DE1795745C3 - Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-Aza-dibenzocycloheptene - Google Patents
Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-Aza-dibenzocyclohepteneInfo
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Description
(D
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze enthalten, wobei in der allgemeinen
Formel I die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder
Bromatom und Z eine der Gruppierungen
20 Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur enteralen oder parenteralen Verabreichung, die in 5-Stellung
substituierte 4-Aza-dibenzocycloheptenverbindungen
der allgemeinen Formel 1
und deren pharmazeutisch anwendbare Saureadditionssalze,
wobei in der allgemeinen Forrrell die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung
A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen
und
—X—N
R1
R2
(a)
V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten
3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel b
R1
=Y—N
(b)
Il
ν
bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls
N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a
und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei in den allgemeinen
Formeln a und b R1 und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen
niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie
verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4 - Niederalkyl,
4 - Hydroxyniederalkyl-, 4 - Niederalkanoyloxyalkyl-,
4 - Hydroxyniederalkoxyalkyl - piperazinorcst und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
—X—N
R1
R2
V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten
3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel b
=Y—N
R1
R2
und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylgruppe bedeutet, wobei in den allgemeinen
Formeln a und b R1 und R2 unabhängig voneinander
je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom,
mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder
4 - Niederalkyl, 4 - Hydroxyniederalkyl-, 4-Niederalkanoyloxyalkyl-,4-Hydroxyniederalkoxyalkyl-piperazinorest
und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie gegebenenfalls
übliche Träger enthalten.
Die Arzneimittel gemäß vorliegender Anmeldung eignen sich insbesondere Tür die Behandlung von
allergischen Krankheitserscheinungen für Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit. Diese
Eignung basiert auf der Antihistamin- und Antisero-
toninwirkung sowie der antianaphylaktischen Wirkung der Verbindungen der Formel I.
Die 5-substituierten 4-Aza-dibenzo-cycloheptene
können hergestellt werden, indem man
3, 7
95
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
in der A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 umsetzt, wobei V
wie oben definiert ist und von T1 und T- eines ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung
'•5
Me
worin Mc den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung
bedeutet, wobei im Falle, wenn T' = 0 und
TI=<
Me
25
bedeutet, der Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppierung
.1° Me
mindestens 3 KohlenstolTatome enthalten muß. oder eines
in der A wie oben definiert ist. V gleich V oder
bedeutet (wobei U und V wie oben definiert sind). 0' und Qr je
H
oder 0 (aber mindestens eines von ihnen
oder 0 (aber mindestens eines von ihnen
darstellen und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte
Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterwirft: daß
eine durch Q1 oder Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII"
Q1 O2
!■ Il
C-- c
und das andere
Halogen
40
45
C-C-L
(XXIIl"!
darstellen; den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkomplex
hydrolysiert und die dann so erhaltene Hydroxylverbindung gegebenenfalls entweder
zur entsprechenden 5(l')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und
5(l')-gesättigten Verbindung reduziert: die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(1'(-ungesättigte
Verbindung gegebenenfalls zu der 10(11)- und 5i 1 '(-gesättigten
Verbindung hydriert oder daß man b) eine Verbindung der a'lgemeinen Formel XXIII'
0' Q2
in der A. Q1. O2 und V wie oben definiert sind, gegebenenfalls
dargestellte Ketogruppe zu
reduziert und eine über eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung
gegebenenfalls zu der entsprechenden 5(1'(-gesättigten
Verbindung hydriert oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX Γ
i—A (XXXI Ί
in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen
Kondensation unterwirft und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I B
60
-<—Λ
-Λ
(IBl
(XX 11 Γ)
6«;
in der V wie oben definiert ist, gegebenenfalls an ihrer
5(1 '(-Doppelbindung hydriert oder daß man
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
d")
in der A wie oben definiert ist und Z' ein; der Gruppierungen
C-H
CH2
C=O
C=O
Ii
CH
CH
C = O
i
N
N
R!
R2
R1
bedeutet, wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, die
Ketogruppe von Z' reduziert und die so erhaltene 5(l')-ungesäUigtc Verbindung gegebenenfalls zu der
entsprechenden 10(11)- und 5(1'(-gesättigten Verbindung hydriert und daß man die schließlich so erhaltene
Verbindung gegebenenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen
unterwirft:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11).
(ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe
von Z gebundener abspaltbarer Gruppen,
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit
einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
In den oben beschriebenen Formeln bedeutet A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom in den Stellungen
6, 7, 8 und/oder 9, vorzugsweise in den Stellungen 7 und/oder 8.
Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen der Formel 1 und die verschiedenen
Verfahren zu ihrer Herstellung werden ausführlich im Hauptpatent 14 70 314 beschrieben.
Wertvolle Zwischenprodukte, die sich besonders Kur Herstellung der Verbindungen der Formel I
(eignen, sind ebenfalls Aza-dibenrocycloheptenderivate
und werden durch die folgende allgemeine Forimel II charakterisiert:
»Chemical Abstracts« fur Dibenzocylohcptene empfohlenen.
Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende Formel I"
für~5-(N-Methyl-4-piperidyriden)-4-aza-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
als Beispiel:
Als weitere Definitionen werden solche Verbindungen nach Formel I, bei denen W gleich Hydroxyl ist.
im weiteren gelegentlich als »Hydroxylverbindungen« oder als »CarbTnole«. solche, bei denen W gleich
Wasserstoff ist. gelegentlich als »gesättigte Verbindungen« und solche, die einen doppelt gebundenen
Substituenten V enthalten, gelegentlich als »ungesättigte
Verbindungen« oder als »Alkyliden\erbindungen« bezeichnet.
Der Substituent U. wie oben definiert, umfaßt eine begrenzte Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsub-
jo stituenten. Unter die Definition von U fallen 3-Piperidyl
und 4-Piperidyl und substituierte Analoge wie N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -MethyI-)-3-piperidyl
und N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -Methyl-)-4-piperidyl. Unter die Definition von U TaIIt ebenfalls
die Gruppierung
R1
—X-N
wobei X ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Typische Vertreter solcher Gruppierungen
sind diejenigen, bei denen X ein gerad- odei verzweigtkettiges, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal,
wie Äthylen, Propylen, Butylen, ist, dessen eine freie Bindung mit der 5-Stellung des tricyclischer
Systems und dessen andere treie Bindung mit der
(II)
in der die punktierte Linie und A die obenerwähnte Bedeutung haben und Q entweder (H.H) oder Sauerstoff
bedeutet. Diese Zwischenprodukte und ihre Herstellung sind in der Anmeldung P 16 95 853.5-44
beschrieben, die ebenfalls eine Ausseheidunu aus Patent 14 70 314 ist.
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die
R1
/
— N -Gruppe
— N -Gruppe
R2
verbunden ist.
Der Substituent V ist eine doppelt gebunden* Gruppe, deren Definition genau der von U ent
spricht, ausgenommen, daß dasjenige Kohlenstoff atom, welches direkt mit der 5-Stellung des tri
cyclischen Systems verknüpft ist, ein Wasserstoff atom weniger hat und mit besagter Stellung durcl
eine Doppelbindung verknüpft ist. Typische Ver treter für V können der obigen Aufzählung von Bei
spielen für U entnommen werden.
Der Substilucnt
R1
R2
umfaßt NH2, niedrig-Alkylamino (vorzugsweise Mcthylamino)
und Di-niedrig-alkylamino (vorzugsweise Dimethylamine), Hydroxyalkylamino (z. B. /i-Hy- ι ο
droxyäthylamino), Bis-(hydroxyalkyl)-amino [z.B. Bis-(fi-hydroxyäthyl)-amino], Pyrrolidino, Piperidino,
Morpholino und Piperazino unter Einschluß substituierter Analoge, wie niedrig-Alkyl-, z. B. 4'-Methylpiperazino,
Hydroxy-niedrig-alkyl-, z. B. 4'-(/i-Hydroxyäthyl)
- piperazino, niedrig - Alkanoyloxyalkyl-, z. B. 4'-(/i-Acetoxyäthyl)-piperazino, Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl-.
z. B. 4'-(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazino u. dgl.
Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren.
Diese Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbeitung als die freien
Basen. Solche Salze können sich beispielsweise von der Malein-. Salicyl-. Bernstein-, Methylsulfon-, Wein-, 2s
Citronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure u. dgl. ableiten.
Die Verbindungen der Formel 1 unter Einschluß der besagten Salze sind durch ihre Antihistamin-
und Antiserotoninwirkung sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung
von allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit
nützlich.
Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch Formel 1 umfaßt werden (d. h. den »Carbinolen«,
den »gesättigten Verbindungen« und den »Alkyüdenvcrbindungen«),
haben einige größere therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich alle diese Verbindungen
die oben beschriebenen Eigenschaften bcsitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit von
Wirksamkeit und Nützlichkeit. Die 4-aza-Verbindungen zeigen im allgemeinen stärkere Antihistaminwirksamkeit
als die anderen Stellungsisomeren: diejenigen Verbindungen, bei denen V gleich Piperidyliden
ist. zeigen stärkere Antihistaminwirksamkeit als diejenigen, bei denen V Dimethylaminopropyliden
ist. wogegen die letztgenannte Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem von
größerem Interesse zu sein scheint; die »Hydroxylverbindungen« und die »gesättigten Verbindungen«
scheinen ähnliche Eigenschaften wie die Alkylidenanalogen zu haben, aber in geringerem Ausmaß;
diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen 10 und 11 ungesättigt sind, scheinen etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.
Die Arzneimittel bzw. die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß vorliegender Erfindung können
für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Träger enthalten. Die Zuberei-
tungen können fest sein, wie z. B. Tabletten oder . Kapseln, oder sie können flüssig sein, wie z. B. Sirupe,
Elixiere, Emulsionen und Injektionslösungen. In den Rezepturen der pharmazeutischen Zubereitungsformen werden im allgemeinen Trägerstoffe wie Wasser,
Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummis, Polyalkylenelvkole und Vaseline verwendet.
Die Dosierung des wirksamen Bestandteils in solchen Zusammensetzungen hängt von der Art und
Schwere und den individuellen Merkmalen eines jeden einzelnen Falles ab und wird durch den behandelnden
Arzt bestimmt. Im allgemeinen stellt ein Dosierungsspielraum von ungefähr 0,1 bis 15 mg pro Kilogramm
Körpergewicht und Tag die praktischen Grenzen dar, wobei ein Bereich von ungefähr 0,1
bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag für die bevorzugte Form der aktiven Ingredienz gilt.
In seinen bevorzugten Dosierungseinheiten liegt der aktive Bestandteil deshalb üblicherweise in Mengen
von ungefähr 5 bis 150 mg vor.
Die Verbindungen der Formel I werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie für die
Synthese ihrer Des-aza-analogen. d. h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an Stelle
des Pyridinringes des tricyclischen Systems der Formel I enthalten, bekannt sind. Für Einzelheiten der
Hersleüungsweisen und Ausführungsbeispiele wird auf das Haupipatent 14 70 314 und für die Herstellung
der Zwischenprodukte auf die Ausscheidungsanmeldung P 16 95 853.5-44 aus dem Patent
14 70 314 verwiesen. Der diesbezügliche Gehalt der Offenbarung der beiden anderen Anmeldungen wird
in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung mit eingeschlossen.
Nachstehend werden einige für die in den erfindungsgemäßen
Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen der Formel 1 repräsentative Beispiele von
Verbindungen gegeben.
In der folgenden Aufzählung wird der Ausdruck »5-Hydroxy-10,l l-dihydro-SH-dibcnzo-fa.dl-cyclohepten«
zu »Dihydrocarbinol« abgekürzt, der Name des 10.11-ungesättigten Analogen zu »Carbinol«. der
Ausdruck »HUl-Dihydro-SH-dibenzo-^.dl-cyclohepten«
wird zu «Dihydrohepten« abgekürzt, der Name des 10.11-ungesättigten Analogen davon zu
»Heptcn«.
1. 4-aza-5-(4-Pipendyl)-dihydrocarbinol (0.5 H,O).
2. 4-aza-5-( N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol.
3. 4-aza-5-lN-Methyi-4-piperidyl)-7-bromdihydrocarbinol,
4. 4-aza-5-lN-Methyl-4-pipcridyl)-7-chlordihydrocarbinol.
5. 4-aza-5-\N-Mcthyl-4-piperidyl)-8-chlordihydrocarbinol.
6. 4-aza-5-y/-Dimethylaminopropyl)-dihydrocarbinol,
7. 4-aza-5-(}-Dimethylaminopropyl)-8-chlordihydrocarbinoL
8. 4-aza-5-(y-Dimethylaminoisobutyl)-dihydrocarbinol,
9. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-carbinol,
10. 4-aza-5-()-Dimethylaminopropyl)-carbinol.
11. ^aza-S-^N-Äthyl-i-piperidyO-dihydrocarbinol.
12. 4-aza-5-{/?-Dirnethylaminoäthyl)-dihydrocarbinol,
13. 4-aza-5"()-Dimethylaminopropyl)-9-chlordihydrccarbinol (Oxalat),
14. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-6-chlordihydrccarbinol,
15. 4-aza-S-(4-Piperidyliden)-dihydro-hepten,
16. 4-aza-5 -(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten,
17. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-7-bromodihydrohepten.
IO
18. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-7-chlordihydrohepten.
19. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden>-8-chlordihydrohepten.
20. 4-aza-5-[y-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propyliden]-dihydrohepten,
21. 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropyliden)-dihydrohepten,
22. 4-aza-5-(y-Dimethy!aminobutyliden)-dihydrohepten,
23. 4-aza-5-(,f-Dimeihylaminoäthyliden)-dihydrohepten.
24. 4-aza-5-(;-Dimethylaminopropyliden)-heplen.
25. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-hepten
(Dimaleat).
26. 4-aza-5-(N-Isopropyl-4-piperidyliden}-dihydrohepten.
27. 4-aza-5-(N-Äthyl-3-piperidyliden)-dihydro-
hepten.
28. 4-aza-5-(N-Äthy1-4-piperidyliden)-dihydro-
hcpten.
29. 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropylideni-9-chlordihydrohepten
(Dioxalat).
30. 4-aza-5-(4-Piperidy!)-dihydrohepten.
31. 4-aza-5-(N-Methyi-4-piperidyl)-dihydro-hepten.
32. 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropyl)-dihydrohepten.
33. 4-aza-5-(p'-Dimethylaminoäthyl )-dihydrohep'.en.
34. 4-aza-5-(.i'-Methyl-;-diniethylaminopropyl)-dihydro-hepten.
35. 4-aza-5-(.-;-Pyrroiidino-äthyl)-dihydrohepten
(Maleat)
36. 4-aza-5-[-r-(4-Meth\i-piperazinol-propyl]-dihydrohepten
(DimaieaU.
37. 4-a/a-5-(rf-Dimethylaminoäthyl|-hepten
(Dimaleat).
38. 4-aza-5-(;<-i-Piperidinuäthyl)-dihydrohepicn
(Maleat),
39. 4-aza-5-[,S-(N-Morpholino)-äthyl]-dihydrohepten
(Maleat).
40. 4-aza-5-{ii-Dimethylaminoäthyr!-8-chlordihydrohepten
(Maleat).
41. 4-aza-5-(N-Methyl-5-piperidyliden)-dihydrohepten,
42. 4--aza-5-(r>'-Dirnethylarninoäihyl)-hepten-
dimaleat.
Von diesen Verbindungen wird das 4-aza-5-{N-Methyl-4-piperidyliden)-10,l
1 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten ganz besonders bevorzugt.
Die Erfindung wird anschließend an einigen Beispielen erläutert.
Ein Sirup, der 25 mg aktives Ingredienz pro Teelöffel enthält, kann aus den angegebenen Mengen der
unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:
5-<N-Methyl-4-piperidyliden)-
4-aza-1OJ1 -dihydro-5 H-di-
benzo-[a,d]-cyclohepten 5.0 g
orange peel tincture«) 50,0 ε
Um den Sirup aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen, werden nacheinander das 5-tN-Methyl-
- piperidyliden) - 4 - aza - 10. Π - dihydro - 5 H- - dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
die Citronensäure, das Natriuincitnit.
das Natriumbenzoal und die Saccharose in einer genügenden Menge Wasser gelöst, um ungefähr
90OmWu ergeben. Dann wird die Tinctura aurantii dulcis und so viel Wasser zugegeben, daß
das Produkt 1 1 ergibt. Es wird geschüttelt, bis das
Produkt homogen fst. Dann wird filtriert, wobei falls
erforderlich eine geeignete Filierhilfe verwendet wird, bis das Produkt klar ist.
Eine Injektionslösung zur intravenösen Verabreichung,
die 10 mg aktives Ingredienz ml enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten
Bestandteile hergestellt werden:
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-;.za-lCü l-dihydro-~5H-dibcnzo-[a.d]-cyclohepten
'
'
10.0 g
[]yp
Natriumchlorid.' U.S. P 9.0 g
Natriumchlorid.' U.S. P 9.0 g
1.8 g 0,2 g
p-Hydroxybenzoesäure-methylester p-Hydroxybenzoesäure-propylester
Benzylalkohol (pro analysi) 9.0 g
Wasser für Injektionszwecke q.s.ad 1.0 1
Um die Injektionslösung aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen, werden der p-Hydroxy-
benzoesäure-methyl- und -propylester in dem Benzylalkohol unter Schütteln und Erwärmen gelöst. Diese
Lösung wird zu so viel Wasser für Injektionszwecke gegeben, daß sich 90% des gewünschten Endvolumens
ergeben, und durch Schütteln aufgelöst. Das Natrium-
is chlorid wird zugegeben und gelöst. Dann wird das
5-(N-Methyl-4-Viperidylidenf-4-aza-10.11 -dihydro-5
H-dibenzo-[a,d]-cyclopenten zugegeben und gelöst. Schließlich wird so "viel Wasser für lnjek'.ionsz\veck>zugegeben.
daß sich ein Endvolumen von 1 1 ergibt.
Es wird aseptisch durch ein geeignetes Sterilisationsfilter filtriert. Es wird aseptfsch~in 10 ml große mit
Gummistopfen verschlossene Fläschchen abgefüllt.
4ς Tabletten, von denen jede 25 mg aktives Ingredienz
enthält, können aus den angegebenen Menger der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11
-dihydro-5 H-di-
benzo-[a.d]-cyclohepten 250.0 g
Lactose 1000,0 g
Maisstärke 680,0 g
Maisstärke als 10%iger Kleister 50,0 g
Maanesiumstearat 20.0 g
Zur Herstellung der Tabletten aus den angegebene!
Bestandteilen werden das 5 - (N - Methyl - 4 - piperi dyliden) - 4 - aza -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo - [a,d]
cyclohepten. die Lactose und 600 g der Maisstärk
gemischt und, falls erforderlich, durch eine Pulvei
mühle gegeben. Die so erhaltene Mischung wird mi dem Stärkekleister granuliert, wobei Wasser zugeset2
wird, falls dies zur Erzielung eines feuchten Grant lates erforderlich ist. Das Granulat wird durch ein
Schlagmühle (»impact mill«) gegeben, um Körnche von 8 bis 12 mesh zu erhalten. Das Gemisch wir
auf Tablaren ausgebreitet und in einem Windzugofe bei 35 bis 40° C getrocknet. Das getrocknete Granuli
wird auf eine Korngröße von 16 bis 24 mesh gebracht. Diese 1900 g »feuchtes« Granulat werden mit
den übrigen 80,0 g Maisstärke und mit dem Magnesiumstearat verschnitten, bis eine einheitliehe Mischung
vorliegt. Aus dieser Masse werden Tabletten von 200 mg gepreßt.
In den Zubereitungen der Beispiele 1 bis 3 wurde als aktives Ingredienz je die Verbindung 5-(N-Melhyl-4
- piperidyliden) - 4 - aza - 10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo-[a,d]-cyclohepten
erwähnt. Hs ist selbstverständlich, daß diese nur ein typisches Beispiel der
erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen ist und durch eines ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze
oder durch eine andere wirksame Verbindung nach der allgemeinen Formel 1 (in Form der freien Base
oder eines Salzes) ersetzt werden kann. Die Trägerstoffe dieser Zubereitungen können ebenfalls in der
verschiedensten Weise abgewandelt werden, wie üblich.
Im folgenden werden Versuchsberichtc und therapeutische
Daten beschrieben.
A. Antianaphylaktische Wirkung
1. Die antianaphylaktische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die Werte
in Tabelle A veranschaulicht. Diese Tabelle zeigt die antianaphylaktische Wirkung bestimmter Verbindungen
in vivo bei oraler Verabreichung wobei die nachstehend beschriebene Methode von Kind angewandt
wurde.
Antianaphylaklische Tests oder Antihistaminlests können bei dieser Methode unter Anwendung der vorherigen
Sensibilisierung mit Pertussis-Vak/.ine (Kind. 1958) durchgeführt werden. Als Versuchstiere
dienen 6 bis 8 Wochen ahe Carworth-Müuse vorn CFW-Stamm. Beide Geschlechter sind geeignet
(Weibchen von 20 bis 24 g oder Männchen von 24 bis 28 g). Die Tiere werden durch eine intraperitoneale
Injektion (0,25 ml) eines Gemisches von Pferdeserum und Bodetella-Pertussis-Vakzine in
einem Verhältnis von 1:4 sensibilisiert. Das Pferdeserum (Microbiological Assoc. Inc.. Belhesda. Maryland)
wird bis zum Gebrauch gefroren gehalten. Die Pertussis-Vakzine enthält getötete Mikroorganismen
in einer Verdünnung von 1:10 000 mit normaler Kochsalzlösung. 9 Tage nach der Sensibilisierung
wird den Tieren über Nacht das Futter entzogen.
Antianaphylaktische Wirkung bei der Maus
worauf sie am 10. Tag und 1 Stunde nach oraler Verabreichung von logarithmisch steigenden Dosen
des Testpräparats intravenös entweder Pferdeserum oder Histamin erhalten. Die Zubereitungen werden
s als Lösungen oder Suspensionen in Akaziengummi hergestellt. Tiere von gleichem Gewicht erhalten das
Testpräparat in einem Volumen (ml), aas zweimal ihrem »Punktu-Körpergcwicht entspricht. 20 bis
30 Mäuse werden für jede von 3 bis 4 Dosierungen
ίο verwendet. Um den anaphylaktischen Schock zu
bewirken, wird Pferdescrum weiblichen Mäusen (0,1 ml unverdünnt) und männlichen Mäusen (0,2 ml
unverdünnt) verabreicht. Es kann notwendig sein, diese Mengen zu variieren, um eine Mortalität von
is etwa 80% zu erzielen. Wer η dies jedoch einmal
erreicht ist, wird die Vorbehandlungsdosis konstant gehalten. Für eine tödliche Histaminzufuhr beträgt
die Dosis 5 bis 25 mg kg Histaminhydrochlorid. Das Histamin wird in Kochsalzlösung gelöst und intravenös
in einer Menge von 0,1 bis 0,2 ml injiziert. Die männlichen Ti :re benötigen eine höhere Dosis als die
weiblichen T ere. Die PD50-Werte werden durch
Berechnung einer gewogenen linearen Regression oder Probit-Reaktion auf die log. Dosis ermittelt.
wobei die maximalen Wahrscheinlichkeitswerie des Parameters einer Toleranzverteilung erhalten werden
(Fincy. 1964).
Die in Tabelle A genannten LDS0-Werte wurden
nach Standardmethoden ermittelt (Labelle. A.
und Ti si ο w, R., Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 113, 72 [1955]). Bei der Bestimmung der in Tabelle A genannten Werte der
»akuten Toxizität« erhielten die Tiere Dosen von beispielsweise 0,1. 0.3. 1,0. 30. 100 und 300 mg kg.
Die »akute Toxizilät« oder »Mindestlctaldosis« ist
die niedrigste Dosis, die zum Tode aller Tiere führt. Die Werte in Tabelle A veranschaulichen die allgemeine
Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung. Beispielsweise zeigen die Werte, daß die
Verbindung H 3.5mal wirksamer ist als die entsprechende Des-Azaverbindung, die Verbindung M. Das
10.11-Dihydroderivat der Verbindung H, die Verbindung
C. ist sechsmal wirksamer als die Verbindung M. Die Verbindung L hat die 13fache Wirksamkeit
ihres Des-Azaderivats, der Verbindung N Für Vergleichszwccke sind die Werte für Chlorpheniramin
in Tabelle A einbezogen.
Verbindung
A 5-Hydroxy-5-{N-methyM-piperidyl)-4-aza-10.1 l-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyciohepten
B S-Hydroxy-S-iN-methyM-piperidylH-aza-T-chlor-
10,11 -dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
C 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,l 1-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cycIohepten
D 5-(4-Piperidyliden)-4-aza-10,ll-dihydro-5
H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
PD50 | Akute | LD50 | Ver | Ver |
Toxi | hältnis | hältnis | ||
zität | von | LD50/ | ||
akuter | PD50 | |||
Toxi | ||||
zität/ | ||||
(mg kg) | frag/kg) | (mg/kg) | PD50 | |
1.8 | 1000 | — | 556 | — |
0.86 | >300 | — | >35O | — |
0,014 | 120 | 92 | 8560 | 6570 |
0,23 | >300 | >1300 |
Fortsetzung
Verbindung
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-8-chlor-10,11
-dihydro-5 H-dibenzo-[a.d]-cyc!ohepten
5-(/<-Dimethy1aminoälhyliden)-4-aza-10.11 -dihy dro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
(Maleat)
5-(y-Dimethylaminopropyliden)-4-aza-5H-dibenzo-[a.d]-cyclohepten
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
(Dimaleat)
5-(N-Methy]-4-piperidyl)-4-aza-10.11-dihydro-5
H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
5-(/^-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10.11 -dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
5-(/^-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10.11 -dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
5-(/i-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-8-chlor-10.11-dihydro-5
H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (Maleat)
S-l/i-DimethylaminoäthylH-aza-SH-dibenzo-fa.dl-cyclohepten
(Maleat)
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-<1ibenzo-[a.d]-cvcloheptcn
(allgemein als Cyrproheptadin bekannt); dies ist das 4-Des-aza-Analoge der Verbindung H und das
ungesättigte 4-Des-aza-lO.l 1-Analoge der Verbindung C 5-(//-Dimethylaminoäthyl)-dibenzo-[a.d]-cyclohepten: dies ist das 4-Des-aza-Analoge der Verbindung L Chlorpheniraminmaleat
ungesättigte 4-Des-aza-lO.l 1-Analoge der Verbindung C 5-(//-Dimethylaminoäthyl)-dibenzo-[a.d]-cyclohepten: dies ist das 4-Des-aza-Analoge der Verbindung L Chlorpheniraminmaleat
Die Verbindungen M, N und O sind für Vergleichs/wecke einbezogen.
IM),,; (mg kg| 0.05 |
Akule To.xi- /itäl (mg kg) > 300 |
LlX0 (mg kg ι 260 |
Ver hältnis von aku'er Toxi- zilät I'D,,, 6(KX) |
Ver hältnis [ DM1 ph«, 5200 |
0.125 | 300 | 1600 | ||
0.25 | 100 | 400 | ||
0.025 | 100 | 4(KK) | ||
0.038 | 300 | 8000 | ||
0.2 ί | 3(K") | 75 | 1200 | 300 |
0.08 | > 300 | 167 | >375O | 2100 |
0.27 | 3(K) | 1130 | ||
0.085 | 135 | 61 | 1600 | 718 |
> H)(K) 140
>400
56
II. Die antianaphylaktische Wirkung der Verbindung C (von Tabelle Λ) in vivo bei oraler Verabreichung
im Vergleich zur Verbindung M (von Tabelle A) wurde ebenfalls nach einer ähnlichen Methode ermittelt,
wie sie von A. L a b e 11 e und R. T i s 1 ο w in
»The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, 113, 72 (1955), beschrieben wir.d.
Diese Methode wird, kurz gesagt, wie folgt durchgeführt
:
Meerschweinchen werden durch zwei intraperitoncalc Injektionen von 0.5 ml Pferdeserum in einem
Abstand von 48 Stunden sensibilisiert. 14 Taue nach der ersten Injektion werden die Testverbindun«cn
den Tieren, die vorher kein Futter erhalten haben, oral 1 Stunde vor der Reinjektion, bei der 1.0 ml
Pferdeserum schnell injiziert wird, verabreicht. Meerschweinchen, die 30 Minuten nach der Injektion des
Pferdeserums überleben, gelten als geschützt.
Die Ergebnisse, die bei dem vorstehend beschriebenen Versuch erhalten werden, sind nachstehend
zusammengestellt
Ver- Zahl
bin- der
dung Tiere
PD50 oral
(95-%-Konfidcnzgrenze)
Relative
Wirksamkeil
(95-%-Konfidcnzgrenze)
45
C 29 0,024 (0,008—0,065) 8,5 (3,0—50,0)
M 28 0,21 (0,045—2,2) 1,0 (definiert)
M 28 0,21 (0,045—2,2) 1,0 (definiert)
Vcrgleichstiere: 9 von 10 unbchandelten Vergieichslieren
gingen innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung des Antigens ein.
Wie diese Werte zeigen, hatte die Verbindung C die 8.5fachc Wirksamkeit der Verbindung M.
B. Antihistaminwirkung in vivo bei oraler
Verabreichung
Verabreichung
Die Antihistaminwirkung der obengenannten Verbindungen
in vivo bei oraler Verabreichung wurden nach einer Methode ermittelt, die der Methode ahnlich
ist. die von A. Labelle und R. T i s 1 ο w i'1
<o >Thc Journal of Pharmacology and Experiment;!!
Therapeutics«. 113, 72 (1955), beschrieben wird. Diese
Methode wird, kurz gesagt, wie folgt durchgeführt Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, normale
Meerschweinchen gegen den Tod zu schützen
der durch intravenöse Injektion von 1,1 mgkg Histamindihydrochlorid
(2fache LD99) verursacht wird Die Testverbindungen werden den Tieren, denen das
Futter entzogen worden war, 1 Stunde vor der Injektion von Histamin oral verabreicht. Die Erfolgswerte
für die Dosierungen werden zur Bestimmung dei Dosis verwendet, die 50% der Tiere tPD50) gegen
den Tod schützt.
Die in Tabelle A genannten Verbindungen A. C und L wurden zusammen mit ihren Des-aza-Analoger
erprobt. Die Verbindungen J und K wurden eben falls zusammen mit Chlorpheniramin als Vergleichs
verbindung (Verbindung O) erprobt. Die Ergebnisse sind in Tabelle C
Die Versuche wurden auf die in der Tabelle gezeigte Weise in Gruppen eingeteilt. Die Wirksamkeit
der Verbindungen gemäß der Erfindung (Verbindungen A, C, L, J und K) wurden im Verhältnis zu
den Vergleichsverbindungen (M, N, O und dem Desaza-Analogen
der Verbindung A) bestimmt.
Verbindung
Zahl
der
Tiere
PD50 oral
(95-%-Konfidenz-
grenzen)
(mg/kg)
Relati\e Wirksamkeit (95-%-Konfidenzgrenze)
Des-aza-Analoges der
Verbindung A
C
Verbindung A
C
30 0,23
(0,08-0,37) 30 0,92
(0,57-1,39)
29 0,0091
(0,0061—0,017)
29 0,067
(0,037-0,10)
(0,037-0,10)
30 0,013
(0,008—0,021)
(0,008—0,021)
30 0,780
(0,53—1,15) 30 0,025
(0,019—0,033) 30 0,037
(0,022—0,063) 30 0,100
(0,072—0,168)
4,0
1,0
(Standard)
7,4
1,0
(Standard)
60
(Standard) 4.4
3,0
1,0 (Standard)
Vergleichsversuch: 9 von 10 unbehandelten Vergleichstieren gingen innerhalb einer Stunde nach der
Histamin-Injektion ein.
C. Antihistaminwirkung in vitro
Die Verbindungen A und L (aus Tabelle A) wurden mit ihren Des-aza-Analogen nach der folgenden
Methode verglichen:
Die Testverbindungen werden auf ihre Fähigkeit bewertet, durch Histamin (200 μg/l) bewirkte Kontraktionen
getrennter Ileumstücke des Meerschweinchens nach der klassischen isotonischen Methode
von Magnus zu hemmen. Frisch geschnittene Ileumstücke von 2 cm werden aus männlichen Meerschweinchen
(300 bis 500 g) entnommen und in 5-ml-Perfusionsbädern suspendiert, die Tyrode-Lösung (pro
Liter 8,0 g NaCl1 0,2 g KCl, 0,2 g MgCl2-6H2O,
0,1 g CaCl2 (wasserfrei), 0,06 g NaH2PO4 · H2O, 1,0 g
Dextrose und 1,0 g NaHCO3) enthalten, auf 32° C erwärmt sind und ständig mit 95% O2 und 5% CO2
belüftet werden. Unter Verwendung von 3 bis 4 logarithmisch abgestuften Dosen des Testmedikaments
wird eine abgestufte Hemmung der Reaktion der glatten Muskulatur auf Histamin oder Acetylcholin
erzielt, indem die Dosis des Agonisten (1 Minute im Bad) mit unterschiedlichen Dosen des Antagonisten
(3 Minuten im Bad) abgewechselt wird.
Wenigstens fünf getrennte Ansprechweisen auf die Dosis werden bei jeder Dosierung des Medikaments
unter Verwendung von 2 bis 3 Ileumstücken erreicht. Die durchschnittliche prozentuale Hemmung des
Agonisten bei allen Versuchen wird dann in Abhängigkeit von den jeweiligen Dosen graphisch dargestellt.
Die erhaltenen Kurven dienen zur Ermittlung der Dosis, die erforderlich ist, um die durch den
Agonisten erzeugte Kontraktion um 50% zu hemmen (ED50). Dieser Rechnung liegt die Methode von
Litchfield und Wilcoxon (1949) zugrunde.
Die erhaltenen Ergebnisse und die relative Wirksamkeit der Verbindungen A und L im Vergleich zu
ίο ihren Des-aza-Analogen sind in Tabelle D angegeben.
Verbindunü | Ermittelte | Relative | Histaminzufuhr ein. | |
'S | ED50 | Wirksamkeit | ||
(με/1) | ||||
A | 1,35 | 42,0 | ||
20 | Des-aza-Analopen der | 57,0 | 1,0 (Standard) | |
Verbindung A | ||||
L | 2,8 | 75.0 | ||
N-(Des-aza-Analogon | 210,0 | 1,0 (Standard) | ||
■>ff | der Verbindung L) | |||
Kontrolle: \on H) unbchandelten Kontrolltieren gingen 9 inner | ||||
halb \on einer Stunde nach der |
D. Dauer der Schutzwirkung gegen Histaminletalität bei Meerschweinchen bei oraler Verabreichung
Die Verbindungen J und K (in Tabelle A bezeichnet) wurden mit Chlorpheniramin (Verbindung O)
bezüglich der Dauer der Antihistaminwirkung bei oraler Verabfolgung in einer Reihe von Versuchen
verglichen, bei denen die Versuchtstiere in gewählten Zeitabständen nach der Verabreichung des Medikaments
intravenös 1,1 mg/kg Histamindihydrochlorid erhielten. Der Prozentsatz der überlebenden Meerschweinchen
wurde notiert. Die Dosierungen der Testmedikamente wurden bis über ihren jeweiligen Einstunden-
PD50-Wert (s. Testergebnisse in Tabelle C)
bei diesen Untersuchungen gesteigert, um die Dauer der Schutzwirkung herzustellen. Verständlicherweise
wurden daher für alle mit Stundenabständen getesteten Verbindungen ein größerer Schutz als üblich beobachtet.
(10 oder 8 Tiere werden für jeden Zeitraum getestet.)
Die Ergebnisse, die beim vorstehend beschriebenen Test jeweils unter Verwendung des Maleats der angegebenen
Verbindungen erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle E zusammengestellt.
Tabelle | E | Zahl der Tiere |
Orale Dosis (mg/kg) |
Prozentualer Schutz gegen Histaminzufuhr nach 1 Std. 2 Std. 4 Sld. 6 S |
0 — 100 90 0 — |
Verbin dung |
30 30 30 |
50 50 200 |
70 40 70 100 63 |
||
J K O |
|||||
E. Blockierung der Freigabe von anaphylaktischem Histamin in vitro
Die Verbindung C (in Tabelle A genannt) wurde mit Cyproheptadin (Verbindung M) verglichen. Die
folgende Methode wurde angewandt:
Zerschnittene Meerschweinchenlunge
Lungengewebe wurde von Meerschweinchen entnommen, die 4 bis 6 Wochen früher mit 10% Albumin
von Eiern, das subkutan und intraperiioneal 5
injiziert worden war, sensibiiisiert worden waren. Die Lungenschnitte wurden gewogen, gewaschen und
in vitro in Tyrode-Lösung inkubiert, worauf das Antigen zugesetzt wurde, um eine anaphylaktische
Freigabe von Histamin auszulösen. Der Histamingehalt der Schnitte wurde vor und nach der Zufuhr
von Antigen in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindungen (die dem Inkubationsmedium
15 Minuten vor dem Antigen zugesetzt wurden) chemisch bestimmt (Methode von Schore, Burkhalter
und C ο h η. Amer. J our. Pharmacol and Exper. Therap., 117, 182, 1959). Auf diese Weise
konnten die Wirkungen der Testverbindungen (bei Konzentrationen von 0,1 und 1,0 Millimol) auf die
Induktion oder Blockierung der Histaminbildung im sensibilisierten Gewebe bestimmt werden. (Da vorher
festgestellt wurde, daß Maleinsäure selbst Histamin freigibt, wurden die Verbindungen bei diesen
Versuchen als Dihydrochloride verwendet, um die möglichen Effekte von Maleinsäure auszuschalten.)
Die Verbindungen C und M wurden auf Induktion oder Blockierung von Histamin nach der oben
beschriebenen Methode getestet. Als Schluf3folgerung
der Versuche erscheint es offensichtlich, daß beide
Medikamente bei 1,0 Millimol die vom Antigen induzierte Histaminfreigabe gleich wirksam verhindern
(p 0,001 für die Verbindung M und 0,0! ρ 0,02 fur die Verbindung C). Es ist jedoch zu berücksichtigen,
daß erheblich weniger Histamin Tür die Freigabe in den mit der Verbindung M behandelten
Proben verfügbar war, bedingt durch die innewohnende Histaminfreigabewirkung (bei 1.0 Millimol.
0.001 ρ 0,01) dieses Medikaments, die vor der Zufuhr
des Antigens induziert wurde. Die Hemmung der Histaminfreigabe durch die Verbindung M mag somit
nur das Fehlen von verfügbarem Histamin widerspiegeln, das freigegeben werden konnte. Die Blokkierung
der anaphylaktischen Histaminfreigabe durch Antihistamine ist keine ungewöhnliche Wirkung bei
diesem Typ von ln-vitro-TestsySternen. Der kritische Faktor ist jedoch der Index, der die Dosis eines Medikaments
darstellt, die die Freigabe oberhalb der Dosis induziert, die die Freigabe des Histamins nach der
Zufuhr des Antigens blockiert. Bei beiden angewandten Konzentrationen und bei jedem Einzelversuch
setzte die Verbindung M immer erhebliche Mengen des Histamins vor der Zufuhr des Antigens frei, während
die Verbindung C diese Wirkung nicht im wesentlichen Maße zeigte. Die Ergebnisse, die bei
der vorstehend beschriebenen Methode erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle F genannt.
η c ϊι h h
h
Testvcrbindimu
Konzentration
ImM)
Histamingchalt
\or der Antigen/ufuhi
nach der Anlicen/ufuhr
— | 0,1 | 42,5 | ± 7,9 |
Verbindung C*) | 1,0 | 41,0 | ±9,2 |
Verbindung C*) | 37,7 | ± 6.4 | |
.... | 0,1 | 22,5 | ± 3,5 |
Verbindung M | 1,0 | 17.3 | ± 3,6 |
Verbindung M | 9.5 | ± 1,6 | |
*) Dihydrochlond. | im Gewehe. | ||
**l Erhöhte Konzentration | |||
Mikrogramm/g Gewebe ± s.e.
28.5 ± 5.2
32.2 ± 9.5
39.3 ± 5,7
14.6 ± 2.6 12,5 ± 4,5
9.0 ±
Durch das Antigen I rci-
frciiicsetzies Histamin (.'csclztes
I list.mim
I list.mim
("öl
3.4 | ± | 3,5 | 31,6 |
8,8 | ± | 2,0 | 21.5 |
2,6 | ± | 39,**) | 0 |
7,9 | ± | 2,0 | 36 |
3,6 | ± | 1.4 | 22,4 |
0.5 | ± | 0,05 | 5.3 |
Die Werte in Tabelle F stellen Durchschnitte von 10 oder mehr Bestimmungen für jede Behandlungsgruppe dar.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung C gemäß der Erfindung im Gegensatz zur
Verbindung M in vitro die Histaminfreisetzung aus Lungenschnitten bei Konzentrationen, die keine Hislaminfrcisetzung
verursachen, zu verhindern vermag.
F. Kardiovaskuläre Bewertung in vivo
Die Verbindung C (in Tabelle A bezeichnet) wurde mit Cyproheptadien (Verbindung M) verglichen.
Um einen ziemlich deutlichen qualitativen Unterschied zwischen diesen Verbindungen bezüglich ihrer
akuten Wirkungen auf Blutdruck und Atmung zu veranschaulichen, wurden speziell hierauf zugeschnittene
Untersuchungen durchgeführt, um die früheren Beobachtungen zu erhärten, bei denen in mehr routinemaßißer
Analvse offensichtliche toxische Wirkungen der Verbindung M beobachtet wurden. Es ist zu bemerken,
daß bei diesen Vergleichsuntersuchungen die Wahrscheinlichkeit, daß die Verbindung C ungünstige
Wirkungen hervorbringt, berücksichtigt wurde, da das Medikament in den gleichen Dosierungen.
aber in ungefähr der 2- bis 7fachen Konzentration, die für die Verbindung M angewandt wurde, verabreicht
wurde. Die Höhe der Verabreichung war bei allen nachstehend beschriebenen Vergleichen die
gleiche.
Die folgende allgemeine Methode wurde zur Bewertung des kardiovaskulären Effekts der Verbindungen
angewandt:
Bastardhundc wurden mit einem Barbital-Pentobarnital-Gemisch
anästhesiert, worauf chirurgisch die Vorkehrungen für die kymographische Aufzeichnung
von Blutdruck und Atemzugvolumen getroffen wurden. Herzfrequenz und Atemfrequenz in entsprechenden
Intervallen vor, während und nach der intra-
venösen Injektion der I estverbindungen wurden aufgezeichnet,
wobei die Verbindung M als Hydrochlorid und die Verbindung C als Dimaleat verwendet wurde.
Die Dosierungen der Verbindungen sind jeweils als freie Basen ausgedrückt
Bei diesen Tests wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Hund A erhielt eine langsam innerhalb von 5 Minuten injizierte Einzeldosis von 10,0 mg/kg der Verbindung
M (etwa 0,3%). Es fand ein sofortiger zweiphasiger mäßiger Abfall des Blutdrucks sowie eine
deutliche Verlangsamung der Herzfrequenz statt. Das Atemzugvolumen wurde unmittelbar und stark verringert
und die Atemfrequenz erheblich gesteigert.
Hund B erhielt eine ebenfalls langsam über 5 Minuten injizierte Einzeldosis von 10,0 mg/kg der Verbindung
C (etwa 2%). Wesentliche Wirkungen wurden auf keinen der gemessenen Parameter festgestellt.
Hund Γ erhielt zuerst 5,0 mg /kg der Verbindung M
(1%). die über 2 Minuten injiziert wurde. Er reagierte mit einem deutlichen Abfall des Blutdrucks. Es fand
ein Anstieg und anschließend ein Abfall der Herzfrequenz statt. Die Atmungsamplitude wurde stark
herabgesetzt und die Atemfrequenz stark erhöht, beides nur für eine kurze Zeit. Im Gegensatz hierzu
brachte eine anschließende Injektion (etwa l , Stunde
später) von 5,0 mg der Verbindung C pro Kilogramm (2%), die über eine Zeit von 2 Minuten injiziert
wurde, keine bedeutsamen Veränderungen hervor. In ungefähr einer weiteren halben Stunde wurde die
Verbindung M in einer Dosierung von 10,0 mg kg (1%) über eine Zeit von 2 Minuten injiziert. Der
Blutdruck fiel sofort mäßig, und das Tier starb fast sofort bei einem Abfall der Herzfrequenz auf einen
gefährlich niedrigen Wert. Die Atmungsamplitude wurde stark herabgedrückt und die Atemfrequenz stark
erhöht. Das Tier konnte sich von diesen Wirkungen der Verbindungen nicht erholen und starb kurz
darauf im Atmungsstillstand.
Hund D erhielt zunächst die Verbindung C in einer
Dosjs von 5,0 mg/kg (2%) als Injektion über eine Zeit von 2 Minuten. Die Wirkungen auf Blutdruck und
Herzfrequenz waren vernachlässigbar gering. Es fand eine vorübergehende Verlangsamung der Atmungsfrequenz ungefähr während der Dauer der Injektion
zusammen mit einer erhöhten Amplitude statt, die etwa 1 Stunde anhielt. Zu dieser Zeit erzeugte die
Verbindung M in einer Dosis von 5,0 mg kg (1%), die über eine Zeit von 2 Minuten injiziert wurde,
einen sofortigen mäßigen Abfall des Blutdrucks mit einer Herzfrequenz, die vorübergehend stieg und dann
unter den Kontrollwert fiel. Auch hier war die Atmung während der Injektion stark herabgesetzt und ging
dann bezüglich der Tiefe wieder auf etwa V4 der Kontrollamplitude
für wenigstens eine halbe Stunde herauf. Die Atemfrequenz wurde für wenigstens 10 Minuten
deutlich gesteigert und ging dann allmählich innerhalb von einer halben Stunde wieder auf den
Kontrollwert zurück. Nach einer Erholungszeit von etwa einer Stunde wurde die Verbindung C in einer
Dosis von 10,0 mg/kg über eine Zeit von 2 Minuten injiziert. Es fand ein leichter Abfall des Drucks statt,
der in etwa einer halben Stunde allmählich wieder zum Wert vor der Injektion zurückkehrte. Die Herzfrequenz
war unbeeinflußt. Die Atmungsamplitude wurde für eine halbe Stunde leicht herabgedrückt,
und die Atemfrequenz war während der gleichen Zeitdauer leicht erhöht. Mehr als eine halbe Stunde
später wurde die Verbindung M in einer Dosis von 10,0 mg/kg (1%) während der üblichen Zeit von
2 Minuten injiziert. Der Blutdruck fiel in wenigen Minuten auf den Schockwert, und die Atmung war
S stark herabgedrückt. Gleichzeitig fand der übliche starke Anstieg der Atemfrequenz statt. Das Tier
starb in etwa 10 Minuten nach der Injektion in vollständigem Atem- und Herzkollaps.
Hund E erhielt nur eine über eine Zeit von 2 Minuten
injizierte Einzeldosis von 5,0 mg/kg (2%) der Verbindung M und ging kurz darauf im typischen
kardiovaskulären Kollaps mit starker respiratorischer Depression ein. Offensichtlich konnte eine Konzentration
der Verbindung M von 2% selbst bei verhältnismäßig langsamer Injektion nicht vertragen
werden.
Aus der vorstehenden Bewertung ist die Schlußfolgerung zu ziehen, daß die intravenöse Injektion
der Verbindung M zu ernster kardiovaskulärer und
2ü respiratorischer Toxizität bei diesen Dosierungen
rührt, während die Verbindung C zeigte, daß sie. wenn überhaupt, verhältnismäßig milde Wirkungen
hervorbringt.
Eine weitere Unterstreichung dieses Unterschieds ist die Tatsache, daß die Verbindung C als Antihistamin
und anaphylaktisches Mittel um ein Vielfaches wirksamer ist als die Verbindung M. Die Verbindung
C wurde zwar in konzentrierterer Lösung als die Verbindung M gegeben, jedoch ist es ganz offcnsiehtlieh,
daß die Verbindung C Milligramm für Milligramm weniger toxisch ist als die Verbindung M.
Die vorstehenden Werte zeigen, daß die Verbindung C überraschend weniger toxisch auf Blutdruck
und Atmung wirkt als die Verbindung M. wenn sie anästhesierten Hunden in den gleichen Dosierungen
und mit der gleichen Injektionsdauer, aber in höheren Konzentrationen intravenös verabreicht wird.
G. Wirkungen auf die Glucosekonzentrationen des
Plasmas von Ratten
Die Verbindung C (in Tabelle A bezeichnet) wurde mit Cyproheptidin (Verbindung M) unter Anwendung
der folgenden Methode verglichen:
Männliche Mäuse vom Stamm Charles River CD. die ein Gewicht zwischen 180 und 220 g hatten.
erhielten als intraperitoncale Injektion die Verbindung C oder M in einer Dosis von 20 mg kg bei
beiden Verbindungen. 1 Stunde später ließ man die Tiere ausbluten. Die behandelten Tiere wurden mit
Äther anästhesiert. Das Blut wurde aus dem Bauchbereich abgezogen. Das Plasma wurde nach Zentrifugierung
abgetrennt und der Glucosegehalt nach der Technicon Autonalyzer-Modifikation der Methode
von W. S. Hoffman, J. Biol. Chcm.. 120. 51, 1937. bestimmt.
Am Schluß des vorstehend beschriebenen Versuchs wurde durch Differcnzanalysen und Tukeys
Multiple Range Test gefunden, daß nach einer Stunde die Gruppe von Ratten, die die Verbindung M erhalten
halten, wesentlich höhere Glucosekonzentrationen im Plasma hatten als die Tiere, die die Verbindung C erhielten,
oder die Kontrolltiere (p0,01), und daß kein wesentlicher Unterschied zwischen der Verbindung C
und der Kontrolle besteht (p0,10). Die Ergebnisse, die,
bei dem vorstehend beschriebenen Versuch erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle G zusammengestellt.
22
Verbindung
Kontrolle
Dosis
(mg/kg)
(mg/kg)
20
20
Zeil
(Stunden)
1
1
1
1
1
Glucose (mg%l
363'
158'
183'
158'
183'
Die Ergebnisse von 2 Versuchen wurden kombiniert (10 Ratten pro Gruppe).
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung M eine nachteilige Wirkung auf die Glucosekonzentrationen
im Plasma hat, während die Verbindung C diese ungünstige Wirkung nicht hat.
Wirkung der Verbindungen auf die Blutzuckerkonzentration im Plasma bei gefütterten Ratten
Folgender Test wurde durchgeführt: Gefütterten
Ratten (Männchen vom Stamm Charles River (D mit 200 g Körpergewicht) wurde eine Dosis von
20 mg/kg der jeweiligen Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht.
Kontrolltiere erhielten eine äquivalente Menge von nur physiologischer Kochsalzlösung. Die Tiere wurden
nach einer Stunde mit Äther betäubt, Blut wurde aus der Aorta abdominalis entnommen zur Bestimmung
der Blutzuckerkonzentration im Plasma. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Iabelle
aufgerührt:
Verbindung
Kontrolle (physiologische Kochsalzlösung)
2'-Dimethylaminoäthylidin-4-aza-10:ll-dihydro-H-dibenzo[a,d]cyclohepten
5(l-Methyl-4-piperidyl)4-aza-1,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d>
cyclohepten
cyclohepten
5-(2'-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10:11-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cycloiu pten
5-[4'-N-Methylpiperidyliden]-4-aza-dibenzocyclohepten dimaleat
5-Hydroxy-5-[4-N-methylpiperidyl]-
5-[4'-N-Methylpiperidyliden]-4-aza-dibenzocyclohepten dimaleat
5-Hydroxy-5-[4-N-methylpiperidyl]-
4-aza-10:ll-dihydro-
H-dibenzo-[a.d j-cycloheptL-n
Cycloheptadin
Blui/uckerkon/cniration
im Plasma
I mg KXI mil
185 164
153
177
152 149
Eine H)O"(.ige Steigerung über die Vergleichsblutzuckerwerte
Claims (1)
1. Arzneimittel zur erteraien oder parenteralen
Verabreichung, geeignet für die Behandlung allergischer Krankheiten, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in 5-Stellung substituierte 4 - Aza - dibenzo - cycloheptenverbindungen der
allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27523763A | 1963-04-24 | 1963-04-24 | |
US27523763 | 1963-04-24 | ||
US33026363 | 1963-12-13 | ||
US330263A US3326924A (en) | 1963-04-24 | 1963-12-13 | Novel aza-dibenzo[a, d]-cycloheptene derivatives |
US33024463 | 1963-12-13 | ||
US330244A US3366635A (en) | 1963-04-24 | 1963-12-13 | Aza-5h-dibenzo-[a,d]-(cycloheptenes and cycloheptene-5-ones) and the corresponding 10, 11-dihydro derivatives thereof |
US42010164A | 1964-12-21 | 1964-12-21 | |
US580169A US3357986A (en) | 1963-04-24 | 1966-09-19 | 1, 2, 3 or 4, aza,-[5-piperdyl or hydrocarbyl amino]-10, 11 dihydro-5h-dibenzo-[a, d]-cycloheptene |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1795745A1 DE1795745A1 (de) | 1974-08-29 |
DE1795745B2 DE1795745B2 (de) | 1976-04-08 |
DE1795745C3 true DE1795745C3 (de) | 1976-11-11 |
Family
ID=
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