Schutzwirkung gegenüber Dosismengen in der Größenordnung von 5 bis 22 LDc0, ausgedrückt als Schutzverhältnis, abhängig von dem verabreichten Gift und dem verwendeten Tier, ergeben. Weiterhin sind die neuen Verbindungen und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen von Wert bei der Behandlung von Krankheiten, wo man erwarten kann, daß eine kontrollierte Erhöhung von Acetylcholin wirksam bei der Behandlung der cholinergischen Störungen ist. Beispielsweise erhöht eine Verbindung der Formel (III) die Kontraktibilität der glatten Muskeln signifikant, was man aus der Blasenwölbung bei Kaninchen und Menschen erkennen kann. Sie schützt weiterhin das vorbehandelte Hemidiaphragma von Ratten vor der somatischen Vergiftung durch partiale oder zeitweise Blockade von AChE.
Die folgenden Synthesen und Verwendungsangaben von spezifischen Verbindungen der obigen Gruppe von Verbindüngen, nämlich von Verbindungen, worin R1 Methyl bedeutet und X für Halogen steht, vorzugsweise für Jod, sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel
Herstellung von 0-(3-Trimethylainmoniophenyl)-1,3,2-dioxaτ>hosphorinan-2-oxid- .Iodid (TDPI)
(a) Eine Lösung von 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid (48,0 g, 0,3 M) in trockenem Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 3-N,N-Dimethylaminophenol (42,0 g, 0,3 M) und Triäthylamin in 250 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wird 4 h am Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann wird das
Triäthylamin-Hcl abfiltriert. Nach dem Waschen mit !saltern Wasser erfolgt ein Waschen mit kalter 10%iger wäßriger NaOH. Das Benzol wird über MgSO^ getrocknet rad bei vermindertem Druck entfernt. Das entstehende, viskose Öl wird an Siliciumdioxid (CHCl,) chromatographiert; man erhält 31»5 g des reinen und homogenen tertiären Amins.
(b) 11,0 g der obigen Verbindung und 20 g Methyljodid werden 2 h in Aceton am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert; man erhält 8,9 g blaßgelbe, rhombische Kristalle, Fp. 178 bis 1810C (Zers.). Analyse: für C12H19NPO^J
berechnet: C 36,09% H 4,76% N 3,50% gefunden : 35,96 4,73 3,32
Die NMR, MS und IR-Spektroskopie bestätigen die Homogenität und die Struktur von TDPI. Aus der UV-Analyse folgt, daß das freie Phenol TMPH, falls überhaupt vorhanden, 0,3% nicht übersteigt.
Unter Verwendung des obigen Verfahrens werden eis- und trans-4-Methylderivate von (III), nämlich 0-(3-Trimethylammoniophenyl)-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid.-jodid, hergestellt. Die beiden Isomeren werden vor der Alkylierung mit Methyljodid durch Säulenchromatographie getrennt.
Die neue Verbindung (III), worin R1 für CH* steht und R" H in den Stellungen 4, 5 und 6 bedeutet und X=J (TDPI), wird mit AChE entweder von einer elektrischen Zelle oder mit Rattenhirnhomogenat inkubiert und die Abnahme in der Enzymaktivität nähert sich einem stationären Zustand. Man stellt fest, daß die Anfangsgeschwindigkeit« der Freigabe von TMPH in guter Übereinstimmung mit der Geschwindigkeitskonstanten ist, die man bei Inhibierungs-'
ι messungen erhält. Das inhibierte Enzym wird spontan bei der extremen Verdünnung in einer Geschwindigkeit wiederhergestellt, die ähnlich wie die Geschwindigkeitskonstante, die man bei Inhibierungsuntersuchungen von Schema I berechnet.
2-Hydroxyiminomethyl-1-methy !pyridinium-;Jodid (2-PAM) beschleunigt die spontane Reaktivierung signifikant, wohingegen das 3-Analoge (3-PAM) die Regenerierung der Enzymaktivität nicht verbessert. Aufgrund dieser Ergebnisse und im Vergleich mit früheren Untersuchungen wurden verschiedene cyclische Ester (I) in dem folgenden Schema für die Inhibierung von AChE durch TDPI nahegelegt.
Butyrylcholinesterase (BuChE, EC 3.1.1·8),entweder aus Pferde- oder aus Mäuseserum, zeigt andere Profile. Es entwickelt sich kein stationärer Zustand, obgleich die Geschwindigkeitskonstanten bei der Inhibierung mit der Zeit abnehmen. Da die Anwesenheit von mehreren Formen des Serums BuChE nachgewiesen wurde, ist es wahrscheinlieh, daß die Darstellung, der ersten Ordnung mehr als einen Exponenten bedeutet. Das inhibierte Enzym regeneriert sich nicht so schnell wie AChE-TDPI-Konjugat. Jedoch verstärkt 2-PAM die Reaktiyierung von Pferdeserum BuChE nach der. Inhibierung mit TDPI. Die verschiedenen Geschwindigkeitskonstanten werden aus den Anfangsneigungen bei der Inhibierung und Reaktivierung von BuChE im
Gegensatz zu AChE berechnet, wo die Anfangskonstanten aus den Gleichungen, die auf dem Schema I beruhen, berechnet wurden. Eine Alterung wurde nur im Fall von BuChE beobachtet. In Tabelle 1 sind die verschiedenen kinetischen Parameter, die mit der Inhibierung von AChE und BuChE durch TDPI assoziiert sind, angegeben.
Parameter
(M"1min"1)a 		Tabelle 1 pH 7,0
kr(min-1)c 		%Alterungd
Kinetische
Enzym k^		 8.
1,		 für TDPI bei
kg(min-1)b 		0,38
0,05		 2
69
ACHE,Aal
BuChE,
Pferd		 Λ χMO*
,8 χ 10*		 0,07
< 0,005
a) kj. = k'/Kj (Schema 1); b) aus Direktmessungen;
c) 0,5 mM 2-PAM; kg subtrahiert; d) nach 20 h in Anwesenheit von 0,5 mM TDPI.
Die Bildung von instabilem, kovalentem Phosphoryl-AChE-Kon^ugat ist offensichtlich begleitet von dem nichtkovalenten, reversiblen Komplex (Michaelis-Komplex) zwischen AChE.und TDPI (AChE.TDPl) oder TMPH (AChE.TMPH). Obgleich gefunden wurde, daß TMPH (K1 = 0,25/UM) 5Ofach wirkungsvoller ist als TDPI (K^ = 0,013 mM), ausgedrückt als Konzentrationen, die erforderlich sind, um eine ähnliche Menge an Michaelis-Komplex zu ergeben, ergibt TDPI einen besseren Schutz von AChE gegenüber der irreversiblen Phosphorylierung als (II). Bei diesem Satz von Versuchen wurde die Wirksamkeit von TDPI und TMPH aufgrund des gleichen Konzentrations/Affinitäts-Verhältnisses verglichen, wobei I/Kj =10.
Wenn TDPI zu einem isolierten Ratten-Hemidiaphragma gegeben wird, nimmt die AChE-Aktivität in einer Geschwindigkeit ab, die ähnlich ist, wie die bei AChE entweder aus Rattenhimhomogenat oder vom Zitteraal. Die
Entfernung von TDPI durch Waschen ergibt die Aktivität des Enzyms bei dem Ratten-Hemidiaphragma wieder bis zum ursprünglichen Wert innerhalb von 15 bis 30 min. TDPI · schützt das Ratten-Hemidiaphragma vor der irreversiblen Blockierung der Tetanus erzeugenden Spannung, die durch einen starken Anticholinesterase-Inhibitor, 1,2,2-Trimethylpropyl-methylphosphonofluoridat (Soman),erzeugt wird. Bei Hemidiaphragmen, die nicht mit TDPI vorbehandelt waren, verschwand die tetanische Aktivität voll- IQ ständig und konnte bei der Entfernung der Inhibitoren nicht wiederhergestellt werden. Zusätzlich schützt TDPI Mäuse (zusammen mit Anticholinergika und Oxim) gegen 5 x n>5o Soman und 22 χ LDn0 Paraoxon.
Die Korrelation zwischen den in vitro-Ergebnissen und den in vivo-Beobachtungen läßt den Schluß zu, daß der ausgezeichnete Schutz von AChE, der durch TDPI erhalten wird, auf die Bildung eines reversiblen, kovalenten Phosphorylkonjugats und auf die Bildung reversibler, kovalenter Michaelis-Komplexe,(AChE.TDPI) und (AChE.TMPH), zurückzuführen ist.
Es wurde weiterhin gezeigt, daß glatte Muskeln, die von der Blasenwölbung entnommen wurden, von Kaninchen und Menschen stark auf TDPI ansprechen. Diese Muskeln kontraktieren, wenn sie 10 min in Anwesenheit von 20/Ug/ml TDPI inkubiert sind, fünfmal stärker als nichtbehandelte Musekln nach der Zugabe der gleichen Menge an Acetylcholin. Die Muskelaktivität kehrt allmählich auf ihre normale Aktivität beim Auswaschen zurück.
Es wurde festgestellt, daß die Toxizität von TDPI, ausgedrückt als LDcq» 444 mg/kg (subkutan) bei Mäusen beträgt, TDPI ist ein relativ nichttoxisches, potentielles Arzneimittel, das bei der Behandlung cholinergischer Störungen verwendet werden kann.
Bei einem anderen Beispiel wurde gezeigt, daß duroh die Einführung von einer Methylgruppe in der 4-Stellung der
■ Verbindung (III) (R^CH3; 4-R"=CH3; X=J) eis zudem Aryloxy-Molekülteil (II) die Affinität von (III) gegenüber AChE (K1) erhöht wird und eine Abnahme im kß erfolgt (vergl. Schema I). Im Falle des Isomeren mit einer 4-trans-Methylgruppe nehmen die Affinität, die Phosphorylierung und spontane Reaktivierung signifikant ab, verglichen mit TDPI. Die akute Toxizität (LDc0) der beiden 4-Methyl-Isomeren liegt im Bereich von 250 bis 260 mg/kg (subkutan) bei Mäusen.
Da K1, k1 und kß die gesamte Geschwindigkeitskonstante für eine Näherung an den stationären Zustand von AChE und die Aktivität von AChE beim stationären Zustand bestimmen, können die Verbindungen der Formel (III) als nichttoxische Arzneimittel für die Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen eine kontrollierte Erhöhung von Acetylcholin wirksam ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen weiterhin fungizide und pertizide Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin Zubereitungen mit pertizider und fungizider Wirkung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie übliche Zusatzstoffe und/oder Trägermaterialien enthalten.

Claims (11)

  1. KRAUS & WEfSERT
    PATENTANWÄLTE
    UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
    DR. WALTER KRAUS D I PLO M CH EM I KER · D R.-l N G. A N N EKÄTE WEISERT DIPL-INS. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE. 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 ■ TEILEFON 0 8 9/7 9 70 77-79 70 78 · TELEX OS-212156 kpat d
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    3316 AW/My
    STATE OF ISRAEL
    vertreten durch: Israel Institute for Biological Research
    Ness-Ziona, Israel
    Dioxaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen
    Patentansprüche
    G)
    Iy Ein 1 ^»S-Dioxaphosphorinan^-oxid-Derivat der
    allgemeinen Formel
    worin R1 Wasserstoff, Alkyl oder eine Alkyl-N(R')2-GruPPe bedeutet, R" für Wasserstoff oder Alkyl in den 4-, 5- oder 6-Stellungen steht und X ein physiologisch annehmbares Anion darstellt.
  2. 2. (3-Trimethylammoniophenyl)-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid, worin X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt.
  3. 3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X für Jod steht.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder
    !5 Isobutyl bedeutet und R" für Wasserstoff steht.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Alkyl bedeutet und R" für Niederalkyl oder H steht.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 1,3»2-Dioxaphosphorinan-2-oxiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid mit einer Verbindung der Formel
    ,CH /
    HO -{θ/ CE3 (IV)
    umsetzt und anschließend mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylhalogenid Methyljodid verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid
    in einem trockenen Lösungsmittel gelöst wird und diese Lösung allmählich zu einer Lösung der Verbindung (IV) und Trimethylamin in einem trockenen Lösungsmittel zugegeben wird, das Reaktionsgemisch am Rückfluß erhitzt wird, das Produkt gereinigt und mit einem Alkylhalogenid bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
  9. 9. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung für die Prophylaxe oder für die Behandlung von Vergiftungen, die durch organische Phosphorverbindungen hervorgerufen werden, und für die Behandlung cholinergischer Krankheiten, wie Myasthenia gravis, Glaucoma, nervlich bedingten Blasenfunktionsstörungen, etc., dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
  10. 10. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß sie den aktiven Bestandteil in einer Dosiseinheitsform von etwa 5 bis 30 mg/kg Gewicht des zu behandelnden Säuretiers enthält.
  11. 11. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die Verabreichung durch Injektion oder für die Verabreichung auf oralem Weg vorliegt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US20020177593A1 (en) * 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
IL129178A0 (en) * 1999-03-25 2000-02-17 Yeda Res & Dev Induction of nerve generation
IL148665A0 (en) * 2002-03-13 2002-09-12 Yeda Res & Dev Derivatives of 1,3-cyclic propandiol phate and their action as cell stimulants

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035448A (en) * 1972-06-01 1977-07-12 Sandoz Ltd. Organic compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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