DE1919895C

DE1919895C - 2 Phenyl 2 morpholinomethyl indan 1.3 dion

Info

Publication number: DE1919895C
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Les Laboratoires Dausse, Pans
Publication date: 1972-09-07

Description

(D

Auf dem Gebiet der Antikoagulantien ist es nicht wünschenswert, Substanzen zu benutzen, die bei sehr schwachen Dosen eine sehr große Wirksamkeit zeigen, denn die Schwierigkeit der Bestimmung der angemessenen Dosis (d. h. der Antikoagulationsdosis ohne Risiko einer Hämorrhagie), die Tür jeden Kranken unterschiedlich ist, wächst mit steigender Wirksamkeit des Mittels. Bei sehr aktiven Substanzen kann schon eine Menge von lediglich einigen Milligramm (2 bis 4 mg) pro Tagesdosis die inaktive von der aktiven oder zu aktiven Dosis trennen. Beim Menschen werden deshalb die wirksamsten Indandionderivate wenig benutzt; sie sind vorwiegend der Vernichtung von Nagetieren vorbehalten, bei denen tödliche Hämorrhagien durch Uberdosierungen erwünscht sind.

Die vorteilhaftesten Antikoagulantien sind diejenigen, deien Wirkungsdauer gering ist, denn — im Falle einer Uberdosierung mit dem Risiko einer Hämorrhagie infolge starken Absinkens des Prothrombinspiegels — bewirkt der Abbruch der Behandlung innerhalb von etwa 48 Stunden eine Rückkehr zur Normalen des Prothrombinspiegels.

In den Standardabhandlungen hat man Einwände gegen Verbindungen mit kurzer Wirkungsdauer (etwa 48 Stunden), wie das Äthylbiscumacetat und das Phenylindandion und Verbindungen mit langer Wirkungsdauer, wie das Phenprocumon (7 Tage und mehr), bei denen man unter anderem das Risiko einer Akkumulation hervorhebt.

Es ist auch bekannt, daß die intestinale Resorption des Phenylindandions, einer auf diesem Indikationsgebiet am meisten verwendeten Verbindung, oft unvollständig und unregelmäßig ist und daß infolgedessen die therapeutischen Wirkungen einer gleichen Dosis und beim gleichen Objekt von einer Einnahme zur anderen verschieden sein können, was schwere Nachteile darstellt. Eine variable Resorption setzt unter anderem den Kranken Irrtümern in der Wahl der angemessenen Dosis und Risiken aus, sei es auf Grund einer Hypokoagulabilität des Blutes, sei es auf Grund einer ungenügenden Korrektur der Hyperkoagulabilität.

Die Erfindung betrifft 2-Phenyl-2-morpholinomethyl-indan-l,3-dion der Formel I

mit einem a-Aminoäther der allgemeinen Formel III

(/ ^NN—CH₂-O-R,

(III)

65 in äquimolekularen Mengen umsetzt, wobei R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Die Umsetzung des Dions der Formel II mit dem «-Aminoäther der allgemeinen Formel III läßt sich bei Raumtemperatur mit oder ohne Verdünnungsmittel durchführen, wobei dieses, wie z. B. Benzol, inert sein soll.

Die Erfindung betrifft gleichfalls die organischen oder anorganischen Salze dieser Verbindung, wobei man diese dadurch herstellt, daß man die gewählte Säure in einem wasserfreien Medium in äquimolekularen Mengen mit der Base der allgemeinen Formel I umsetzt.

Der a-Aminoäther der allgemeinen Formel III kann nach bekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche z. B. Jour. Chem. Soc, London, transactions, Bd. 119 [1921], S. 1470 bis 1476; Jour. Amer. Chem. Soc, Bd. 54 [1932], S. 4172 bis 4183; Bd. 62 [1940], S. 1450 bis 1452).

2 - Phenyl - 2 - morpholinomethylindan - 1,3 - dion besitzt therapeutisch wertvolle Antikoagulierungseigenschaften. Die orale Absorption und ihre Ausscheidung erfolgt schnell; die Verbindung gehört zu den Antikoagulantien von kurzer Wirkungsdauer, die im allgemeinen wegen ihrer frühzeitigen Wirkungen, ihrer guten Handhabung und wegen der einfachen Kontrolle ihrer Wirkungen sehr geschätzt werden. Gegenüber dem 2-Phenylindan-l,3-dion, einer anerkannt gut wirksamen Substanz gleicher Wirkungsrichtung (vergleiche z.B. Goodman, GiI-m a η, »The Pharmacological Basis of Therapeutics, 3. Auflage [1965], S. 1457, The MacGillan Company, New York, N.Y., von dem sich die erfindungsgemäße Verbindung ableitet, besitzt sie eine bessere Löslichkeit in Wasser, durch die ihre schnelle Resorption gefördert wird, und zeigt daher eine frühzeitige Wirksamkeit. Bei oraler Verabreichung von 2-Phenylindan-1,3-dion und 2-Phenyl-2-rnorpholinomethylindan-1,3-dion an Kaninchen in Mengen von 5 bis 20 mg besitzt der Prothrombinspiegel die aus folgender Tabelle ersichtlichen Werte bei der jeweiligen Gruppe der Tiere. Der Unterschied zwischen den jeweiligen Prozentsätzen ist signifikant (p < 0,05 {p ist der Wahrscheinlichkeitskoeffizient (vgl. dazu R. A.

Fischer, F. Yates, Statistical Tables for Biological Agricultural and Medical Research, 6. Auflage [1963], Oliver and Boyd-Verlag, London)}), da er zeigt, daß 2 - Phenyl - 2 - morpholinomethylindan-1,3-dion viel schneller resorbiert wird als 2-Phenylindan-l,3-dion-

Dosis mg/kg an Phenyl-

indandion (I) und Phenyl-

morpholinomethyl-

indandion (II)

Verlauf des sich auf das Plasma beziehenden Prothrombinspiegels,

bestimmt nach der Methode von Quick, The Physiology and

Pathology of Hemostasis, S. 138, Verlag Lea und Febinger, Philadelphia, 1951

(Die angegebenen Zeiten (in Stunden) sind diejenigen, welche

zwischen der Verabreichung der Substanz und der Bestimmung

des Prothrombingehaltes vergingen)

OStd.

3Std.

6 Std.	12Std.	18 Std.	24 Std.	30 Std.	36 Std.	42 Std.
64	48	44	41 ± 4	68	75	91
49	45	39	33 ± 3	60	70	87
64	46	38	36 ± 3	59	72	76
41	37	31	29 ± 3	51	68	72
54	47	38	34 ± 4	67	75	85
38	31	30	27 ± 3	59	68	81
55	34	32	30 ±4	35	48	61
32	28	24	19 ± 3	28	46	60

48 Std.

5 mg von

I

II

10 mg von

I

II

15 mg von

I

II

20 mg von

I

II

100
100

82
67

77 61

77 58

72 47

Ferner beträgt die LD₅₀ von 2-Phenyl-2-morpholinomethylindan-l,3-dion bei der Schweizer Maus (orale Verabreichung) 235 mg/kg (Verläßlichkeitsgrenze von 95% : 218 bis 254), während die LD₅₀ von 2-Phenylindan-l,3-dion unter den gleichen Versuchsbedingungen 172 mg/kg (Verläßlichkeitsgrenze von 95%: 154 bis 186) beträgt.

Der Vorteil der Erfindung besteht nun darin, daß ein Mittel zur Verfugung gestellt wird, durch das vorgenannte Mangel des Phenylindandions weitgehend ausgeschaltet werden, indem dieses in Form einer labilen Verbindung vorliegt, die sehr schnell nach ihrer Einführung in einen lebenden Organismus einerseits das Phenylindandion andererseits ein sekundäres Amin (durch Hydrolyse der Mannich-Base), welches dieses löslich macht, freisetzt.

Diese Tatsache ist überraschend, da man bislang glaubte, ein solches Ergebnis könne lediglich durch Zugabe von Verdünnungsmitteln zum Wirkstoff Phenylindandion erreicht werden, während man nunmehr auf chemischem Wege dazu gelangt.

Die bessere Resorption eines Arzneimittels wird in der Regel auf Grund der Schnelligkeit und seiner Intensität an Hand der Konzentration im Plasma beurteilt.

Ein weiterer Beweis für bessere Resorption ist die sehr schnelle Bindung an die Leber.

Alle bekannten synthetischen Antikoagulantien wirken auf Ebene der Leber, indem sie dort auf die Prothrombinsynthese einwirken (vgl. L u ρ t ο η in J. Pharmacol, exp. Ther., 89 [1947], 306).

Von Beginn dieser Bindung an verläuft der Hemmungsprozeß der Prothrombinsynthese: Der Prothrombinspiegel im Blut sinkt allmählich (und zwar beim 2 - Phenyl - 2- morpholinomethylindan -1,3 - dion schneller als nach Einnahme von gewöhnlich'em Phenylindandion) und erreicht sein Minimum inner-

halb 24 Stunden (was dem Wirkungsmaximum entspricht).
Für therapeutische Zwecke kann die neue Verbindung in den herkömmlichen, für eine orale Verabreichung von Medikamenten bestimmten pharmazeutischen Formen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pillen oder als Gel vorliegen. Sie kann allein oder in Verbindung mit anderen, mit ihr verträglichen thera-

peutischen Mitteln verabreicht werden.

Das nachstehende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung.

45

Beispiel
a) Phenyl-2-morpholinomethylindan-1,3-dion

111g (0,5 Mol) 2-Phenylindan-l,3-dion wurden ohne Reaktionsmedium mit 72,5 g (0,5 Mol) N-Äthoxymethylmorpholin umgesetzt. Nach dem Erhitzen

des Gemisches trat Lösung des 2-Phenylindan-1,3-dions im Aminoäther ein, wonach das gesamte 2 - Phenyl - 2- morpholinomethyl - indan -1,3 - dion auskristallisierte; Äthanol wurde freigesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in 1,5 1 Cyclo-

hexan umkristallisiert, dabei wurden 122 g 2-Phenyl-2-morpholinomethylindan-1,3-dion (Ausbeute 76%) erhalten, dessen Schmelzpunkt 88° C betrug.

Die Analyse für C₂₀H₁₉NO₃ (321) ergab:

Berechnet ... C 74,76, H 5,92, N 4,36%;
gefunden .... C 74,81, H 5,95, N 4,39%.

b) 2-Phenyl-2-morpholinomethylindan-l,3-dionchlorhydrat

28,5 g (0,088 MoI) ^-Phenyl^-morpholinomethylindan-1,3-dion wurden in 400 ecm wasserfreiem Äther gelöst; das Gemisch wurde zur Entfernung einer

geringen Menge des unlöslichen Stoffes über Kohle nitriert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther bis zur Beendigung der Ausfällung versetzt Der Niederschlag wurde abzentrifugiert und unter Vakuum im Exsikkator über Kaliumcarbonat getrocknet. Es wurden 29,7 g 2-Phenyl-2 - morpholinomethylindan - 1,3 - dion - chlorhydrat erhalten, das in 600 ecm eines Gemisches aus Isopropanol und Äthylacetat (2:3) umkristallisiert wurde. Nach der Kristallisation wurden 20,5 g gereinigtes CMorhydrat (Ausbeute von 65%) erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 150³C lag.

Die Analyse für C₂₀H₁₉NO₃ClH (357,5) ergab:

Berechnet ... C 67,13, H 5,59, N 3,92, Cl 9,93%; gefunden .... C 67,01, H 5,61, N 3,90, Cl 9,83%.

Claims

Patentanspruch:

2- Phenyl ^-morpholinouiethylindan- 1,3-dion der Formel I

(I)

sowie dessen Salze mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren.

sowie dessen Salze mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren.

Die Herstellung dieser Verbindung, die sich mit Hilfe der Mannichreaktion in ausreichenden Mengen nicht gewinnen läßt, gelingt leicht mit guter Ausbeute dadurch, daß man 2-Phenyl-indan-l,3-dion der Formel II