DE1795745B2 - Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-aza-dibenzocycloheptene - Google Patents

Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-aza-dibenzocycloheptene

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DE1795745B2
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Description

(D
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze enthalten, wobei in der allgemeinen Formel 1 die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen
Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur enterahn oder parenteralen Verabreichung, die in 5-Stelius.g substituierte 4-Aza-dibenzocycIoheptenverbindungen der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wobei in der allgemeinen Formel I oie punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen
und
bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrcst oder eine Gruppe der allgemeinen Formel a
-X-N
R1
R2
(a)
V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel b
R1
=Y—N
(b)
R2
-X-N
R1
R2
V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel b
und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei in den allgemeinen Formeln a und b R1 und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4 - Niederalkyl, 4 - Hydroxyniederalkyl-, 4 - Niederalkanoyloxyalkyl-, 4 - Hydroxyniederalkoxyalkyl - piperazinofest und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
=Y—N
R1
R2
und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei in den allgemeinen
Formeln a und b R1 und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder
4 - Niederalkyl, 4 - Hydroxyniederalkyl-, 4 - Niederalkanoyloxyalkyl-, 4-Hydroxyniederalkoxyalkyl-piperazinorest und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie gegebenenfalls übliche Träger enthalten,
Die Arzneimittel gemäß vorliegender Anmeldung eignen sich insbesondere für die Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen für Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeil. Diese Eignung basiert auf der Anlihistamin- und Antiseroloninwirkung sowie der antianaphylaktischen Wirkung der Verbindungen der Formel I.
Die 5-substituierten 4-Aza-dibenzo-cycloheplenc können hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
(H)
in der A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 umsetzt, wobei V wie oben definiert ist und von T1 und T2 eines ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung
in der A wie oben definiert ist, V gleich V oder
\
U
bedeutet (wobei U und V wie oben definiert sind), Q1 und Qr je
H
Me
'S
worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung bedeutet, wobei im Falle, wenn T' = 0 und
T2 =
Me
bedeutet, der Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppierung
und das andere
Halogen
oder ö (aber mindestens eines von ihnen
darstellen und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; daß eine durch Q' oder Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΙΠ"
30 Me
mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muß, oder eines
H
(XXIIl")
in der A, Q1, Q2 und V wie oben definiert sind, gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu
H
45
darstellen; den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkomplex hydrolysiert und die dann so erhaltene Hydroxylverbindung gegebenenfalls entweder zur entsprechenden 5(1 '^ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung reduziert; die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(l')-ungesäUigte Verbindung gegebenenfalls zu der 10(11)- und 5(1 ')-gesättigten Verbindung hydriert oder daß man
b) eine Verbindung dw allgemeinen Formel XXIIΓ
reduziert und eine über eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene 5(l')-ungesättigle Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 5( Γ (-gesättigten Verbindung hydriert oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX Γ
(XXX Γ)
C = O
Q1
in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 B
60
(IB)
(XXlIl')
in der V wie oben definiert ist, gegebenenfalls an ihrer 5(I')-Doppelbindung hydriert oder daß man
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
/V /^\/\ tricyclischen System dient die folgende Formel Γ
(l Υ YLa d") für* 5-(N-Methyl-4'piperidyliden)-4-aza-10.11-di-
^n\ /\/ 5 hydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, als Beispiel:
Z'
11 10 9
in der A wie oben definier» ist und Z' eine der Gruppierungen
R'
CH2
C = O
R2
CH
C = O
R1
R2
bedeutet, wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, die Ketogruppe von Z' reduziert und die so erhaltene 5( 1 ^-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert und daß man die schließlich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterwiift:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11), (ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener abspaltbarer Gruppen,
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
In den oben beschriebenen Formeln bedeutet A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9, vorzugsweise in den Stellungen 7 und/oder 8.
Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen der Formel I und die verschiedenen Verfahren zu ihrer Herstellung werden ausführlich im Hauptpatent 14 70 314 beschrieben.
Wertvolle Zwischenprodukte, die sich besonders zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen, sind ebenfalls Aza-dibenzocycloheplenderivate und werden durch die folgende allgemeine Formel II charakterisiert:
(H)
in der die punktierte Linie und A die obenerwähnte Bedeutung haben und Q entweder (H,H) oder Sauerstoff bedeutet. Diese Zwischenprodukte und ihre Herstellung sind in der Anmeldung P 16 95 853.5-44 beschrieben, die ebenfalls eine Ausscheidung aus Patent 14 70 314 ist.
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basier! im wesentlichen auf der durch die
Als weitere Definitionen werden solche Verbindun-
gen nach Formel I, bei denen W gleich Hydroxyl ist, im weiteren gelegentlich als »Hydroxyverbindungen« oder als »Carbinole«, solche, bei denen W gleich Wasserstoff ist, gelegentlich als »gesättigte Verbindungen« und solche, die einen doppelt gebundenen
Substituenten V enthalten, gelegentlich als »ungesättigte Verbindungen« oder als »Alkylidenverbindungen« bezeichnet.
Der Substituent U, wie ober, definiert, umfaßt eine begrenzte Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsub-
stituenten. Unter die Definition von U fallen 3-Piperidyl und 4-Piperidyl und substituierte Analoge wie N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -MethyI-)-3-piperidyl und N-niedrig-AIkyl- (vorzugsweise -Methyl-)-4-piperidyl. Unter die Definition von U fällt ebenfalls die Gruppierung
-X-N
R1
R2
wobei X ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlen-Stoffatomen ist. Typische Vertreter solcher Gruppierungen sind diejenigen, bei denen X ein gerad- oder verzweigtkettiges, zweiwertiges Kohlenvvasserstoffradikal, wie Äthylen, Propylen, Butylen, ist, dessen eine freie Bindung mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems und dessen andere freie Bindung mit der
R1
/
—N -Gruppe
R2
verbunden ist.
Der Substituent V ist eine doppelt gebundene Gruppe, deren Definition genau der von U entspricht, ausgenommen, daß dasjenige Kohlenstoffatom, welches direkt mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems verknüpft ist, ein Wasserstoffatom weniger hat und mit besagter Stellung durch eine Doppelbindung verknüpft ist. Typische Vertreter für V können der obigen Aufzählung von Beispielen für U entnommen werden.
Der Substituent
-N
R1
R2
umfaßt NH2, niedrig-Alkylamino (vorzugsweise Methylamino) und Di-niedrig-alkylamino (vorzugsweise Dimethylamino), Hydroxyalkylamino (z. B. p'-Hydroxyäthylamino), Bis-(hydroxyalkyl)-amino [z.B. Bis-(,i-hydroxyäthyl)-amino], Pyrrolidino. Piperidino, Morpholino und Piperazino unter Einschluß substituierter Analoge, wie niedrig-Alkyl-, z. B. 4'-Methylpiperazino, Hydroxy-niedrig-alkyl-, z. B. 4'-(/(-Hydroxyäthyl) - piperazino, niedrig - Alkanoyloxyalkyl-, z. B. 4'-(/*-AcetoxyäthyI)-piperazino, Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl-, z. B. 4'-(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazino u. dgl.
Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbeitung als die freien Basen. Solche Salze können sich beispielsweise von der Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfon-, Wein-, Citronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure u. dgl. ableiten.
Die Verbindungen der Formel I unter Einschluß der besagten Salze sind durch ihre Antihistamin- und Antiserotoninwirkung sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit nützlich.
Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch Formel I umfaßt werden (d. h. den »Carbinolen«, den »gesättigten Verbindungen« und den »Alkylidenverbindungen«), haben einige größere therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich alle diese Verbindungen die oben beschriebenen Eigenschaften besitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit von Wirksamkeit und Nützlichkeit. Die 4-aza-Verbindungen zeigen im allgemeinen stärkere Antihistaminwirksamkeit als die anderen Stellungsisomercn: diejenigen Verbindungen, bei denen V gleich Piperidyliden ist, zeigen stärkere Antihistaminwirksamkcil als diejenigen, bei denen V Dimethylaminopropyliden ist, wogegen die letztgenannte Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem von größerem Interesse zu sein scheint; die »Hydroxylverbindungen« und die »gesättigten Verbindungen« scheinen ähnliche Eigenschaften wie die Alkylidenanalogen zu haben, aber in geringerem Ausmaß; diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen 10 und 11 ungesättigt sind, scheinen etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.
Die Arzneimittel bzw. die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß vorliegender Erfindung können für die cnterale oder parentcrale Verabreichung geeignete pharmazeutische Träger enthalten. Die Zubereitungen kennen fest sein, wie z. B. Tabletten oder Kapseln, oder sie können flüssig sein, wie z. B. Sirupc, Elixiere. Emulsionen und Injeklionsiösungen. In den Rezepturen der pharmazeutischen Zubereitungsformen werden im allgemeinen Trägerstoffe wie Wasser. Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstcarai, Talk, pflanzliche öle. Benzylalkohol Gummis, Polyalkylcnglykolc und Vaseline verwendet.
Die Dosierung des wirksamen Bestandteils in solchen Zusammensetzungen hängt von der Art und Schwere und den individuellen Merkmalen eines jeden einzelnen Falles ab und wird durch den behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen stellt ein Dosicrungsspielraum von ungefähr 0,1 bis 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag die praktischen Grenzen dar, wobei ein Bereich von ungefähr 0,1 bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag für die bevorzugte Form der aktiven Ingredienz gilt. In seinen bevorzugten Dosierungseinheiten liegt der aktive Bestandteil deshalb üblicherweise in Mengen von ungefähr 5 bis 150 mg vor.
Die Verbindungen der Formel 1 werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie für die Synthese ihrer Des-aza-analogen, d. h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an Stelle des Pyridinringes des Acyclischen Systems der Formel I enthalten, bekannt sind. Für Einzelheiten der Herstellungsweisen und Ausführungsbeispiek: wird auf das Hauptpatent 14 70 314 und für die Herstellung der Zwischenprodukte auf die Ausscheidungsanmeldung P 16 95 853.5-44 aus dem Patent 14 70 314 verwiesen. Der diesbezügliche Gehalt der Offenbarung der beiden anderen Anmeldungen wird in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung mit eingeschlossen.
Nachstehend werden einige für die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen der Formel I repräsentative Beispiele von Verbindungen gegeben.
In der folgenden Aufzählung wird der Ausdruck »5-Hydroxy-10,11-dihydro-SH-dibenzo-ta.dl-cyclohcpten« zu »Dihydrocarbinol« abgekürzt, der Name des 10,11-ungesättigten Analogen zu »Carbinol«. det Ausdruck »10,11 -Dihydro-5H-dibcnzo-[a,d]-cyclohepten« wird zu »Dihydrohepten« abgekürzt, dct Name des 10.11-ungesättigten Analogen davon zu »Hepten«.
1. 4-aza-5-(4-Piperidyl)-dihydrocarbinol (0,5 H2O).
2. ^-aza-S-iN-MethyM-piperidylj-dihydrocarbinol
3. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-7-bromdihydrocarbinol.
4. 4-aza-5-(N-Methyl-4-pipcridyl)-7-chlordihydrocarbinol,
5. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-8-chlordihydrocarbinol,
6. 4-aza-5-(-/-Dimethylaminopropyl)-dihydrocarbinol,
7. ^aza-S-iy-DimethylaminopropylJ-S-chlordihydrocarbinol,
8. 4-aza-5-(y-Dimethylaminoisobutyl)-dihydrocarbinol,
9. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-carbinol,
10. 4-aza-5-()'-Dimethylaminopropyl)-carbinol,
11. 4-aza-5-(N-Äthyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol,
12. 4-aza-5-(/f-Dimethylaminoäthyl)-dihydrocarbinol,
13. 4-aza-5-()'-Dimethylaminopropyl)-9-chlordihydrocarbinol (Oxalat),
14. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-6-chlordihydrocarbinol,
15. 4-äza-5-(4-Piperidyliden)-dihydro-hepten,
16. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepien,
17. 4-aza-5-(N-Methyl-4-pipcridylidcn)-7-bromodihydrohepten.
609 515/4C
18. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-7-chlordihydrohepten,
19. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-8-chlordihydrohepten,
20. 4-aza-5-[y-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propylidenj-dihydrohepten,
21. 4-aza-5-()'-Dimethylaminopropyliden)-dihydrohepten,
22. 4-aza-5-(y-DimethylaminobutyIiden)-dihydrohepten,
23. 4-aza-5-(/<-Dimethylaminoäthyliden)-dihydrohepten,
24. 4-aza-5-(}'-Dimethylaminopropyliden)-hepten,
25. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-hepten (Dimaleat),
26. 4-aza-5-(N-Isopropyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten,
27. 4-aza-5-(N-Äthyl-3-piperidyliden)-dihydrohepten,
28. 4-aza-5-(N-Athyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten,
29. 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropyliden)-9-chlordihydrohepten (Dioxalat),
30. 4-aza-5-(4- Piperidyl)-dihydrohepten,
31. 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydro-hepten,
32. 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropyl)-dihydrohepten,
33. 4-aza-5-(/f-Dimethylaminoäthyl)-dihydrohepten,
34. 4-aza-5-(/y-Methyl-)<-dimethylaminopropyl)-dihydro-hepten,
35. 4-aza-5-(/y-Pyrrolidino-äthyl)-dihydrohepten (Maleat),
36. 4-aza-5-[;M4-Methyl-piperazino)-propyl]-dihydrohepten (Dimaleat),
37. 4-aza-5-(/i-Dimethylaminoäthyl)-heplcn (Dimaleat),
38. 4-aza-5-(/i-l -Piperidinoäthyl)-dihydrohepten (Maleat),
39. 4-aza-5-[/i-(N-Morpholino)-äthyl]-dihydrohepten (Maleat),
40. 4-aza-5-(/i-Dimethylaminoäthyl)-8-chlordihydrohepten (Maleat),
41. 4-aza-5-(N-Methyl-5-pipcridyliden)-dihydrohepten,
42. 4-aza-5-(/f-Dimcthylaminoäthyl)-heptendimaleat.
Von diesen Verbindungen wird das 4-aza-5-(N-Mcthyl-4-piperidyliden)-10,l I-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten ganz besonders bevorzugt.
Die Erfindung wird anschließend an einigen Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Ein Sirup, der 25 mg aktives Ingredienz pro Teelöffel enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:
5-(N-Methyl-4-piperidyIiden)-4-aza-10,l I-dihydro-5H-di-
benzo-[a,d]-cyclohepten 5,0 g
Citronensäure 5,0 g
Natriumeitrat 1,0 g
Natriumbenzoat 1,0 g
Tinctura aurantii dulcis (»Sweet
orange peel tincture«) 50,0 g
Saccharose 800,0 g
Destilliertes Wasser, q.s.ad 1,0
Um den Sirup aus den angegebenen Bestandteile! herzustellen, werden nacheinander das 5-(N-Methyl 4 - piperidyliden) - 4 - aza - 10,11 - dihydro - 5 H - di benzo-[a,d]-cyclohepten, die Citronensäure, das Na triumcilrat, das Natriumbenzoat und die Saccharosi in einer genügenden Menge Wasser gelöst, um un geführ 900 ml zu ergeben. Dann wird die Tinctiin aurantii dulcis und so viel Wasser zugegeben, dai das Produkt 1 I ergibt. Es wird geschüttelt, bis da;
ίο Produkt homogen ist. Dann wird filtriert, wobei fall; erforderlich eine geeignete Filierhilfe verwendet wird bis das Produkt klar ist.
Beispiel 2
Eine Injektionslösung zur intravenösen Verab reichung, die 10 mg aktives Ingredienz/ml enthält kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,l l-dihydro-5 H-di-
benzo-[a,d]-cyclohepten 10,0 g
Natriumchlorid, U.S. P 9,0 g
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 1,8 g
p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,2 g
Benzylalkohol (pro analysi) 9,0 g
Wasser für Injektionszwecke q.s.ad 1,0 1
Um die Injektionslösung aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen, werden der p-Hydroxybenzoesäure-methyl- und -propylester in dem Benzylalkohol unter Schütteln und Erwärmen gelöst. Diese Lösung wird zu so viel Wasser für Injektionszwecke gegeben, daß sich 90% des gewünschten Endvolumens ergeben, und durch Schütteln aufgelöst. Das Natriumchlorid wird zugegeben und gelöst. Dann wird das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5 H-dibcnzo-[a,d]-cyclopenten zugegeben und gelöst. Schließlich wird so viel Wasser für Injeklionszwecke zugegeben, daß sich ein Endvolumen von 1 1 ergibt.
Es wird aseptisch durch ein geeignetes Sterilisationsfiller filtriert. Es wird aseptisch in 10 m! große mit Gummistopfen verschlossene Fläschchen abgefüllt.
Beispiel 3
Tabletten, von denen jede 25 mg aktives Ingredienz enthält, können aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden :
5-(N-MethyI-4-piperidyliden)-4-aza-10,l l-dihydro-5 H-di-
bcnzo-[a,d]-cyclohepten 250,0 ε
Lactose 1000,0 g
Maisstärke 680,0 g
Maisstärke als 10%iger Kleister 50,0 g
Magnesiumstearat 20,0 g
Zur Herstellung der Tabletten aus den angegebenen Bestandteilen werden das 5 - (N - Methyl -4 - piperidyliden) - 4 - aza -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo - [a,d]-cyclohepten, die Lactose und 600 g der Maisstärke
gemischt und, falls erforderlich, durch eine Pulvermühle gegeben. Die so erhaltene Mischung wird mit dem Stärkekleister granuliert, wobei Wasser zugesetzt wird, falls dies zur Erzielung eines feuchten Granulates erforderlich ist. Das Granulat wird durch eine Schlagmühle (»impact mill«) gegeben, um Körnchen von 8 bis 12 mesh zu erhalten. Das Gemisch wird auf Tablaren ausgebreitet und in einem Windzugofen bei 35 bis 4OC getrocknet. Das getrocknete Granulat
wird auf eine Korngröße von 16 bis 24 mesh gebracht. Diese 1900 g »feuchtes« Granulat werden mit den übrigen 80,0 g Maisstärke und mit dem Magnesiumstearat verschnitten, bis eine einheitliche Mischung vorliegt. Aus dieser Masse werden Tabletten von 200 mg gepreßt.
In den Zubereitungen der Beispiele 1 bis 3 wurde als.aktives Ingredienz je die Verbindung 5-(N-Methyl-4 - piperidyliden) - 4 - aza - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo-[a,d]-cyclohepten erwähnt. Es ist selbstverständlich, daß diese nur ein typisches Beispiel der erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen ist und durch eines ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze oder durch eine andere wirksame Verbindung nach der allgemeinen Formel I (in Form der freien Base oder eines Salzes) ersetzt werden kann. Die Trägerstoffe dieser Zubereitungen können ebenfalls in der verschiedensten Weise abgewandelt werden, wie üblich.
Im folgenden werden Versuchsberichte und therapeutische Daten beschrieben.
A. Antianaphylaktische Wirkung
1. Die antianaphylaktische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die Werte in Tabelle A veranschaulicht. Diese Tabelle zeigt die antianaphylaktische Wirkung bestimmter Verbindungen in vivo bei oraler Verabreichung, wobei die nachstehend beschriebene Methode von Kind angewandt wurde.
Antianaphylaktische Tests oder Antihistamintests können bei dieser Methode unter Anwendung der vorherigen Sensibilisierung mit Pertussis-Vakzine (Kind, 1958) durchgeführt werden. Als Versuchstiere dienen 6 bis 8 Wochen alte Carworth-Mäuse vom CFW-Stamm. Beide Geschlechter sind geeignet (Weibchen von 20 bis 24 g oder Männchen von 24 bis 28 g). Die Tiere werden durch eine intraperitoneale Injektion (0,25 ml) eines Gemisches von Pferdeserum und Bodetella-Pertussis-Vakzine in einem Verhältnis von 1:4 sensibilisiert. Das Pferdeserum (Microbiological Assoc. Inc., Bethesda, Maryland) wird bis zum Gebrauch gefroren gehalten. Die Pertussis-Vakzine enthält getötete Mikroorganismen in einer Verdünnung von 1:10000 mit normaler Kochsalzlösung. 9 Tage nach der Sensibilisierung wird den Tieren über Nacht das Futter entzogen,
Tabelle A
Antianaphylaktische Wirkung bei der Maus
worauf sie am 10. Tag und 1 Stunde nach oraler Verabreichung von logarithmisch steigenden Dosen des Testpräparats intravenös entweder Pferdeserum oder Histamin erhalten. Die Zubereitungen werden als Lösungen oder Suspensionen in Akaziengummi hergestellt. Tiere von gleichem Gewicht erhalten das Testpräparat in einem Volumen (ml), das zweimal ihrem »Punkt«-Körpergcwicht entspricht. 20 bis 30 Mäuse werden für jede von 3 bis 4 Dosierungen verwendet. Um den anaphylaklischen Schock zu bewirken, wird Pferdeserum weiblichen Mäusen (0,1 ml unverdünnt) und männlichen Mäusen (0,2 ml unverdünnt) verabreicht. Es kann notwendig sein, diese Mengen zu variieren, um eine Mortalität von etwa 80% zu erzielen. Wenn dies jedoch einmal erreicht ist, wird die Vorbehandlungsdosis konstant gehaiten. Für eine tödliche Histaminzufuhr beträgt die Dosis 5 bis 25 mg/kg Histaminhydrochlorid. Das Histamin wird in Kochsalzlösung gelöst und intravenös in einer Menge von 0,1 bis 0,2 ml injiziert. Die männlichen Tiere benötigen eine höhere Dosis als die weiblichen Tiere. Die PD50-Werte werden durch Berechnung einer gewogenen linearen Regression oder Probit-Reaktion auf die log. Dosis ermittelt, wobei die maximalen Wahrscheinlichkeitswertc des Parameters einer Toleranzverteilung erhalten werden (Finey, 1964).
Die in Tabelle A genannten LD50-Werte wurden nach Standardmethoden ermittelt (Label lc, A. und Ti si ο w, R., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 113, 72 [1955]). Bei der Bestimmung der in Tabelle A genannten Werte der »akuten Toxizität« erhielten die Tiere Dosen von beispielsweise 0,1, 0.3, 1,0, 30, 100 und 300 mg kg. Die »akute Toxizität« oder »Mindeslletaldosis« ist die niedrigste Dosis, die zum Tode aller Tiere führt.
Die Werte in Tabelle A veranschaulichen die allgemeine Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung. Beispielsweise zeigen die Werte, daß die Verbindung H 3,5mal wirksamer ist als die entsprechende Des-Azaverbindung, die Verbindung M. Das 10,11-Dihydroderivat der Verbindung H, die Verbindung C, ist sechsmal wirksamer als die Verbindung M. Die Verbindung L hat die 13fachc Wirksamkeit ihres Des-Azaderivats, der Verbindung N Für Vergleichszwecke sind die Werte für Chlorphenir· amin in Tabelle A einbezogen.
Verbindung
5-Hydroxy-5-(N-methyl-4-piperidyl)-4-aza-10.11-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten S-Hydroxy-S-iN-methyM-piperidylM-aza-T-chlor-
10,1 l-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyc1ohepten 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,ll-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten 5-(4- Pi peridyliden )-4-aza-10,11 -dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
PD50 Akulc LD50 Ver Ver
Toxi- hältnis hältnis
zität von LD,0/
akuter PD5n
Toxi-
zilät/
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) PD50
1,8 1000 — 556 —
0,86 >300 — >350 —
0,014 120 92 8560 6570
0,23 >300 >1300
ortsetzung
Verbindung
E 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-8-chlorlO.ll-dihydro-SH-dibenzo-fji^-cyclohepten F 5-(/f-Dimethylaminoäthyliden)-4-aza-10,l 1-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (Maleat) G 5-(y-Dimethylaminopropyliden)-4-aza-5 H-dibenzo-[a.d]-
cyclohepten
H 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-5 H-dibenzo-f a,d]-
cyclohepten (Dimaleat)
I 5-(N-Methyl-4-piperidyl)-4-aza-10,l 1-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten J 5-(/f-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10,l 1-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten K S-i/i-DimethylaminoäthylH-aza-S-chlor-lO.l 1-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (Maleat) L 5-(/i-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (Maleat)
M 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (allgemein als Cyrproheptadin bekannt); dies ist das 4-Des-aza-Analoge der Verbindung H und das ungesättigte 4-Des-aza-10,ll-Analoge der Verbindung C N 5-(/<-Dimethylaminoäthyl)-dibenzo-[a,d]-cyclohepten:
dies ist das 4-Des-aza-Analoge der Verbindung L O Chlorpheniraminmaleat
Die Verbindungen M, N und O sind Pur Vergleichs/wecke cinbc/ogcn.
PIXn
(mg kgl
0,05		 Akute
Toxi-
ziläl
img kg)
>300		 KD511
(mg kg)
260		 Ver
hältnis
von
akuter
Toxi-
ziläl
PD511
6000		 Ver
hältnis
LDs1,
PD51,
5200
0,125 300 ._ 1600 _.
0,25 100 — 400 _.
0.025 100 ■-- 4000 —
0.038 300 ._ 8000 —
0.25 300 75 1200 300
0.08 >300 167 >3750 2100
0.27 300 1130 —
0.085 135 61 1600 718
3.53
2.5 >1000 140 >400 56
11. Die antianaphylaktische Wirkung der Verbindung C (von Tabelle A) in vivo bei oraler Verabreichung im Vergleich zur Verbindung M (von Tabelle A) wurde ebenfalls nach einer ähnlichen Methode ermittelt, wie sie von A. L a b e 11 e und R. T i s 1 ο w in »The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, 113, 72 (1955), beschrieben wird. Diese Methode wird, kurz gesagt, wie folgt durchgeführt:
Meerschweinchen werden durch zwei intraperitoneale Injektionen von 0,5 ml Pferdeserum in einem Abstand von 48 Stunden sensibilisiert. 14Ta^e nach der ersten Injektion werden die Test verbindungen den Tieren, die vorher kein Futter erhalten haben, oral 1 Stunde vor der Reinjektion, bei der 1,0 ml Pferdeserum schnell injiziert wird, verabreicht. Meerschweinchen, die 30 Minuten nach der Injektion des Pferdeserums überleben, gelten als geschützt.
Die Ergebnisse, die bei dem vorstehend beschriebenen Versuch erhalten werden, sind nachstehend zusammengestellt.
45
Tabelle B PD51, oral
(95-"/o-Konfidcn/uren7C)		 (0,008 -0,065) Relative
Wirksamkeit
(95-%-Konfidcri7-
grenze)
Ver
bin
dung		 Zahl
der
Tiere		 0,024 (0,045 2,2) 8,5 (3,0 -50,0)
C 29 0,21 1.0 (definiert)
M 28
Verglcichstiere: 9 von 10 unbehandelten Vergleichstieren gingen innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung des Antigens ein.
Wie diese Werte zeigen, hatte die Verbindung C die 8.5fache Wirksamkeit der Verbindung M.
B. Antihistaminwirkung in vivo bei oraler
Verabreichung
Die Antihistaminwirkung der obengenannten Verbindungen in vivo bei oraler Verabreichung wurden nach einer Methode ermittelt, die der Methode ähnlich ist, die von A. L a b e 11 c und R. T i s 1 ο w ir »The Journal of Pharmacology and Experimenta Therapeutics«, 113, 72 (1955), beschrieben wird. Diese Methode wird, kurz gesagt, wie folgt durchgeführt Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, nor male Meerschweinchen gegen den Tod zu schützen der durch intravenöse Injektion von 1,1 mg/kg Hist amindihydrochlorid (2fache LD99) verursacht wird Die Testverbindungen werden den Tieren, denen da Futter entzogen worden war. 1 Stunde vor der Injek tion von Histamin oral verabreicht. Die Erfolgswert für die Dosierungen werden zur Bestimmung de Dosis verwendet, die 50% der Tiere (PD50) gcge den Tod schützt.
Die in Tabelle A genannten Verbindungen A. ' und L wurden zusammen mit ihren Des-aza-Analogc erprobt. Die Verbindungen J und K wurden cbci falls zusammen mit Chlorpheniramin als Vergleich verbindung (Verbindung O) erprobt. Die Ergebnis; sind in Tabelle C genannt.
Die Versuche wurden auf die in der Tabelle gezeigte Weise in Gruppen eingeteilt. Die Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung (Verbindungen A, C, L, J und K) wurden im Verhältnis zu den Vergleichsverbindungen (M, N, O und dem Desaza-Analogen der Verbindung A) bestimmt.
Tabelle C
Verbindung
Des-aza-Analoges der
Verbindung A
C
Zahl PD5,, oral
der 195-%-Konfklenz-
Tiere grenzen)
(mgkg)
30 0,23
(0,08—0,37) 30 0,92
(0,57—1,39)
29 0,0091
(0,0061—0,017)
29 0,067
(0,037—0,10)
30 0,013
(0,008—0,021)
30 0,780
(0,53—1,15) 30 0,025
(0,019—0,033) 30 0,037
(0,022-Ό,063) 30 0,100
(0,072—0,168)
Relative Wirksamkeil (95-%-Konfidenzgrenzel
4,0
1,0 (Standard)
7,4
1,0
(Standard) 60
(Standard) 4,4
3,0
1,0 (Standard) 3S Agonisten bei allen Versuchen wird dann in Abhängigkeit von den jeweiligen Dosen graphisch dargestellt. Die erhaltenen Kurven dienen zur Ermittlung der Dosis, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten erzeugte Kontraktion um 50% zu hemmen (ED50). Dieser Rechnung liegt die Methode von Litchfield und Wilcoxon (1949) zugrunde. Die erhaltenen Ergebnisse und die relative Wirksamkeit der Verbindungen A und L im Vergleich zu ihren Des-aza-Analogen sind in Tabelle D angegeben.
Tabelle D
Vergleichsversuch: 9 von 10 unbehandelten Vergleichstieren gingen innerhalb einer Stunde nach der Histamin-lnjektion ein.
C. Antihistaminwirkung in vitro
Die Verbindungen A und L (aus Tabelle A) wurden mit ihren Des-aza-Analogen nach der folgenden Methode verglichen:
Die Testverbindungen werden auf ihre Fähigkeit bewertet, durch Histamin (200 μg/l) bewirkte Kontraktionen getrennter Ileumstücke des Meerschweinchens nach der klassischen isotonischen Methode von Magnus zu hemmen. Frisch geschnittene Ileumstücke von 2 cm werden aus männlichen Meerschweinchen (300 bis 500 g) entnommen und in 5-ml-Perfusionsbädern suspendiert, die Tyrode-Lösung (pro Liter 8,0 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g MgCl2-OH2O, 0,1 g CaCl2 (wasserfrei), 0,06 g NaH2PO4 · H2O, 1,0 g Dextrose und 1,0 g NaHCO3) enthalten, auf 320C erwärmt sind und ständig mit 95% O2 und 5% CO2 belüftet werden. Unter Verwendung von 3 bis 4 logarithmisch abgestuften Dosen des Testmedikaments wird eine abgestufte Hemmung der Reaktion der glatten Muskulatur auf Histamin oder Acetylcholin erzielt, indem die Dosis des Agonisten (1 Minute im Bad) mit unterschiedlichen Dosen des Antagonislen (3 Minuten im Bad) abgewechselt wird.
Wenigstens fünf getrennte Ansprechweisen auf die Dosis werden bei jeder Dosierung des Medikaments unter Verwendung von 2 bis 3 lleumstücken erreicht. Die dui-chschnittliche prozentuale Hemmung des
Verbindung Ermittelte Relative
ED^, Wirksamkeit
A 1,35 42,0
Des-aza-Analogen der 57,0 1,0 (Standard)
Verbindung A
L 2,8 75,0
N-(Des-aza-Analogon 210,0 1,0 (Standard)
der Verbindung L)
Kontrolle: von 10 unbehandelten Kontrolltieren gingen 9 inner
halb von einer Stunde nach der Histaminzufuhr ein
D. Dauer der Schutzvvirkung gegen Histaminletalität bei Meerschweinchen bei oraler Verabreichung
Die Verbindungen J und K (in Tabelle A bezeichnet) wurden mit Chlorphcniramin (Verbindung O) bezüglich der Dauer der Antihistaminwirkung bei oraler Verabfolgung in einer Reihe von Versuchen verglichen, bei denen die Versuchtstiere in gewählten Zeitabständen nach der Verabreichung des Medikaments intravenös 1,1 mg/kg Histamindihydrochlorid erhielten. Der Prozentsatz der überlebenden Meerschweinchen wurde notiert. Die Dosierungen der Testmedikamente wurden bis über ihren jeweiligen Einstunden-PD50-Wert (s. Testergebnisse in Tabelle C) bei diesen Untersuchungen gesteigert, um die Dauer der Schutzwirkung herzustellen. Verständlicherweise wurden daher Tür alle mit Stundenabständen getesteten Verbindungen ein größerer Schutz als üblich beobachtet. (10 oder 8 Tiere werden für jeden Zeitraum getestet.)
Die Ergebnisse, die beim vorstehend beschriebenen Test jeweils unter Verwendung des Maleats der angegebenen Verbindungen erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle E zusammengestellt.
Tabelle E
Verbindung
Zahl der
Tiere
30
30
30
Orale
Dosis
Prozentualer Schutz gegen
Histaminzufuhr nach
(mg'k|i) I Std. 2 Std. 4 Std. 6Std.
50
50
200
70
70
63
40
100
100
0
E. Blockierung der Freigabe von anaphylaktischem Histamin in vitro
Die Verbindung C (in Tabelle A genannt) wurde mit Cyproheptadin (Verbindung M) verglichen. Die folgende Methode wurde angewandt:
Zerschnittene Meerschweinchenlunge
Lungengewebe w;:.-de von Meerschweinchen entnommen, die 4 bis 6 Wochen früher mit 10% Albumin von Eiern, das subkutan und intraperitoneal 5 injiziert worden war, sensibilisiert worden waren. Die Lungenschnitte wurden gewogen, gewaschen und in vitro in Tyrode-Lösung inkubiert, worauf das Antigen zugesetzt wurde, um eine anaphylaktische Freigabe von Histamin auszulösen. Der Histamin- )0 gehalt der Schnitte wurde vor und nach der Zufuhr von Antigen in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindungen (die dem Inkubationsmedium 15 Minuten vor dem Antigen zugesetzt wurden) chemisch bestimmt (Methode von Shore, Burkhalter und Cohn, Amer. Jour. Pharmacol, and Exper. Therap., 117, 182, 1959). Auf diese Weise konnten die Wirkungen der Testverbindungen (bei Konzentrationen von 0,1 und 1,0 Millimol) auf die Induktion oder Blockierung der Histaminbildung im sensibilisierten Gewebe bestimmt werden. (Da vorher festgestellt wurde, daß Maleinsäure selbst Histamin freigibt, wurden die Verbindungen bei diesen Versuchen als Dihydrochloride verwendet, um die möglichen Effekte von Maleinsäure auszuschalten.)
Die Verbindungen C und M wurden auf Induktion oder Blockierung von Histamin nach der oben beschriebenen Methode getestet. Als Schlußfolgerung
der Versuche erscheint es offensichtlich, daß beide Medikamente bei 1,0 Millimol die vom Antigen induzierte Histaminfreigabe gleich wirksam verhindern (p 0,001 Tür die Verbindung M und 0,01 ρ 0,02 für die Verbindung C). Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß erheblich weniger Histamin für die Freigabe' in den mit der Verbindung M behandelten Proben verfügbar war, bedingt durch die innewohnende Histaminfreigabewirkung (bei 1,0 Millimol. 0,001 ρ 0,01) dieses Medikaments, die vor der Zufuhr des Antigens induziert wurde. Die Hemmung der Histarninfreigabe durch die Verbindung M mag somit nur das Fehlen von verfügbarem Histamin widerspiegeln, das freigegeben werden konnte. Die Blokkierung der anaphylaktischen Histaminfreigabe durch Antihistamine ist keine ungewöhnliche Wirkung bei diesem Typ von in-vitro-Testsystemen. Der kritische Faktor ist jedoch der Index, der die Dosis eines Medikaments darstellt, die die Freigabe oberhalb der Dosis induziert, die die Freigabe des Histamine nach der Zufuhr des Antigens blockiert. Bei beiden angewandten Konzentrationen und bei jedem Einzelversuch setzte die Verbindung M immer erhebliche Mengen des Histamins vor der Zufuhr des Antigens frei, wahrend die Verbindung C diese Wirkung nicht im wesentlichen Maße zeigte. Die Ergebnisse, die bei der vorstehend beschriebenen Methode erhallen wurden, sind nachstehend in Tabelle F genannt.
Tabelle F
Test vei bindung
Konzentralion
(niM)
Histamingehalt
uir der Anligcnzufuhr nach der Antigcnzufuhr
Durch das Antigen
freigesetztes Histamin
F-rei-
geset/U's
Histamin
Mikrogranim/g Gewebe ± s.e.
— 42,5 ± 7,9 28.5 ± 5.2 13,4 ± 3,5 31.6
Verbindung C*) 0,1 41,0 ± 9,2 32,2 ± 9,5 8,8 ± 2,0 21.5
Verbindung C*) 1,0 37,7 ± 6,4 39,3 ± 5,7 (-2,6 ± 3.9)**) 0
— — 22,5 ± 3,5 14.6 ± 2,6 7,9 ± 2,0 36
Verbindung M 0,1 ' 17,3 ± 3,6 12,5 ± 4,5 3,6 ± 1,4 22,4
Verbindung M 1,0 9,5 ± 1,6 9,0 ± 1,7 0,5 ± 0,05 5.3
*) Dihydrochlorid.
**) Erhöhte Konzentration im Gewebe.
Die Werte in Tabelle F stellen Durchschnitte von 10 oder mehr Bestimmungen für jede Behandlungsgruppe dar.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung C gemäß der Erfindung im Gegensatz zur Verbindung M in vitro die Histaminfreisetzung aus Lungenschnitten bei Konzentrationen, die keine Histaminfreisetzung verursachen, zu verhindern vermag.
F. Kardiovaskuläre Bewertung in vivo
Die Verbindung C (in Tabelle A bezeichnet) wurde mit Cyproheptadien (Verbindung M) verglichen.
Um einen ziemlich deutlichen qualitativen Unterschied zwischen diesen Verbindungen bezüglich ihrer akuten Wirkungen auf Blutdruck und Atmung zu veranschaulichen, wurden speziell hierauf zugeschnittene Untersuchungen durchgeführt, um die früheren Beobachtungen zu erhärten, bei denen in mehr routinemäßiger Analyse offensichtliche toxische Wirkungen der Verbindung M beobachtet wurden. Es ist zu bemerken, daß bei diesen Vergleichsuntersuchungen die Wahrscheinlichkeil, daß die Verbindung C ungünstige Wirkungen hervorbringt, berücksichtigt wurde, da das Medikament in den gleichen Dosierungen, aber in ungefähr der 2- bis 7fachen Konzentration, die für die Verbindung M angewandt wurde, verabreicht wurde. Die Höhe der Verabreichung war bei allen nachstehend beschriebenen Vergleichen die gleiche.
Die folgende allgemeine Methode wurde zur Bewertung des kardiovaskulären Effekts der Verbindungen angewandt:
Bastardhunde wurden mit einem Barbital-Pentobarnital-Gcmisch anästhesiert, worauf chirurgisch die Vorkehrungen für die kymographische Aufzeichnung von Blutdruck und Atcmzugvolumen getroffen wurden. Herzfrequenz und Atemfrequenz in entsprechenden Intervallen vor, während und nach der intra-
venösen Injektion der Testverbindungen wurden aufgezeichnet, wobei die Verbindung M als Hydrochlorid und die Verbindung C als Dimaleat verwendet wurde. Die Dosierungen der Verbindungen sind jeweils als freie Basen ausgedrückt.
Bei diesen Tests wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Hund A erhielt eine langsam innerhalb von 5 Minuten injizierte Einzeldosis von 10,0 mg/kg der Verbindung M (etwa 0,3%). Es fand ein sofortiger zweiphasiger mäßiger Abfall des Blutdrucks sowie eine deutliche Verlangsamung der Herzfrequenz statt. Das Atemzugvolumen wurde unmittelbar und stark verringert und die Atemfrequenz erheblich gesteigert.
Hund B erhielt eine ebenfalls langsam über 5 Minuten injizierte Einzeldosis von 10,0 mg/kg der Verbindung C (etwa 2%). Wesentliche Wirkungen wurden auf keinen der gemessenen Parameter festgestellt.
Hund C erhielt zuerst 5,0 mg/kg der Verbindung M (1%), die über 2 Minuten injiziert wurde. Er reagierte mit einem deutlichen Abfall des Blutdrucks. Es fand ein Anstieg und anschließend ein Abfall der Herzfrequenz statt. Die Atmungsamplitude wurde stark herabgesetzt und die Atemfrequenz stark erhöht, beides nur für eine kurze Zeit. Im Gegensatz hierzu brachte eine anschließende Injektion (etwa 1I1 Stunde später) von 5,0 mg der Verbindung C pro Kilogramm (2%), die über eine Zeit von 2 Minuten injiziert wurde, keine bedeutsamen Veränderungen hervor. In ungefähr einer weiteren halben Stunde wurde die Verbindung M in einer Dosierung von 10,0 mg kg (1%) über eine Zeit von 2 Minuten injiziert. Der Blutdruck fiel sofort mäßig, und das Tier starb fast sofort bei einem Abfall der Herzfrequenz auf einen gefährlich niedrigen Wert. Die Atmungsamplitude wurde stark herabgedrückt und die Atemfrequenz stark erhöht. Das Tier konnte sich von diesen Wirkungen der Verbindungen nicht erholen und starb kurz darauf im Atmungsstillstand.
Hund D erhielt zunächst die Verbindung C in einer Dosis von 5,0 mg/kg (2%) als Injektion über eine Zeit von 2 Minuten. Die Wirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz waren vernachlässigbar gering. Es fand eine vorübergehende Verlangsamung der Atmungsfrequenz ungefähr während der Dauer der Injektion zusammen mit einer erhöhten Amplitude statt, die etwa 1 Stunde anhielt. Zu dieser Zeit erzeugte die Verbindung M in einer Dosis von 5,0 mg/kg (1%), die über eine Zeit von 2 Minuten injiziert wurde, einen sofortigen mäßigen Abfall des Blutdrucks mit einer Herzfrequenz, die vorübergehend stieg und dann unter den Kontrollwert fiel. Auch hier war die Atmung während der Injektion stark herabgesetzt und ging dann bezüglich der Tiefe wieder auf etwa v 4 der Kontrollamplitude Tür wenigstens eine halbe Stunde herauf. Die Atemfrequenz wurde für wenigstens 10 Minuten deutlich gesteigert und ging dann allmählich innerhalb von einer halben Stunde wieder auf den Kontrollwert zurück. Nach einer Erholungszeit von etwa einer Stunde wurde die Verbindung C in einer Dosis von 10,0 mg/kg über eine Zeil von 2 Minuten injiziert. Es fand ein leichter Abfall des Drucks statt, der in etwa einer halben Stunde allmählich wieder zum Wert vor der Injektion zurückkehrte. Die Herzfrequenz war unbeeinflußt. Die Alinungsamplitude wurde für eine halbe Stunde leicht hcrabgcdrückt. und die Atemfrequenz war während der gleichen /id leicht erhöht. Mehr als eine halbe Stunde später wurde die Verbindung M in einer Dosis von 10,0 mg/kg (1%) während der üblichen Zeit von 2 Minuten injiziert. Der Blutdruck fiel in wenigen Minuten auf den Schock wert, und die Atmung war stark herabgedrückt. Gleichzeitig fand der übliche starke Anstieg der Atemfrequenz statt. Das Tier starb in etwa 10 Minuten nach der Injektion in vollständigem Atem- und Herzkollaps.
Hund E erhielt nur eine über eine Zeit von 2 Minuten injizierte Einzeldosis von 5,0 mg/kg (2%) der Verbindung M und ging kurz darauf im typischen kardiovaskulären Kollaps mit starker respiratorischer Depression ein. Offensichtlich konnte eine Konzentration der Verbindung M von 2% selbst bei ver-
■ 5 hältnismäßig langsamer Injektion nicht vertragen werden.
Aus der vorstehenden Bewertung ist die Schlußfolgerung zu ziehen, daß die intravenöse Injektion der Verbindung M zu ernster kardiovaskulärer und respiratorischer Toxizität bei diesen Dosierungen führt, während die Verbindung C zeigte, daß sie, wenn überhaupt, verhältnismäßig milde Wirkungen hervorbringt.
Eine weitere Unterstreichung dieses Unterschieds ist die 1 atsache, daß die Verbindung C als Antihistamin und anaphylaktisches Mittel um ein Vielfaches wirksamer ist als die Verbindung M. Die Verbindung C wurde zwar in konzentrierterer Lösung als die Verbindung M gegeben, jedoch ist es ganz offensicht-Hch, daß die Verbindung C Milligramm für Milligramm weniger toxisch ist als die Verbindung M.
Die vorstehenden Werte zeigen, daß die Verbindung C überraschend weniger toxisch auf Blutdruck und Atmung wirkt als die Verbindung M, wenn sie anästhesierten Hunden in den gleichen Dosierungen und mit der gleichen Injektionsdauer, aber in höheren Konzentrationen intravenös verabreicht wird.
G. Wirkungen auf die Glucosekonzentrationen des Plasmas von Ratten
Die Verbindung C (in Tabelle A bezeichnet) wurde mit Cyproheptidin (Verbindung M) unter Anwendung der folgenden Methode verglichen:
Männliche Mäuse vom Stamm Charles River CD, die ein Gewicht zwischen 180 und 220 g hatten, erhielten als intraperitoneale Injektion die Verbindung C oder M in einer Dosis von 20 mg/kg bei beiden Verbindungen. 1 Stunde später ließ man die Tiere ausbluten. Die behandelten Tiere wurden mit Äther anästhesiert. Das Blut wurde aus dem Bauchbereich abgezogen. Das Plasma wurde nach Zentrifugierung abgetrennt und der Glucosegehalt nach der Technicon Autonalyzer-Modifikation der Methode von W. S. Hoffman, J. Biol. Chem., 120, 51, 1937, bestimmt.
Am Schluß des vorstehend beschriebenen Versuchs wurde durch Differenzanalysen und Tukeys Multiple Range Test gefunden, daß nach einer Stunde die Gruppe von Ratten, die die Verbindung M erhalten hatten, wesentlich höhere Glucosekonzentrationen im Plasma hatten als die Yiere. die die Verbindung C erhielten, oder die KontrolHiere (p0,01), und daß kein wesentlicher Unterschied zwischen der Verbindung C und der Kontrolle besteht (p0,10). Die Ergebnisse, die, bei dem vorstehend beschriebenen Versuch erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle G zusammcniiestcllt.
22
Tabelle G
Verbindung
Kontrolle
Dosis
(mg/kg)
20
20
Zril
(Stunden)
363'
158'
183'
Die Ergebnisse von 2 Versuchen wurden kombiniert (10 Ratten pro Gruppe).
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung M eine nachteilige Wirkung auf die Glucosekonzentrationen im Plasma hat, während die Verbindung C diese ungünstige Wirkung nicht hat.
Wirkung der Verbindungen auf die Blutzuckerkonzentration im Plasma bei gefütterten Ratten
Folgender Test wurde durchgeführt: Gefütterten Ratten (Männchen vom Stamm Charles River CD mit 200 g Körpergewicht) wurde eine Dosis von 20 mg/kg der jeweiligen Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht. Kontrolltiere erhielten eine äquivalente Menge von nur physiologischer Kochsalzlösung. Die Tiere wurden nach einer Stunde mit Äther betäubt, Blut wurde aus der Aorta abdominalis entnommen zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration im Plasma.
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden I abelle aufgerührt:
Glucose Verbindiini!
Kontrolle (physiologische Kochsalzlösung)
2'-Dimethylaminoäthylidin-4-aza-10:ll-dihydro-H-dibenzo[a,d]cycloheplen
■ 5 5(l-Methyl-4-piperidyl)4-aza-1,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
5-(2'-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10:11-dihydro-
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
5-[4'-N-Methylpiperidyliden]-4-aza-dibenzocyclohepten dimaleat
5-Hydroxy-5-[4-N-methylpiperidyl]-4-aza-10:ll-dihydro-
H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Cycloheptadin
Blul/uckerkonzentraüon im Plasma
I mn KKi mil
185
164
153
177
!52
149
Eine 100%ige
Steigerung
über die
Verglcichs-
blutzuckcr-
wertc

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Arzneimittel zur enteraien oder parenteralen Verabreichung, geeignet für die Behandlung allergischer Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß sie in 5-Stellung substituierte 4 - Aza - dibenzo - cycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel
DE19641795745 1963-04-24 1964-04-23 Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-Aza-dibenzocycloheptene Expired DE1795745C3 (de)

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