DE1795744A1 - 5-substituierte azadibenzocycloheptene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
P 17 95 744.7-44 Scherico Ltd.
5-Substituierte Azadibenzocycloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft in 5-Stellung substituierte Azadibenzocycloheptenverbindungen
der allgemeinen Formel 1
(D
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze,,
wobei in der allgemeinen Formel I die punktierte Linie eine
fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder
Bromatonij von a, b und c eines ein Stickstoffatom und die
zwei anderen je eine CH-Gruppe, und Z eine der Gruppierungen
C und C
/■V
Ü.W . V
|O bedeuten, in der wiederum O einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten
3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
R1
'■' - X■ - N-^ (a)
"-R2
V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten 3- odsr
. 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
(b)
.40984771.094
R1 .
Y - N^ (bj
Y - N^ (bj
und·W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
bedeuten, wobei in den allgemeinen Formeln (a)
1 2
und (b) R und R unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom
oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl, 4-Hydroxy-niederalkyl-,
4-Niederalkanoyloxyalky1-, 4-Hydroxy-niederaikoxyaIkyI-piperazinorest
und X und Y Kohlenwasserstoffreste m it 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die 5-substituierten Azadibenzocycloheptene können hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
a, b und c
in der A/wie oben definiert ist, mit einer Verbindung
in der A/wie oben definiert ist, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel V= T umsetzt, wobei V wie
1 2 oben definiert ist und von T und T eines ein Sauerstoff-
atom und das andere die Gruppierung S , worin Me den
Me metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung bedeutet, wobei im Falle, wenn T =0 und T = <^ bedeuten,
xMe
der Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und
der Gruppierung / mindestens 2 Kohlenstoffatome enthalte
ten muss, oder eines ^ und das andere \ dar-
H Halogen
stellen; den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkom-
4Q9847/1Q94
»3-
plex hydrolysiert und die dann so erhaltene Hydroxylverbindung
gegebenenfalls entweder zur entsprechenden
5(1')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur
entsprechenden 1o(11)- und 5(V)-gesättigten Verbindung reduziert; die durch solche Dehydratisierung erhaltene
5(11J-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der
Io(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß man
5(1')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur
entsprechenden 1o(11)- und 5(V)-gesättigten Verbindung reduziert; die durch solche Dehydratisierung erhaltene
5(11J-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der
Io(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII1
Q1 Q2
Q1 Q2
H »
' c " L rr^S
I (XXIII1)
in der A wie oben definiert ist, V gleich V öder
bedeutet (wobei IL und V wie oben definiert sind),
bedeutet (wobei IL und V wie oben definiert sind),
Q- undCT je ζ
2 .._ /H oder Q (aber mindestens eines von ihnen
\ darstellen und L eine freie Hydroxylgruppe, eine
durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe
oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; daß man eine durch Q
oder Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen
Formel XXIII"
(XXIII")
12
in der A# Q » Q und v*
oben definiert sind, gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu /
reduziert; und eine
H.
über eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene 5(1')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der ent-
409847/1094
sprechenden 5 (1')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI1
(XXXI1)
in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; und die so erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel IB
(IB)
in der V wie oben definiert ist, gegebenenfalls an ihrer
5(1')-Doppelbindung hydriert; oder daß man
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
in der A wie oben definiert ist und Z* eine der Gruppierungen
CH0
C=O
C=O
Il
CH
C=O
Rl V
1 2
bedeutet, wobei R1 undR wie oben definiert sind, die
bedeutet, wobei R1 undR wie oben definiert sind, die
409847/1094
Ketogruppe von Z1 reduziert und die so erhaltene 5(1')-ungesättigte
Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden
1o(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert;
und daß man
die schliesslich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls
einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden
Umsetzungen unterwirft:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 1o(11); (ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls
an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener
abspaltbarer Gruppen;
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz
durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
In den oben beschriebenen Formeln bedeutet A ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Bromatom in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9, vorzugsweise in den Stellungen 7 und/oder 8.
Wertvolle Zwischenprodukte, die sich besonders zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen, sind
ebenfalls Azadibenzocycloheptenderivate und werden durch die folgende allgemeine Formel II charakterisiert:
in der die punktierte Linie und A die oben erwähnte Bedeutung
haben und Q entweder (H,H) oder ein Sauerstoffatom bedeutet.
■ ·
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die "Chemical Abstracts" füi
Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende
. 409847/1094
Formel I+ für 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)i-aza-1o, 11-dihydro-5H-dibenzo^a#d7cyclohepten
als Beispiel:
Als weitere Definition werden solche Verbindungen nach der allgemeinen Formel I, bei denen W eine Hydroxylgruppe bedeutet,
im weiteren gelegentlich als "Hydroxy!verbindungen" oder als "Carbinole", solche, bei denen W ein Wasserstoff
atom bedeutet, gelegentlich als "gesättigte Verbindungen" und solche, die einen doppelt gebundenen Substituenten
V enthalten, gelegentlich als "ungesättigte Verbindungen" oder als "Alkylidenverbindungen" bezeichnet.
Der Substituent U, wie oben definiert;, umfaßt eine begrenzte
Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsubstituenten. Unter die
Definition von U fallen 3-Piperidyl- und 4-Piperidylreste
und substituierte Analoge wie N-niedrig-Alkyl (vorzugsweise
-Methyl-)-3-piperidyl- und N-niederig-Alkyl- (vorzugsweise
-Methyl-)-4-piperidylreste. Unter die Definition von U fällt ebenfalls die Gruppierung
-X-N
wobei X einen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet. Typische Vertreter solche Gruppierungen sind diejenigen, bei denen X ein gerad- oder verzweigtkettiges,
zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie eine Äthylen-, Propylen-, Butylengruppe bedeutet, dessen eine freie
Bindung mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems und
4098-47/1094
dessen andere freie Bindung mit der
-N - Gruppe \
R2
verbunden ist.
Der Substituent V bedeutet eine doppelt gebundene Gruppe,
deren Definition genau der von U entspricht, ausgenommen,
daß dasjenige Kohlenstoffatom, welches direkt mit der
5-Stellung des tricyclischen Systems verknüpft ist, ein
Wasserstoffatom weniger hat und mit besagter Stellung durch eine Doppelbindung verknüpft ist. Typische Vertreter
für V können der obigen Aufzählung von Beispielen für U
entnommen werden. fl
Der Substituent - N umfaßt NH-, einen niedrig-Alkyl-
>R2
amino- (vorzugsweise Methylamino-) und Di-niedrig-alkylamino
(vorzugsweise Dimethylamine-), Hydroxyalkylamino-(z.B. ß-Hydroxyäthylamino-), Bis-(hydroxyalkyl)-amino-(z.B.
Bis-(ß-hydroxyäthyl)-amino-), Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino- und Piperazinorest (unter Einschluss substituierter Analoge, wie niedrig-Alkyl-, z.B.
4'-Methylpiperazino-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, z.B.
4'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino-, niedrig-Alkanoyloxyalkyl-,
z.B.^'-(ß-AcetoxyäthyD-piperazino-, Hydroxy-niedrigalkoxyalkyl-,
z.B. 4'-(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazino- ™
reste.) ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben basischen
Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese
Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich
besser zur Verarbeitung als die freien Basen. Solche Salze können sich beispielsweise von der Malein-, tJalicyl-T
Bernstein-, Methylsulfon-. Wein-, Citronen-, Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure
ableiten.
409847/1094
17937U
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Einschluss
der besagten Salze, sind durch ihre Antihistamin- und Antiserotoninwirkung
sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von allergischen
Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit nützlich.
Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I umfaßt werden (d.h. den "Carbinolen", den
"gesättigen Verbindungen" und den "Alkylidenverbindungen"), haben einige größere therapeutische Nützlichkeit als andere.
Obgleich alle diese Verbindungen die oben beschriebenen Eigenschaften besitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit
von Wirksamkeit und Nützlichkeit. Diejenigen Verbindungen, bei denen V einen Piperidylidenrest bedeutet,
zeigen stärkere Antihistaminwirksamkeit als diejenigen, bei denen V einen Dimethylaminopropylidenrest bedeutet, wogegen
die letztgenannte Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem von größerem Interesse
zu sein scheint; die "Hydroxy!verbindungen" und die "gesättigten Verbindungen" scheinen ähnliche Eigenschaften
wie die Alkylidenanalogen zu haben, aber in geringerem Ausmaß; diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen
1o und 11 ungesättigt sind, scheinen etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in pharmazeutischen
Zubereitungen, die die entsprechende Substanz in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung
geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, verabreicht werden.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie für die Synthese
ihrer Desaza-analogen, d.h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring anstelle des Pyridinringes des tricyclischen
Systems der allgemeinen Formel I enthalten,
409847/1094
bekannt sind.
Vorzugsweise werden sie aus Zwischenprodukten nach der
allgemeinen Formel II dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II1
(II1)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel^ V = T umge-
setzt wird, wobei in den Formeln die punktierte Linie, ™
A, a, b, c und V wie oben definiert sind, außer daß ein
gegebenenfalls am Stickstoff der Aminogruppe von V befindliches Wasserstoffatorn erforderlichenfalls durch Substitution
mit einer leicht abspaltbaren Gruppe, wie der Ben-
1 2
zylgruppe, geschützt ist, und von T und T das eine ein
Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung ζ darstellen
(worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung, wie z.B. -Mg-Halogen, ein Alkalimetallatom
wie Lithium, Natrium oder Kalium bedeutet), oder
H H '
das eine / und das andere <? ist? daß ein so gell
Halogen
gebenenfalls gebildeter Organometallkomplex hydrolysiert Λ
und eine so erhaltene Hydroxylverbindung entweder,falls
zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel I erforderlich,
oder falls gewünscht, zur entsprechenden 5(1')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 1o (H)- und 5 (1')-gesättigten Verbindung reduziert
wird; daß eine unmittelbar oder durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(1')-ungesättigte Verbindung
gewünschtenfalls zu der 1o(H)- und 5(1')-gesättigten
Verbindung hydriert wird; und daß die durch eine oder mehrere der vorstehenden Stufen erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden umsetzungen unterworfen
409847/1094
-Ιο-
wird:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung Io (11);
(ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls
an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundenen Benzylgruppen;
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz
durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
Eine gewöhnlich bevorzugte Ausführungsform^der vorstehenden
Herstellungsweise besteht im wesentlichen darin, ein 5-Ketoaza-dibenzocycloheptenderivat (IIA), bei dem A wie
oben definiert ist, mit einer Organometallverbindung U-Me
umzusetzen, worin U wie oben definiert ist und Me den
metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung (z.B. -Mg-Halogen oder ein Alkalimetallatom wie Lithium, Natrium
oder Kalium) darstellt; und den dadurch gegebenenfalls gebildeten Komplex zu hydrolysieren.(Bei Verbindungen
vom Grignard-Typ wie N-Methyl-4-piperidylmagnesiumhaliden
ist das Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom). Diese Reaktion kann im wesentlichen durch die folgende Reaktionsgleichung
zusammengefaßt werden:
U-Me b
HO U
(IA)
worin A, U, Me, a,b, c und die punktierte Linie wie oben definiert sind.
Diese Reaktion ist auf die Herstellung solcher Carbinole der allgemeinen Formel IA beschränkt, bei der der Substituent
U mindestens drei Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe
und der 5-Stellung des tricyclischen Systems enthält.
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BeI dieser Reaktion muss eine freie primäre oder sekundäre
Aminogruppe vor der Bildung der Organometallverbindung geschützt
werden. Vorzugsweise erfolgt ein solcher Schutz durch Benzylierung. Das Carbinol (IA), das so gebildet wird,
enthält demzufolge die Benzylblockierungsgruppe, welche, falls gewünscht, in bekannter Weise leicht abgespalten werden
kann, wie z.B. durch katalytische Hydrierung an Pd/C, um die entsprechende primäre oder- sekundäre Aminogruppe zurückzubilden.
Am besten wird das Zwischenprodukt (IIA) entweder in fester
(vorzugsweise fein gepulverter) Form oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel zu einer Lösung der Grignard-Verbindung
U-Mg-Halogen in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.
Äther, Benzol, Tetrahydrofuran ο.dgl. zugegeben. Das Reaktionsgemisch
kann erhitzt w.erden, vorzugsweise unter Rückfluss. Nach Abschluß der Kondensation wird das Kondensationsprodukt der Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise unter praktisch
neutralen Bedingungen, wie z.B. durch Ammoniumchlorid. Das entstehende Carbinol (IA) kann aus der Reaktionsmischung
durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z.B. Äther, chlorierten Kohlenwasserstoffen
o.dgl. isoliert werden. Es kann in eines seiner Salze übergeführt
werden.
Die Carbinole (IA) können dehydratisiert werden, um die entsprechenden
exocyclisch ungesättigten Verbindungen (IB) das sind solche Verbindungen, bei denen Z die Bedeutung C=V
hat - zu ergeben. Die Dehydratisierung kann verhältnismässig leicht dadurch erreicht werden, daß das Carbinol (IA) mit
bekannten Dehydratisierungsmitteln wie alkoholischer Chlorwasserstoff
säure, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäuren wie
der Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Alkalipyrosulfaten
oder anderen, ähnlich wirkenden Mitteln erhitzt vird. Die ungesättigten Produkte (IB) können als freie
Basen oder in Form ihrer Salze isoliert werden. Die Piperidylidenverbindungen
dieser Klasse sind bei der Behandlung
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von Allergien besonders nützlich. Die ungesättigten Verbindungen (IB) können z.B. katalytisch zu den entsprechenden
gesättigten Verbindungen (ICX - d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Z = C"^ hydriert werden. Vorzugswei-
\ H
se wird die katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium durchgeführt. Diese Reduktion ist
nicht selektiv und falls das gewünschte Endprodukt eine zusätzliche Äthylendoppelbindung wie z.B. die 1o,11-Doppelbindung
enthalten soll, wird eine andere Verfahrensweise angewendet, wie weiter unten beschrieben wird.
™ . Die gesättigten Verbindungen (IC) sind außerdem durch direkte
"Alkylierung" der entsprechenden Verbindungen (IIB) der allgemeinen Formel II, mit Q = (H,H) entsprechend dem folgenden
Reaktionsschema erhältlich:
u-Halogen γ
basische Kon
densationsmittel
basische Kon
densationsmittel
H U
(HB)
In dem vorstehenden Reaktionsschema haben die Substituenten
A, U und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben. Diese Reaktion besteht in der Kondensation eines
organischen Halogenids (vorzugsweise Chlorids oder Bromids) welches den Substituenten U trägt, mit einem geeigneten
aza-Dibenzocyclohepten (IIB). Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak,
Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatür
und in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Natriumoder Kaliumamid, ausgeführt. Typische Vertreter der Halogenide,
welche in dieser Reaktion verwendet werden können, sind r-Dimethylaminopropylchlorid und ß-Dimethylaminoäthylchlorid.
Das Reaktionsprodukt kann durch Neutralisation
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der Mischung mit Mineralsäure und anschliessende Behandlung
mit wässrigem Alkali sowie Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert werden.
Diese Methode ist von besonderem Wert, weil sie die Herstellung
von "gesättigten Verbindungen" (IC), die eine 1o,11-Doppelbindung haben, gestattet; aber sie kann ebenso
zur Herstellung von 1o,11-Dihydro-5(1')-gesättigten Verbindungen
angewendet werden.
Ein Weg, der diejenigen ungesättigten Verbindungen (IB)
leicht zugänglich macht, bei denen die Gruppe V nur zwei Kohlenstoffatome zwischen dem Aminorest und der 5-Stellung
des tricyclischen Systems hat, der aber ebenso für die Herstellung der entsprechenden gesättigten Verbindungen
(IC) mit entsprechend beschränkten U anwendbar ist, besteht darin, daß'zuerst ein 5-Keto-aza-dibenzocyclohepten
(IIA) mit einem Bromessigsäureester (vorzugsweise Bromessigsäureäthylester)
in Gegenwart von Zink kondensiert wird (Reformatsky-Kondensation), wobei man folgendermassen
zu einem Carbalkoxymethyl-Zwisehenprodukt (III) gelangt:
~tn—* "Ii I JL 1T" <
HO . CH2COOR
(III)
In dem vorstehenden Reaktionsschema haben A und die punktierte
Linie dieselbe Bedeutung wie oben. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol
oder Xylol unter Rückfluss ausgeführt, und das Produkt (J.J.I)
wird daraus nach bekannten Methoden isoliert.' Der Ester
(III) wird dann einer Dehydratisierung, z.B. durch Erhitzen mit Thionylchlorid, unterworfen und das so erhaltene
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exocyclisch-ungesättigte Analoge (IV) durch Behandlung mit
Säure oder Alkali zur entsprechenden Carbonsäure (V) verseift. Diese wird in ein Amid (VI) übergeführt, indem man
zuerst mittels Thionylchlorid das Säurechlorid bildet und
12 1
anschließend mit einem Amin HNR R umsetzt, bei dem R
und R wie oben definiert, aber vorzugsweise keine Wasserstoff atome bedeuten. Diese Folge von Reaktionen ist in
dem folgenden Schema dargestellt; der Einfachheit halber wird nur die 5-Stellung des tricyclischen Systems gezeigt:
•HO
-NlHgCOOR
Dehydratisierung ^
> .
> .
ICOOH
(V)
2)
CHCONR1R2
Selektive Reduktion der Amidgruppe von (VI), z.B. mit Lithiuiualuminiumhydrid,
ergibt die "ungesättigte Verbindung" (IBa), die zu der "gesättigten Verbindung" (ICa) hydriert
werden kann, z.B. durch katalytische Hydrierung an Palladium.
(Vl)
V.
•Χ
~^~ H CH,
(IBa)
(ICa)
Das wesentliche Merkmal dieses Verfahrens ist demgemäss
die Reduktion der Ketogruppe der oben abgebildeten Teilformel VI.
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(IBa) und (ICa) sind typische Vertreter solcher Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei denen zwei Kohlenstoff-
12
atome die Aminogruppe -NR R von der 5-Steilung des tricyclischen
Systems trennen. Die letzte Stufe, d.h. die katalytische Hydrierung, ist nicht selektiv und außer der
Sättigung der exocyclischen Doppelbindung werden dabei auch eventuelle weitere Äthylendoppelbindungen wie z.B.
eine 1o,11-Doppelbindung, hydriert.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IB und IC beruht darauf, ein Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel UB zunächst in ein reaktionsfähiges Derivat wie das 5-Lithiumderivat umzuwandeln
(z.B. durch Reaktion mit Butyllithium in Äther bei niedrigen Temperaturen (-4o°C)). Umsetzung eines solchen
Derivats mit einer Verbindung des Typs O=V, bei dem V
wie oben definiert ist, z.B.'mit N-Methyl-4-piperidon in
Äther, ergibt ein*1 Kondensationsprodukt des durch die allgemeine
Formel VII veranschaulichten Typs:
(VII)
Dehydratisierung von (VII) oder des entsprechenden Analogen, vorzugsweise durch Umwandlung in den Essigsäureester (z.B.
mit Essigsäureanhydrid) und anschliessende Pyrolyse, führt zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IB,
welche zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IC reduziert werden kann.
09847M09A
— ι 6~
Die bisherige Beschreibung der Herstellung von Verbindüngen
der allgemeinen Formel I zeigte lauter Verfahren, in denen als massgebliches Zwischenprodukt ein solches
der'allgemeinen Formel II auftritt, und zwar als unmittelbarer
oder fast unmittelbarer Vorläufer des Endproduktes, wobei im wesentlichen die Substituenten U, V und W in das
vorgebildete tricyclische System des Zwischenproduktes II durch Reaktion an dessen 5-Stellung eingeführt werden.
Die Herstellung der aza-Dibenzocycloheptene (HB) kann
,nach beliebigen bekannten Methoden für die Umwandlung
einer Ketogruppe in eine Methylgruppe erfolgen. Die Wolff-
£ Kishner-Reduktion, nach der ein Keton (HA) mit Hydrazin
und einem Alkalihydroxyd wie Kaliumhydroxyd behandelt wird, ist die bevorzugte Methode. Andererseits kann die Ketogruppe
von (HA) zuerst zur Hydroxylgruppe reduziert und das so erhaltene Carbinol zu der entsprechenden Verbindung
(HB) weiter reduziert werden. Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge
kann z.B. durch Umsetzung des Ketons (HA) mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Zinkstaub in Ammoniak
oder durch katalytische Reduktion an Platinoxyd oder Raney-liickel ausgeführt werden. Die so erhaltenen Carbinole
können dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Ersatz des Chloratoms durch Wasserstoff (z.B. durch Rückfließenlassen
des chlorierten Zwischenproduktes in Gegen-
™ wart von Zinkstaub, Kaliumjodid und Essigsäure) in die
Metnylenverbindungen (HB) umgewandelt werden; oder die
Carbinole können direkt, z.B. mit Jod und Phosphor,in Eisessig reduziert werden. Andere Methoden können natürlich
ebenfalls angewendet werden. In den Fällen, in denen das aza-Dibenzocyclohepten-S-on-Zwischenprodukt ein (HA) Halogenatom
als Substituent im Benzolring enthält, ist es besonders vorzuziehen, die Wolff-Kishner-Reduktionsmethode
anzuwenden.
Eine Ausführungsform einer weiteren Herstellungsvariante besteht darin, daß gegen Ende der Synthese, nachdem im
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1796744
wesentlichen alle charakteristischen Gruppen des gewünschten
Produktes mit Ausnahme der Zwei-Kohlenstoff-Brücke (Stellungen 1o und 11), die die zwei 6gliedrigen Ringe
des tricyclischen Systems verknüpft, bereits in das Molekül eingebaut sind, diese Verknüpfung ausgeführt wird:
Polyphosphorsäure
(XXIII)
CH.
(XXIV)
CH-
Die Cyclisierung .kann 2.B. durch Dehydratisierungsverfahren,
wie mit Polyphosphorsäuren oder durch intramolekulare
Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid erreicht, werden. Das Vorstehende
ist lediglich als ein typisches Beispiel erwähnt, denn es ist klar, daß andere bekannte chemische Äquivalente
der-CH^OOH-Gruppe in gleicher Weise angewendet werden
können: Anstelle von Carboxyl eignet sich z.B. ein Nitril
oder ein Saurechlorid von (XXIII) sehr gut zu dieser Art intramolekularer Kondensationen; weiterhin können anstelle
der CH2COOH-Gruppen Gruppen wie -CH2CH2OH, -CH2CH2Br,
-CH2CH2O-TOSyI, -CH2CH2-O-MeSyI und dergleichen vorhanden
sein, bei welchen die Cyclisierung mit oder ohne Katalysatoren wie Aluminiumchlorid direkt zu (I+) erfolgt.
So kann z.B. «Λ-phenyi-ck-(N-methyl-4-piperidyliden)-^-
^3-(ß-hydroxyäthyl)-2-pyridyl7-methan direkt zu (I+]T cyclisiert
werden.
Die in den beiden vorstehenden Abschnitten beschriebenen Reaktionen dienen lediglich der Erläuterung. Wie es einem
Chemiker klar ist, können andere Verbindungen der allge-
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meinen Formel IB in analoger Weise erhalten werden. Die
Erwähnung einer N-Methyl-4-piperidylidengruppe ist nicht
als Einschränkung auszulegen, da jede Gruppe V (wie oben definiert) in ähnlicher Weise verwendet werden kann. Analoge
Verbindungen, die einen Substituenten A in dem benzoiden Teil tragen, können natürlich in ähnlicher Weise erhalten
werden.
Zwischenprodukte, für die (XXIII) ein typisches Beispiel
ist, sind entweder bekannt oder werden durch gewöhnliche organische Umwandlungen leicht synthetisiert.
Alle die vorstehenden Ausführungen betreffen die Bildung
von "Yliden", d.h. solchen Verbindungen, die am C-5 den Substituenten V, wie weiter oben definiert, enthalten.
Es ist offensichtlich, daß die entsprechenden gesättigten
Verbindungen (Z = C ' ) entweder aus den "Yliden" durch
Reduktion der exocyclischen Doppelbindung oder aus den gesättigten Analogen der in den vorstehenden Reaktionen
verwendeten Zwischenprodukte, für welche die Zwischenprodukte (XXIII), (XXVII) und (XXIX) typische Beispiele
sind, hergestellt werden können. Solche gesättigte Analogen von (XXIII), (XXVII) und (XXIX) sind z.B. durch Reduktion
des Carbinols (XXVI) mit Phosphor und Jod in Essig- ψ säure zugänglich.
Im wesentlichen kann das oben diskutierte Verfahren dadurch charakterisiert werden, daß eine Verbindung der allgemeinen
Formel XXIII1
(XXIII1) V1
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179574 k
H worin A wie oben definiert ist, V = V oder \u (U und V
sind wie oben definiert)ist, Q1 und Q2 je (H,H) oder 0
(aber mindestens eines von ihnen (H,H)) und L eine freie
Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder SuIfonsäure
veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogeriatom bedeuten, einer intramolekularen Kondensation unterworfen
1 2
wird; daß eine durch =Q oder =Q in der so erhaltenen Verbindung
der allgemeinen Formel XXIII" Λ
(XXIII")
(worin A, Q , QÄ und V wie oben definiert sind) gegebenen-
H falls dargestellte Ketogruppe zu / reduziert wird; daß
eine durch eine oder beide der voranstehenden Stufen gegebenenfalls
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB gewünschtenfalls zu der entsprechenden Verbindung der
allgemeinen Formel IC hydriert wird; und/oder daß die durch eine oder mehrere der voranstehenden Stufen erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel IB oder IC gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der
folgenden Umsetzungen unterworfen wird: (i) Dehydrierung in Stellung 1o(11);
(ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z
gebundener Benzylgruppen;
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
Ein weiterer Weg besteht darin, daß im wesentlichen alle "
Gruppen vorhanden sind mit Ausnahme der Verknüpfung der 5-Stellung mit dem Benzolring. Zum Beispiel führt die Reak-
4 09847/1094
tion von 4-Phenyläthyl-3-cyan-pyridin mit N-Methyl-4-piperi·
dy.lmagnesiumchlorid zu dem intermediären Keton 4-Phenyläthyl-3-(N-methylisonipecotoyD-pyridin
(XXXI), welches bei der Cyclisierung (I ) bildet. Dieses kann in Stellung 1o(11), wie oben beschrieben, dehydriert werden. Hier sind
wiederum (I ) und das 1o,11-Dehydroanaloge lediglich typische
Vertreter für alle die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I, deren Herstellung für einen Chemiker
im Lichte des oben Gesagten auf der Hand liegt. Das wesentliche Merkmal des letztgenannten Weges besteht darin, daß
eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI1
(XXXI1)
worin die punktierte Linie, A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird,
um die entsprechende Verbindung der Formel IB zu erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Im besonderen erläutern die Beispiele 1 und 2 die
Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II), die bevorzugt für die Herstellung der erfindungsfe
gemässen Endprodukte der allgemeinen Formel (I) dienen; die Beispiele 3-9 erläutern die Herstellung der Endprodukte
und die Beispiele A bis C zeigen typische pharmazeutische Zubereitungen die einen typischen Vertreter der
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Herstellung von "Carbinolen"
5-Hydroxy-5-j(N-methyl-4-piperidyl) -1-aza-io, 11-dihydro^
5H-dibenzo-/a,d7-cyclohepten
A. 17,4 g N-Methyl-4-chlor-piperidin werden zu einer ge-
4098A7/109A
rührten Mischung aus 3,2 g Magnesium. 2o ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran, 1 ml Äthylbromid und einem Kristall Jod hinzugefügt. Es wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht,
auf 3o bis 35°C abgekühlt und eine Lösung von 13 gi-Aza-io, 1Ί-Dihydro-5H-dibenzo-(/a,d7-cyclohepten-5-on
in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird 5 Stunden lang gerührt, das
Lösungsmittel wird durch Destination im Vakuum entfernt,
und es werden 25o ml Äther dazugegeben. Dann werden 1oo ml
1o%ige Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zu einem
Rückstand eingeengt und aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhält 2o g des Carbinols dieses Beispiels, Fp. =
17o bis 173°C.
Bv Setzt man in dem Voranstehenden als Ausgangsstoff die isomeren
2- und 3-aza-Ketone, die entsprechenden lo,11-Dehydroverbindungen
oder im Benzolring substituierte Analoge ein, dann werden die entsprechenden Carbinole erhalten.
S-Hydroxy-S-jr'-dimethylaminopropyl) -1-aza-io, 11-dihydro-5H-dibenzo-/a, d/-cyclohepten
Zu einer gerührten Mischung von 6,8 g Magnesium, 15o ml
wasserfreiem Äther und 1 ml Äthylbromid werden 39 g Jf-Dimethylaminopropylchlorid
gegeben. Während am Rückflussküh- f ler erhitzt wird, wird eine Lösung von 2o,9 g 1-Aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-_(a,d7-cyclohepten-5-on
in 1oo ml Äther zugegeben und die Reaktionsmischung drei Stunden lang unter ständigem Rühren am Rückflusskühler gekocht. Dann werden
2oo ml 1o%ige Ammoniumchloridlosung hinzugegeben und die
Lösung mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand
eingeengt: und aus Äther umkristallisiert und man erhält das Carbinol dieses Beispiels; Fp. = 1o6 bis 1o9°C.
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-22- 17957U
5-Hydroxy-5-(4'-dimethylamino-cyclohexylmethyl)-1-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d7~cyclohepten
Zu 2,4 g Magnesium in 5o ml Tetrahydrofuran werden ein
Kristall Jod und 1 ml Äthylbromid gegeben, dann wird tropfenweise eine Lösung von 17,5 g 4-Dimethylamino-cyclohexylmethylchlorid
in 2o ml Tetrahydrofuran-gegeben. Die entstandene Mischung wird unter Rückfluss erhitzt, bis
Magnesium verbraucht ist. Es wird eine Lösung von 1o,5 g 1-aza-io,11-Dihydro-5H-dibenzo-^a,d/-cyclohepten-5-on
in Io ml Tetrahydrofuran zugegeben und die entstandene
Mischung wie in Beispiel 1 beschrieben weiter verarbeitet, um das Produkt dieses Beispiels zu ergeben, welches
aus Äthanol kristallisiert wird; Fp. = 182 bis 184°C.
5-Hydroxy-5-(p-dimethylaminophenyl)-i-aza-dibenzo-^ a,d/-cyclohepten
\
Zu einer unter Rückfluss kochenden Lösung von p-Dimethylaminophenyllithium
(hergestellt aus 4o g p-Brom-dimethylanilin
und 1,4 g Lithium-Globuli) in 5oo ml Äther wird eine Lösung von 1-aza-5H-Dibenzo-^a,d/-cyclohepten-5-on gegeben
und die entstandene Mischung zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird durch
Zugabe von 1oo ml einer 1o%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und das gewünschte Produkt mit Äther extrahiert.
Der Äther wird abgedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, um 5-Hydroxy-5-(p-dimethylaminophenyl)-1-äza-dibenzo-/a,d7-cyclohepten
zu erhalten.
5-Hydroxy-5-(2-picolyl)-3-aza-1o,11-dihydro~5H-dibenzo-/ayd7-cycJ.ohepten
Zu einer Lösung von Phenyllithium (hergestellt aus 31,4 g Brombenzol und 2,8 g Lithium-Globuli) in einem Liter
wasserfreiem Äther werden unter Erhitzen am Rückflusskühler 14 g alpha-Picolin zugegeben und die entstandene
Mischung zwei Stunden lang am Rückflusskühler gekocht.
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Es wird eine Lösung von 21 g 3-aza-1o,11-Dihydro-5H-dibenzo-^aid/-icyclohepten-5-on
in Äther zugegeben und die entstandene Mischung unter Rühren vier Stunden lang unter
Rückflusskühlung gekocht. Dann werden 25o ml 1o%iger Ammoniumchloridlösung
zugegeben. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform extrahiert, das Chloroform wird abgedampft
und der Rückstand umkristallisiert.
Die Methoden der Beispiele 1.-5 sind typisch für die Bildung der Carbinole der Formel I, wobei Beispiel 1 für
alle solche Carbinole anwendbar ist und besonders für die Synthese derjenigen Carbinole, bei denen U = N-Methyl-4-piperidyl
ist, bevorzugt wird. Tetrahydrofuran hat als Jj Lösungsmittel bei diesen Grignard-Reaktionen einen grösseren
Anwendungsbereich und gestattet die Anwendung höherer Konzentrationen als andere Lösungsmittel, die. für gewöhnlich
bei solchen Reaktionen "angewendet werden. Diese Reaktionen
sind zur Herstellung solcher Carbinole der Formel I, bei denen weniger als 3 Kohlenstoffatome die Aminogruppe
des U vom C-5 des tricyclischen Systems trennen, nicht in zufriedenstellender Weise anwendbar.
Es ist offenbar, daß jedes Grignard-Reagenz der allgemeinen
Formel U-Mg-Halogen, mit der voranstehenden Einschränkung,
in der üblichen hier beschriebenen Weise hergestellt werden
kann und daß es in analoger Weise wie in den Beispielen 1 " bis 3 verwendet werden kann, um die entsprechenden Carbinole
zu erhalten. Typische Vertreter solcher Reagenzien . _ sind außer den bereits genannten solche, bei denen ü bedeutet:
N-Äthyl-4-piperidyl, N-Methyl-3-piperidyl, 4-Piperidyl,
N-Benzyl-4-piperidyl, Di-(niedrig-alkylamino)-niedrigalkyl
wie z.B. if-Dimethylaminopropyl, ^-Dimethylaminobutyl,
J-(N-Methyl-N-äthylamino)-propyl, f-Dimethylaminopentyl,
-v-Dimethylaminooctyl, 4-Dimethylaminocyclohexyl,^ (4-Dimethylaminoeyclohexyl)-propyl
oder 4-Dimethylamino-cyclohexylmethyl, \-Pyrrolidinopropyl,\ -Piperidinopropyl,
^-Morpholinopropyl, \r- (4-Methylpiperazino) -propyl,
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Γ-^4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinoy-propyl, <Γ- (p-Dimethylaminophenyl)-propyl,
j^-Diäthylaminobutyl und dgl.
Um solche Carbinole der Formel I herzustellen, bei denen U'
eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, wie z.B. ί-Methylaminopropyl
oderJ-Aminopropyl enthält, muss die Aminogruppe
vor der Bildung der Grignard-Verbindung geschützt werden, z.B. durch Benzylierung. Demgemäss würde man z.B.
unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 2 /-(N-Methyl-N-benzylamino)-propylmagnesiumchlorid
mit dem geeigneten Keton umsetzen. Die Debenzylierung des so gebildeten Carbinols
nach bekannten Methoden, wie z.B. katalytische Hydrierung,
liefert die entsprechenden primären oder sekundären Aminoderivate. In ähnlicher Weise ist für die Herstellung
der Carbinole der Formel I, bei denen U 4-Piperidyl darstellt, das Grignard-Reagenz der Wahl das N-Benzyl-4-piperidyl-magnesiumchlorid.
Es ist erwähnt worden, daß der Substituent U eine Gruppe, wie ^4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino/-niedrig-alkyl oder
dergleichen sein kann. Verbindungen der Formel I mit Substituenten U dieses Typs werden vorzugsweise aus einer
Grignard-Verbindung nach Art des ί-Piperazinopropylmagnesiumchlorids
oder Γ-(4-Benzylpiperazino)-propylmagnesiumchlorids
hergestellt mit anschliessender Umwandlung des Wasserstoffatoms oder der Benzylgruppe in 4-Stellung des
Piperazinorestes nach bekannten Methoden in das geeignet
substituierte System.
Folgt man den Anweisungen der Beispiele 1 bis 5 im Lichte des Standes der Technik, so kann man Carbinole nach Art
der folgenden in gleicher Weise durch Reaktion des geeigneten Ketons und der geeigneten Organometall-Verbindung
(wie z.B. einer Grignard-Verbindung) herstellen (in der folgenden Aufzählung wird der Ausdruck "5-Hydroxy-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d/-cyclohepten"
zu "Dihydrocarbinol" abgekürzt, der Name des 1o,11-ungesättigten Analogen zu
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"Carbinol"; in dieser abgekürzten Uontenklatur würde die
Verbindung des Beispiels 1 z.B. als ^-Aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol*1
geschrieben):
3~äza-5-{4~Piperidyl>-dihydrocarbinol,
3-aza-5-{iJ-Benzyl-4-piperidyl}-dihydroearbinol
3-aza-5(|-Dimethylaminopropy13-dihydrocarbinol
3-aza-5-{/-Pyrrolidinopropyl)-dihydrocarbinol
3-az.a-S— (4" -Dimethylamino-cyclohexy !methyl) -dihydrocarbinol
3~aza-5-i^-Methylarainopropyl3-dihydrocarbinol
3-aza-5-i^-Dimethylaminobutyl)-dihydrocarbinol,
3~aza-5-Cl-Biäthylaminopropyl)-dihydrocarbinol
3-aza-5-£iv-i4-Methylpiperazino}-propyl7-dihydrocarbinol
3-aza-5^/7-i4arHydroxyäthyl-piperazino)-propyl7~dihydrocarbi- ™
nol
3-aza-5-/ f- CMethylbenzylamino)-propylZ-dihydrocarbinol
3-aza-5-iß-Methyl-l-dimethylamino-propyl)-dihydrocarbinol
.3-aza-5-{B-Methyl-^- methylamino-propyl)-dihydrocarbinol
3-aza-5-{4-Piperldyl}-carbinol
3-aza-5-iN-Benzyl-4-piperidyl)carbinol 3-aza-5-Clä-Methyl-4-piperidyl3-carbinol 3-aza-5- ( /-Dimethylaniinopropy 1) -carbinol 3-aza-5-fi-Pyrrolidino-propy1)-carbinol 3-aza-5- ί 4 * -Dimethylanaino-cyclohexy luve thy I) -carbinol 3-aza-5-{)-MethylananopropyIJ-carbinol
3-aza-5-iN-Benzyl-4-piperidyl)carbinol 3-aza-5-Clä-Methyl-4-piperidyl3-carbinol 3-aza-5- ( /-Dimethylaniinopropy 1) -carbinol 3-aza-5-fi-Pyrrolidino-propy1)-carbinol 3-aza-5- ί 4 * -Dimethylanaino-cyclohexy luve thy I) -carbinol 3-aza-5-{)-MethylananopropyIJ-carbinol
3-aza-5- CI -Dimethylaiainobutyl} -carbinol -
3-aza-5-CI-Diäthylaminopropyl)-carbinol ■ ™
3-aza-5-/r-C4-Methylpiperazino}-propy^-carbinol
3-aza-5-/^-i4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propylZ-carbinol
S-aza-S-^/^ iMethylbenzylamino)-propy^-carbinol
3-aza-5- {a-Methyl- Γ-dimethylainino-propyl) -carbinol
3-3Z3-5- Cß-Methyi-iT-methylainino-Propyl) -carbinol
und die 1-aza und 2-aza Analogen der vorstehenden Verbindungen
sowie ihre 7-Chlor-, 8-Chlor und 7-Bromderivate.
Physikalische Daten für typische Carbinole sind in der
folgenden Tabelle IA gegeben:
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-2ο-
t-> 2- und 3-aza-*Carbinole'
Schmelzpunkt, C
1 1-aza-5-CN-Methyi-4-piperidylJ dihydrocarbinol
2 1 -aza-5- (^Diinethyianiiiiopropyl} -dihydrocarbinol
3 t-aza-5- (4-f -DiiBethylaminocyclohexy!methyl)dihydrocarbinol
4 ' t-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl}-
carbinol
5 1 -aza-5- {/-Dime thy lamiitopropyl} carbiztol
6 2-aza-5-(N-Methyl-piperidylί-dihydrocarbinol
7 2-aza-5- Cif-Diinethylamiiiopropyl I -dihydrocarbinol
8 2-aza-5-f i^DimethylarainopropylJ-carbinol
_
9 3-3Z3E-5- f N-Methyl-piperidyi ) dihydrocarbinolChydratί
1 ο 3-aza-5- f Ji-Diraethylamiiiopropyl J dihydrocarbinol
1T 3-aza-5- C S-Diiaethy lantiaopropyl} carbinol
| 17o - | 173 |
| 1o6 - | 1o9 |
| 182 - | 184 |
| 212 - | 214 |
| 1o8 - | 11o |
| 199 - | 2oo |
| Ιοί - | 1o2 |
| 117 - | 118 |
| 199 - | 2oo |
| loo - | 1o2 |
| 114 - | 115 |
"Ungesättigte Verbindungen" durch Dehydratisierung von
"Carbinolen"
5_ (N-Methyl-4-piperidylidenif-aza-1o# 11-dihydro-5H-dibenzo-/a, d/-cyclohepten
5,4 g des Carbinois des Beispiels 1 und 27o g Polyphosphorsäure
werden 12 Stunden lang auf t4o bis 17o° erhitzt. Es wird in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch
gemacht. Es wird mit Äther extrahiert. Die ätheri- ,
sehe Lösung wird getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft.
Es wird aus Isopropyläther kristallisiert Fp.-136
- 138°C.
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5- (N-Methyl-4-piperidyliden)-1-aza--1o, 11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d7-cyclohepten und sein Dihydrochlorid
A. 7 g 5-Hydroxy-5-(N-methyl-4-piperidyl)-1-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzQ-^a,d/-cyclohepten
werden in 5o ml Essigsäure aufgelöst; die Lösung wird abgekühlt und mit
wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Es werden 6 ml
Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wird auf einem Dampfbad sechs Stunden lang erhitzt. Die erhitzte
Mischung wird unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad
so weit eingedampft, daß ein viskoses öl zurückbleibt.
Es werden 5o ml Benzol zugefügt und das Eindampfen wieder- ^j
holt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und der entstandene Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert;
Fp. = 17o bis 175°C.
B. Um die freie Base des vorstehenden Dihydrochloride herzustellen,
löst man das Dihydrochlorid in Wasser, neutralisiert mit wässrigem Ammoniak und extrahiert mit
Äther.Der Äther wird abgedampft und der Rückstand aus
Petroläther kristallisiert, und man erhält das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-1-az
a-1ο,11-dihydro-SH-dibenzo-^a,d/-cyclohepten;
Fp. = 136 bis 138°C.
5-(4'-üimethylamino-CYclohexylmethylideni-i-aza-io,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d/-cyclohepten und sein Dihydrochlorid
Eine Mischung von 5,8 g 5-Hydroxy-5-(41-dimethylaminocyclchexy
lniethyl)-1-aza-1o, 11-dihydro-SH-dibenzo-^a, d7~cy clohepten
wird mit 4o ml mit Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure und 5 ml Essigsäureanhydrid nach der Methode des
Teils A des Beispiels 7 erhitzt, um das 5-(4'-Dimethylaminocyclohexylmethyliden)-1-aza-1ο,11-dihydro-5H-dibenzo~
^a,d/-cycloheptendihydrochlorid, Fp. = 212bis 214° C zu ergeben,
welches wie in Teil B des Beispiels 7 weiterbehaiidelt
werden kann, um das 5-(^'-Dimethylamino-cyclohexyl-
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methyliden)-1-aza-io,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d/-cyclohepten
Fp. = 95 bis 97°C zu ergeben.
5- (i^-Dimethylaminopropyliden)-1-aza-1o, 11-dihydro-5H-
dibenzo-/ayd7-cyclohepten
Eine Mischung von 14g des Carbinols des Beispiels 2,
ml Eisessig und 5o ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 8 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt. Man dampft
im Vakuum zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Wasser, macht alkalisch, z.B. durch Zusatz von wässrigem
Ammoniak und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum
destilliert, wobei die Fraktion mit einem Siedepunkt von 175 bis 18o°C/l Torr aufgefangen wird.
Ungesättigte Verbindungen mit einer zweigliedrigen Kohlen stoffkette
5-(ß-Dimethylaminoäthyliden)-3-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-/a, d/-cyclohepten
A. Zu einer gerührten Mischung von 13g Zink (2o mesh) und
33,4 g Bromessigsäureäthylester in 4oo ml Benzol/Toluol (1 : 1) wird tropfenweise eine Lösung von 41,4 g 3-aza-1o,11-Dihydro-5H-dibenzo-^a,d/-cyclohepten-5-on
gegeben. Es wird zwei Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, dann werden 13g Zink zugesetzt und das Erhitzen wird 4 Stunden
lang fortgesetzt. Dann wird abgekühlt, 1o%ige Essigsäure zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige
Phase wird mit Benzol extrahiert und die Benzolfraktionen werden vereinigt. Es wird zu einem Rückstand eingedampft
und im Vakuum destilliert und man erhält das 5-Hyd^oxy-5-carbatno:
<ymethyl-3-aza-1o, 11 -dihydro-5H-dibenzo-^a,d7 cyclohepten.
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B. Das Produkt der Stufe A wird dehydratisiert, indem
2o g davon mit 1oo ml Essigsäureanhydrid, das 1 bis 2 % Schwefelsäure enthält, auf 9o bis 1oo°C erhitzt werden.
Nach 3 Stunden wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser
verdünnt, neutralisiert und mit Äther extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert,
und man erhält das S-Carbäthoxymethyliden-S-aza-io,11-dihydro-5H-dibenzQ-^a,d7-cyclohepten.
C. 15g des Produkts von Stufe B werden mit einer Mischung
aus 15 g Kaliumhydroxyd, 5o ml Wasser und 15a ml Äthanol
6 Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, Wasser
hinzugefügt und mit Äther extrahiert. Man neutralisiert
die wässrige Phase mit Essigsäure und lässt das Produkt kristallisieren. Es wird filtriert und aus wässrigem
Methanol umkrisVallisiert, und man erhält das 5-Carboxymethyliden-3-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d7-cyclohepten.
D. 12 g der durch Stufe C erhaltenen Säure werden mit
5o ml Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt. Es wird im Vakuum eingeengt, dann werden 5o ml Benzol zugegeben und
zu einem Rückstand eingedampft. Dieser wird in 15o ml
Benzol aufgenommen und unter Rühren wird eine Lösung von 9 g Dimethylamin in Benzol zugegeben. Es wird 4 Stunden
lang unter Rückflusskühlung und Rühren gekocht und dann in Wasser gegossen. Es wird mit Natriumcarbonat alkalisch
gemacht und mit Benzol extrahiert. Es wird im Vakuum eingedampft und man erhält das 5-Dimethylcarboxamidomethyliden-3-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d7~cyclohepten.
Reinigung erfolgt durch ümkristallisation aus Methanol.
E. Eine ätherische Lösung von Io g des Amids von Stufe
D wird zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 5o ml Äther gegeben. Es wird 2 Stunden lang gerührt,
dann wird Wasser dazugegeben; die Phasen werden
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getrennt, die ätherische Phase wird zu einem Rückstand
eingedampft und man erhält S-Dimethylaminoäthyliden-S-aza-1o,ii-dihydro-SH-dibenzo-Zardy-cyclohepten.
Reinigung erfolgt durch Destillation im Vakuum.
Alle oben beschriebenen Carbinole der Formal IA ergeben, wenn sie einer der Dehydratisierungsmethoden der
Beispiele 6 bis 9 oder äquivalenten Verfahren unterworfen werden, die entsprechenden exocyclisch ungesättigten
Produkte (IB). Das Verfahren des Beispiels 1o wird angewendet,
um Verbindungen der Formel IBa herzustellen. Typische Vertreter der ungesättigten Verbindungen (IB), die
nach diesen Methoden und ihren Äquivalenten erhältlich sind, sind im folgenden aufgeführt (dabei wird der Ausdruck
"1o,11-Dihydro-5H-dibenzo-^ä,d7-cyclohepten" zu
"Dihydrohepten" abgekürzt, der Name des 1o,11-ungesättigten
Analogen davon zu "Hepten", derart würde z.B. die Verbindung des Beispiels 6 als '!|faza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten"
bezeichnet): 3-aza-5-(4-Piperidyliden)-dihydrohepten 3-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten
3-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten
3-aza-5-(/^Dimethylaminopropyliden)-dihydrohepten
3-aza-5-(J^Pyrrolidinopropyliden)-dihydrohepten
3-aza-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyliden)-dihydrohepten
3-aza-5-(K-Methylaminopropyliden)-dihydrohepten
3-aza-5-(^-Dimethylaminobutyliden)-dihydrohepten
3-aza-5- (<j^"Diäthylaminopropyliden) -dihydrohepten
3-aza-5-^-(<)'-Methylpiperazino)-propyliden7-dihydrohepten
-aza-5-^- (4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden7-dihydrohepten
-ö-^p1· (Methylbenzylamino)-propyliden7-dihydrohepten
3-aza-5-(ß-Methyl-/-dimethylamino-propyliden)-dihydrohepten
3-aza-5-(ß-Dimethylaminoäthyiiden)-dihydrohepten 3-aza-5-(ß-Pyrrolidinoäthyliden)-dihydrohepten
3-aza-5-(ß-Dibenzylaminoäthyliden)-dihydrohepten
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3-aza-5-(4-Piperidyliden)-hepten 3-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyliden)-hepten
3-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-hepten
3-aza-5-(J^Diraethylaminopropyliden)-hepten
3-aza-5- (I^-Pyrrolidinopropyliden) -hepten
3-aza-5-(41-Dimethylamino-cyclohexylmethyliden)-hepten
3-aza-5-(f-Methylaminopropyliden)-hepten
3-aza-5- (jf-Dimethylarninobutyliden) -hepten
3-aza-5-(I^Diäthylaminopropyliden)-hepten
-5-^^- (4-Methylpiperazino)-propyliden7"hepten
-5-^J^· (4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden7hepten
3-aza-5- (ß-Methyl-ö(-methylainino-propyliden) -dihydrohepten
S-aza-S-^J^ (Methylbenzy!amino)-propylideny-hepten
3-aza-5-(ß-Methyl-J-dimethylamino-propyliden)-hepten
3-aza-5- (ß-Methyl-i-methylamino-propyliden) -hepten
3-aza-5-(ß—Dimethylaminoäthyliden)-hepten
3-aza-5-(ß-Pyrrolidinoäthyliden)-hepten 3-a2a-5-(ß-Dibenzylaminoäthyliden)-hepten
und die 1-aza und 2-aza-Analogen der vorstehenden Verbindungen
sowie ihre 7-Chlor-, 8-Chlor und 7-Bromderivate.
Physikalische Daten für einige ungesättigte Verbindungen werden in der folgenden Tabelle 2A gegeben.
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1-, 2- und 3-aza-"ungesättigte" Schmelzpunkt,0C
Verbindungen (wenn nicht anders
angegeben)
1 1-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten
2 1-aza-5-(4·-Dimethylaminocyclohexylmethyliden)-dihydrohepten
3 1-aza-5-(/^Dimethylaminopropyliden)-dihydrohepten
4 1 -aza-5- (J^-Dimethylaminopropyliden)-hepten
5 2-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten
6 2-aza-5- (j^-Dimethylaminopropyliden)-dihydrohepten
7 2-aza-5-(if-Dimethylaminopropyliden)hepten
8 3-aza-5-(/^Dimethylaminopropyliden)
-dihydrohepten
9 3-aza-5- (/"^Dimethylaminopropyliden)-hepten
10 3-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten
136 -
95 -
Siedepunkt 175 - 18o°C/1 mm
Siedepunkt 178°C/1 mm
125 -
Siedepunkt 2o6°C/2,5 mm
Siedepunkt 2o6°C/2,5 mm
Siedepunkt
173 - 176°C/o,7nm
Siedepunkt 176°C/o,2 mm
147,5 - 148
5-(J^Dimethylaminopropyl)-1-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,dj-cyclohepten
In einer Parr-Schüttelapparatur wird eine Lösung -^on
6,8 g der Verbindung des Beispiels 9 in 1oo ml Äthanol in Gegenwart von o,5 g Platinoxyd mit Wasserstoff unter
einem Druck von ungefähr 3,6 Atm. hydriert, bis eine
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äquivalente Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist,
d.h. für gewöhnlich ungefähr 1 Stunde. Es wird filtriert
und das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt und destilliert, wobei die Fraktion, die zwischen 165 und
17o°C/1 Torr übergeht, aufgefangen wird.
"Gesättigte Verbindungen" der Formel IC können ebenso
durch direkte Reduktion der "Carbinole"(IA) entsprechend der folgenden Anweisung erhalten werden:
laeispiel 12
5-(p-Dimethylaminophenyl)-1-aza-dibenzo-/a,d7-cyclo- m
hepten I M
Zu einer Lösung von 6g 5-Hydroxy-S-(p-dimethylaminophenyl)-1-aza-dibenzo-_'a,d7-cyclohepten
in 15o ml Essig-0 säure werden 6 g Phosphor und 3 g Jod zugegeben. Es wird
4 Stunden lang unter ständigem Rühren und unter Rückflusskühlung gekocht und noch heiss filtriert. Das
Filtrat wird in Wasser gegossen und die Lösung wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert; es fällt ein Niederschlag
von 5-(p-Dimethylaminophenyl)-1-aza-dibenzo- ^ä;'d7-cyclohepten aus.
Die Methoden der Beispiele 11 und 12 sind algemein auf
die Herstellung solcher "gesättigten" Verbindungen der *
Formel IC anwendbar, die in der 1o,11-Stellung eben-
falls gesättigt sind. Die katalytische Hydrierung und
P + Jj-Reduktion reduziert aber im allgemeinen eine etwaige 1o,11-Doppelbindung. Daher ist die Methode des
Beispiels 13 wichtig, um 1o,11-ungesättigte Verbindungen
der Formel IC herzustellen.
_Z (ß-Dimethylaminoäthyl)f-aza-1of 1 i-dihydro-SH-dibenzo-Za,d/-cyclohepten
___
18,2 g'f-Aza-SH-dibenzo-io, 11-dihydro-_^ä,d7-cyclohepten
werden zu einer Lösung von Natriumamid(aus 2,5 g me-409847/1094
tallischem Natrium) in 2oo ml wasserfreiem Ammoniak
gegeben. Es wird zwei Stunden lang gerührt, dann werden langsam 1o,7 g Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben.
Nach einer Stunde wird das Ammoniak durch Äther ersetzt. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und
im Vakuum destilliert, um die Verbindung dieses Beispiels
zu erhalten.
Diese Methode ist zur Herstellung aller "gesättigten Verbindungen" der Formel IC anwendbar, sowohl der
1o,11-Dihydro- als auch der 1o,11-ungesättigten Analogen.
Typische Verbindungen, die in gleicher Weise nach den Methoden der Beispiele 1 bis 13 oder äquivalenten
Verfahren hergestellt werden können, sind im folgenden unter Anwendung der oben verwendeten abgekürzten
Nomenklatur aufgeführt:
t-aza-5-(4-Piperidyl)-dihydrohepten 1-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-dihydrohepten 1-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrohepten 1-aza-5- (jf^Pyrrolidinopropyl) -dihydrohepten
t-aza-5-(4-Piperidyl)-dihydrohepten 1-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-dihydrohepten 1-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrohepten 1-aza-5- (jf^Pyrrolidinopropyl) -dihydrohepten
1-aza-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyl)-dihydrohepten
1-aza-5-(/-Methylaminopropyl)-dihydrohepten
1-aza-5- (Jf*-Dimethylaminobutyl) -dihydrohepten
1 -aza-5- (J^-Di äthylaminopropyl) -dihydrohepten
-S-^J^· (4-Methylpiperazino) -propyl/~dihydrohepten
-5-^^(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propylj-dihy-
dröhepten
i-aza-5-^?^(Methylbenzylamino)-propylZ-dihydrohepten
1-aza-5-(ß-Methyl-l^dimethylamino-propyl)-dihydrohepten
1-aza-5-(ß-Methyl-Z-methylamino-propyl)-dihydrohepten
1-aza-5-(ß-Dimethylaminoäthyl)-dihydrohepten
1 -aza-5- (ß-Pyrrolidinoäthyl) --dihydrohepten
1-aza-5-(ß-Dibenzylaminoäthyl)-dihydrohepten
1-aza-5-(4-Piperidyl)-hepten
1-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-hepten
1-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-hepten
1-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-hepten 1-aza-5-(/^üimethylaminopropyl)-hepten
A098A7/109A
17967.44
1-aza-5-(ί-Pyrrolidinopropyl)-hepten
1-aza-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyl)-hepten • 1-aza-5-(^-Methylaminopropyl)-hepten
1 -aza-5-(J^-Dimethylarainobutyl) -hepten
1-aza-5-(j^Diäthylaminopropyl)-hepten
1 -aza-5-^.f" (4-Methy !piperazine») -propylZ-hepten
1-aza-5-^-(4-ß-Hydroxyäthylpiperazino)-propyl7-hepten
i-aza-ö-^- (Methylbenzylamino)-propyl/-hepten
1-aza-5-(ß-Methyl-/~dimethylamino-propyl)-hppten
1-aza-5- (ß-Methyl-Jr'-niethylainino-Propyl) -hepten
1-aza-5-(ß-DimethylaminoIthylJ-hepten
1-aza-5-(ß-Pyrrolidinoäthyl)-hepten t-aza-5-(ßDibenzylaminoäthyl)-hepten
und die 2-aza- und 3-aza-Analogen der vorstehenden Verbindungen sowie ihre 7-Chlor- und 7-Bromderivate.
In der folgenden Tabelle 3A sind physikalische Daten
für einige typische gesättigte Verbindungen wiedergegeben:
1-f 2- und S-aza-^gesättigte" Siedepunkt
Verbindungen 0C
1-aza-5-(J'-Dimethylaininopropyl)-
dihydrohepten 165 - 17o/1 mm
5- (N-Methyl-4-piperidyliden)-3-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a, d/-cy clohepten-dimaleat
Zu einer Lösung von 4,3 g 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-3-aza-1or11-dihydro-5H-dibenzo-^ä/d7-cyclohepten
in 55 ml Essigsäureäthylester wird eine Lösung von 3,45 g Maleinsäure in Essigsäureäthylester zugegeben. Der ent-
409847/1094
. -36- 17SS7U
standene Niederschlag wird abfiltriert und das gewünsehte Produkt aus einer Essigsäureäthylester-Methanol-Mischung
umkristallisiert und man erhält das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-3-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-
^a, dy-cycloheptendimaleat·
Ein Sirup, der 25 mg aktives Ingredienz pro Teelöffel ■ enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten
Bestandteile hergestellt werden:
»5- (N-Methyl-4-piperidyliden]^-3-aza-.
1o,11-dihydro-5H-dibenzo^a,d/-cyclohepten 5,ο g
Zitronensäure 5,ο g
Natriumeitrat 1,o g
Natriumbenzoat 1,o g
Tinctura aurafttii dulcis ("Sweet orange
peel tincture") 5o,o g
Saccharose 8oo,o g
destilliertes Wasser q.s.ad 1,o Liter
Um den Sirup aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen,
werden nacheinander das 5-(N-Methyl-4-pieridyliden)-3-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-/ä,d/-
^ cyclohepten, die Zitronensäure, das Natriumeitrat, das
Natriumbenzoat und die Saccharose in einer.genügenden
Menge Wasser gelöst, um ungefähr 9oo ml zu ergeben. Dann wird die Tinctura aurantii dulcis und so viel
Wasser zugegeben, daß das Produkt einen Liter ergibt. Es wird geschüttelt, bis das Produkt homogen ist. Dann
wird filtriert, wobei, falls erforderlich, eine geeignete
Fi'lterhilfe verwendet wird, bis das Produkt klar ist.
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Eine Injektionslösung, die 1o mg aktives Ingredienz pro ml enthält, kann aus den angegebenen Mengen der
unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-3-aza-
1o,11-dihydro-5H-dibenzo-£a,d/-cyclohepten 1o,o g
Natriumchlorid, ü.S.P. 9,ο g
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 1,8 g
p-Hydroxybenzoesäure—propylester o,2 g
Benzylalkohol (pro analysi) 9,ο g
Wasser f. Injektionszwecke q.s.ad 1,o Liter
Um die Injektionslösung aus den angegebenen Bestand- ^
teilen herzustellen, werden der p-Hydroxybenzoesäuremethyl-
und -propylester in dem Benzylalkohol unter Schütteln und Erwärmen gelöst. Diese Lösung wird zu
so viel Wassef für Injektionszwecke gegeben, daß sich
9o % des gewünschten Endvolumens ergeben, und durch
Schütteln aufgelöst. Das Natriumchlorid wird zugegeben und gelöst. Dann wird das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-3-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d7-cyclohepten
zugegeben und gelöst. Schliesslich wird so viel Wasser für Injektionszwecke zugegeben, daß sich ein Endvolumen
von 1 Liter ergibt. Es wird aseptisch durch ein geeignetes
Sterilisationsfilter filtriert. Es wird aseptisch ä
in 1o ml grosse mit Gummistopfen verschlossene Fläschchen
abgefüllt. .
Tabletten, von denen jede 25 mg aktives Ingredienz
enthält, können aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:
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5- (N-Methyl-4-piperidyliden)-3-aza-
1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d/-cyclohepten 25o,o g
Lactose Ιοοο,ο g
•Maisstärke 68o,o g
Maisstärke als 1o%iger Kleister. 5o,o g
Magnesiumstearat 2o,o g
Zur Herstellung der Tabletten aus den angegebenen Bestandteilen werden das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-3-äza-1o,
1 "l-dihydro-SH-dibenzc—/ajdy-cyclohepten, die
Lactose und 6oo g der Maisstärke gemischt und, falls erforderlich, durch eine Pulvermühle gegeben. Die so
erhaltene Milschung wird mit dem Stärkekleister granuliert, wobei Wasser zugesetzt wird, falls dies zur
Erzielung eines, feuchten Granulats erforderlich ist. Das Granulat wird durch eine Schlagmühle ("impact
mill") gegeben, um Körnchen von 8-12 mesh jsu erhalten.
Das Granulat wird auf Tablaren ausgebreitet und in einem Windzugofen bei 35 bis 4o°C getrocknet. Das
getrocknete Granulat wird auf eine Kprngrösse von 16 - 24 mesh gebracht. Diese 19oo g "feuchtes"
Granulat werden mit den übrigen 8o,o g Maisstärke und mit dem Magnesiumstearat verschnitten, bis eine einheitliche
Mischung vorliegt. Aus dieser Masse werden Tabletten von 2oo mg gepresst.
In den Zubereitungen der Beispiele A bis C wurde als
aktives Ingredienz je die Verbindung 5-(N-Methy1-4-piperidyliden)-3-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d/-cyclohepten
erwähnt. Es ist selbstverständlich, daS diese nur ein typisches Beispiel der erfindungsgemässen
wirksamen Verbindungen ist und durch eines ihrerpharmazeutisch anwendbaren Salze oder durch eine andere
wirksame Verbindung nach der allgemeinen Formel I (in Form der freien Base oder eines Salzes) ersetzt,
werden kann. Die Trägerstoffe dieser Zubereitungen können ebenfalls in der verschiedensten Weise abge-
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wandelt werden, wie üblich.
Im Folgenden werden Versuchsberichte und therapeutische
,Daten beschrieben:
Die anti-anaphylaktische Wirkung der Verbindungen gexuäss
der Erfindung wird durch die Werte in Tabelle A veranschaulicht. Diese Tabelle zeigt die anti-anaphylaktische
Wirkung bestimmter Verbindungen in vivo bei oraler Verabreichung, wobei die nachstehend beschriebene
Methode von Kind angewandt wurde.
Anti-anaphyläktische Tests oder Antihistamintests können bei dieser Methode unter Anwendung der vorherigen
Sensibilisierung mit Pertussis-Vakzine (Kind, 1958) durchgeführt werden. Als Versuchstiere dienen
6 bis 8 Wochen alte Carwor.th-Mäuse vom CFW-Stamm. Beide Geschlechtaer sind geeignet (Weibchen von 2o bis
24 g oder Männchen von 24 bis 28 g). Die Tiere werden durch eine intraperitoneale Injektion (o,25 ml) eines
Gemisches von Pferdeserum und Bodetella-Pertussis-Vakzine in einem Verhältnis von 1 : 4 sensibilisiert.
Das Pferdeserum (Microbiological Assoc.Inc, Bethesda, Maryland) wird bis zum Gebrauch gefroren gehalten. Die
Pertussis-Vakzine enthält getötete Mikroorganismen in einer Verdünnung von T : 1o ooo mit normaler Kochsalzlösung.
9 Tage nach der Sensibilisierung wird den Tieren über Nacht das Futter entzogen, worauf sie am 1o.
Tag und 1 Stunde nach oraler Verabreichung von logarithmisch steigenden Dosen des Testpräparats intravenös
entweder Pferdeserum oder Histamin erhalten. Die Zubereitungen werden als Lösungen oder Suspensionen
in Akaziengummi hergestellt. Tiere von gleichem Gewicht erhalten das Testpräparat in einem Volumen
(ml), das zweimal ihrem "Punkt"-Körpergewicht entspricht. 2o bis 3o Mäuse werden für jede von 3 bis 4
Dosierungen verwendet. Um den anaphylaktisehen Schock
A 0 9 8 4 7 / 1 0 9 A
zu bewirken, wird Pferdeserum weiblichen Mäusen (0,1
ml unverdünnt) und männlichen Mäusen (of2 ml unverdünnt)
verabreicht. Es kann notwendig sein, diese Mengen zu variieren, um eine Mortalität von etwa 8o % zu erzielen.
Wenn dies jedoch einmal erreicht ist, wird die Vorbehandlungsdosis konstant gehalten. Für eine tödliche
Histaminzufuhr beträgt die Dosis 5 bis 25 mg/kg Hxstaminhydrochlorid. Das Histamin wird in Kochsalzlösung
gelöst und intravenös in einer Menge von o,1 bis o,2 ml injiziert. Die männlichen Tiere benötigen
eine höhere Dosis als die weiblichen Tiere. Die PD5-Werte
werden durch Berechnung einer gewogenen linearen Regression oder Probit-Reaktion auf die log. Dosis
ermittelt, wobei die maximalen Wahrscheinlichkeitswerte des Parameters einer Toleranzverteilung erhalten werden
(Finney 1964).
Die in Tabelle A genannten LD5 -Werte wurden nach Standardmethoden
ermittel (Labelle, A. und Toslow, R., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
113, 72 (1955)). Bei der Bestimmung der in TAbelle A genannten Werte der "akuten Toxizität" erhielten die
Tiere Dosen von beispielsweise o,1, o,3, 1,o, 3o, und 300 mg/kg. Die "akute Toxizität" oder "Mindestletaldosis"
ist die niedrigste Dosis, die zum Tode aller Tiere führt.
09847/1094
Verbindung
PD,
akute To-
xizität
mg/kg
LD1
Verhältnis von akuter Toxizität
: PD5o
Verhältnis von LDC
PD
5o
O CO OO
A 5-Hydroxy~5-(d^Dimethylaminopropyl)-2-aza-1
ο,11-dihydro-SH-dibenzo-^ä,^-cyclohepten
' ' ' ' ' . f
B 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-1-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d7-cyclohepten
C 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-2-aza-1of11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d7-cyclohepten
D 5- (</-Dimethylaminoprgpyliden)-2-aza-1o,11-dihydro-Sli-dibenzo-j/a,
d/-eye lohe pten
E 5-(<?/-Dimethylaminopropyliden)-2-aza-5H'-;
dibanzo-/a,d/-cyclohepten
dihydro-SH-dibenzo-^a,d/-eyelohepten
5-(/-Dimethylaminopropyliden)-3~aza-5H-dibenzo-/a
,dy-cyclohepten
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90
197
200
625 410Ö
800 2400 1180
150
720
Claims (1)
- -42-Patentansprüche.1. .In 5-Stellung substituierte Azadibenzocycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel I(Dund deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, Uk wobei in der allgemeinen Formel I die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom von a, b und c eines ein Stickstoffatom und die zwei anderen je eine CH-Gruppe, und Z eine der Gruppierungen,S./ ^ N^C und CU W Vbedeuten, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)R1- X - N^ (a), ^R2V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ib) .» Y - N^ (b)\R2und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei in den allgemeinen Formeln (a) und (b) R und R unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatora oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten40984 7-/'1094oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl, 4-Hydroxy-niederalkyl-, 4-Niederalkanoyloxyalkyl-, 4-Hydroxy-niederalkoxyalkylpiperazinorest und X und Y Kohlenwasserstoffreste m it 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.• 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel II(IDin der A, a, b und c wie in Anspruch 1 definiert sind, mit? einer Verbindung der allgemeinen Formel V=T umsetzt,12 wobei V wie oben definiert ist und von T und T eines einH ■Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung { , worinMeMe den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung be-deutet, wobei im Falle, wenn T=O und T =/H bedeuten,xMeder Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppierung / mindestens 2 Kohlenstoffatome en-thal-xMH /H.ten muss, oder eines ( und das andere \ dar-H Halogenstellen; den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkom-409847/1094plex hydrolysiert und die dann so erhaltene Hydroxylverbindung gegebenenfalls entv/eder zur entsprechenden 5 (1')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 1o(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung reduziert; die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(1*)-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der 1o(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß manb) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII1.2 .(XXIII1)in der A, a, b und c wie oben definiert sind, V = V oder H bedeutet(wobei U und V wie in Anspruch 1 definiert Usind), Q und Q je \ oder 0 (aber mindestens eines von/Hihnen/ ) darstellen und L eine freie Hydroxylgruppe, eine Hdurch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; daß man eine durch Q oder Q in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII"(XXIII")a, b, c und V1 wie oben definiert sind,in der A, Q1, Q2gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu /H reduziert;und eine über eine oder beide der vorstehenden Stufen erhaltene 5(1')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu409847/1094der entsprechenden 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß manc) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI1(XXXI')in der A, a, b,c und ü wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IBb C(IB)in der A, V, a, b und c wie oben definiert sind, gegebenenfalls an ihrer 5(1')-Doppelbindung hydriert; oder daß mand) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I"in der A> a, b und e wie oben definiert sind und Z1 eine der Gruppierungen409847/1094c<H . \'• IiCH2 CH• ι• C=ON ·2 /NR R1 Vbedeutet, wobei R und R wie in Ahspr. 1 definiert sind, die Ketogruppe von Z1 reduziert und die so erhaltene 3(1') ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 1o(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert; und daß mandie schliesslich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen.unterwirft:(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung Io(11); (ii) reduktive Ä&ispaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener abspaltbarer Gruppen;(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäss Anspruch 1 sowie gegebenenfalls die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe.409847/itm
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