CN101951886A - 增强羟甲唑啉的光稳定性 - Google Patents
增强羟甲唑啉的光稳定性 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101951886A CN101951886A CN2008801275589A CN200880127558A CN101951886A CN 101951886 A CN101951886 A CN 101951886A CN 2008801275589 A CN2008801275589 A CN 2008801275589A CN 200880127558 A CN200880127558 A CN 200880127558A CN 101951886 A CN101951886 A CN 101951886A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- decongestant
- weight
- volume
- oxymetazoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
通过使用缓冲溶液降低组合物的pH,来增强局部用减充血剂组合物中的羟甲唑啉的光稳定性。
Description
发明领域
本发明的领域涉及局部用减充血剂,更明确地是涉及增强羟甲唑啉的光稳定性的组合物和使用它们的治疗方法。
发明背景
许多药用活性剂在暴露于紫外光时对光降解敏感。一般地,将光吸收剂掺入制剂中可在一定程度上使这些光敏感性药物稳定。例如,N.Jamil等“胃肠外用溶液中的利血平光稳定性的研究(Studies of thephotostability of reserpine in parenteral solutions)”,Die Pharmazie,38:467-469(1983)提到,已经对胃肠外用制剂中的利血平的光稳定性和对一些通常使用的稳定剂的作用进行研究。Gregoriadis等题为“光敏感性材料的稳定性(Stabilization of photosensitive materials)”的美国专利号6,379,697提到含连同可增强感光性的光稳定性的光吸收材料的光敏感性材料的脂质体。
因为其聚合化过程包括使用聚合抑制剂,诸如过氧化物、氢过氧化物和过氧化氢,聚乙烯吡咯烷酮(PVP)可将过氧化物杂质引入到多种制剂中。例如,M.Ashraf-Khorassani等“用超临界流体萃取纯化药用赋形剂(Purification of pharmaceutical excipients with supercriticalfluid extraction)”,Phar Dev Technol.,4:507-516(2005)提到,从几种药用赋形剂中去除常用的反应性杂质的超临界流体萃取的能力。W.Wasylaschuk等“(Evaluation of hydroperoxides in commonpharmaceutical excipients)”,J Pharm Sci.,96:106-116(2007)提到评估常用的药用赋形剂的氢过氧化物杂质水平。
当暴露于热或光时,痕量的过氧化物可分解为自由基,其可强力催化光化学反应。聚乙二醇(PEG)或聚山梨醇酯(polysorbate)表面活性剂的聚氧乙烯链的光-诱导分解,也可导致形成致使药物快速降解的过氧化氢和/或过氧化物-自由基。例如,J.McGinity等“在含聚乙二醇的洗剂和油膏剂型中过氧化物形成的含义(Implications of peroxideformation in lotion and ointment dosage forms containing polyethyleneglycols)”,Drug Dev Commun.,2:505-519(1976)提到,已进行多种因素对聚乙二醇中过氧化物-样杂质的形成速率的影响的研究。E.Ha等“聚山梨醇酯80中过氧化物形成和蛋白质稳定性(Peroxide formation inPolysorbate 80 and protein stability)”,J Pharm Sci.,91:2252-2264(2002)提到,已经在多种储存条件下进行聚山梨醇酯80中过氧化物形成的研究和对在聚山梨醇酯80中的过氧化物使模型蛋白质,IL-2突变蛋白质氧化的可能性进行了测试。M.Donbrow,等“聚山梨醇酯的自动氧化(Autoxidation of polysorbates)”,J Pharm Sci.,67:1676-1681(1978)提到经历储存下自动氧化的聚山梨醇酯20水溶液。
已经寻求到多种方法以防止或减少光敏感性物质在上述赋形剂存在下的光分解。通常,可通过使用有色容器或含紫外吸收剂的高分子膜,保护它们不受光-诱导的分解。然而,仅在制剂中最大限度地减少曝光水平不总是足以防止明显的光化学反应。
羟甲唑啉是选择性的α-1激动剂和部分α-2激动剂局部用减充血剂,通常可用到的是其水基制剂的盐形式(羟甲唑啉HCl)。其用于产品,诸如Neo-Synephrine,Vicks Sinex和Afrin中。羟甲唑啉通过在人体内收缩血管起作用。例如,在鼻用制剂中的羟甲唑啉直接作用于人鼻组织中的血管。人的鼻和鼻窦中的血管收缩导致这些区域引流和减少充血。
盐酸羟甲唑啉的化学名为盐酸6-叔-丁基-3-(2-咪唑啉-2-基甲基)-2,4-二甲基酚(CAS登记号2315-02-8)。盐酸羟甲唑啉的分子量为296.84,且具有以下化学结构:
发明简述
已经发现羟甲唑啉HCl在水溶液中对光敏感且其光降解水平在无论存在PVPs或是PEGs下均显著增加。由于用于鼻用喷雾剂制剂中的羟甲唑啉HCl浓度非常低,典型地为0.05%w/v,且制剂中的其它成分(其可为不稳定的(destabilizing))以比药物自身高得多的浓度存在,因此要特别关注羟甲唑啉HCl的分解。
已经发现,通过降低含羟甲唑啉HCl的制剂的pH,即使存在不稳定的赋形剂,诸如PVPs或PEGs,也使羟甲唑啉HCl的光降解水平显著降低。
本发明一个实例实施方案包括含羟甲唑啉HCl;聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种;和缓冲溶液的局部用减充血剂组合物,其中该组合物的pH为约3至约6。组合物的pH任选为约3.5至约5.5。组合物的pH任选为约4至约5。缓冲溶液任选包括选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸氢二盐(dibasic phosphate)、磷酸二氢盐及其组合的缓冲剂。缓冲剂任选为柠檬酸和磷酸盐的组合。缓冲溶液任选包含含有约0.1M柠檬酸和约0.2M磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸-磷酸盐溶液。羟甲唑啉HCl存在的浓度任选为组合物的重量/体积的从约0.01%至约0.10%。羟甲唑啉HCl存在的浓度任选为组合物的重量/体积的约0.05%。PVP任选以约0.5%至约15%重量/体积存在,且其中的PVP的平均分子量为约10,000至约40,000。PVP任选以约0.5至约3%重量/体积存在,且平均分子量为约40,000。PEG任选以少于约15%重量/体积存在,且其中的PEG的平均分子量为约400至约3350。PEG任选以约2.5%至约5%重量/体积存在,且其中的PEG的平均分子量为约1450。
本发明另一个实例实施方案包括用于使局部用减充血剂组合物中的羟甲唑啉HCl的光稳定性增强的方法,所述方法包括将羟甲唑啉HCl、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种和缓冲溶液合并成pH约3至约6的混合物。任选组合物的pH为约4至约5。包含在混合物中的PVP任选为约.5%至约15%重量/体积,且其中的PVP的平均分子量为约10,000至约40,000。包含在混合物中的PEG任选少于约15%重量/体积,且其中PEG的平均分子量为约400至约3350。缓冲溶液任选包含一种或多种缓冲剂。缓冲剂任选选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐及其组合。缓冲剂任选为柠檬酸和磷酸盐的组合。缓冲溶液任选为包含约0.1M柠檬酸和约0.2M磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸-磷酸盐溶液。羟甲唑啉HCl浓度任选以组合物的约0.01%至约0.10%重量/体积存在。
本发明另一个实例实施方案包括用于治疗鼻充血的方法,所述方法包括给予患者有效治疗量的局部用减充血剂组合物,所述组合物含羟甲唑啉HCl、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种和缓冲溶液,其中的组合物的pH为约3至约6。任选地,鼻充血选自过敏症、枯草热、鼻窦刺激或普通感冒的病症的症状。任选地,局部用减充血剂组合物选自鼻用喷雾剂、鼻用凝胶剂、滴鼻剂和吸入剂。任选地,每天一次给予患者组合物。任选地,每天两次给予患者组合物。任选地,每天多于两次给予患者组合物。
本发明的再一个实例实施方案包括经鼻给药的局部用组合物,该组合物包含:羟甲唑啉HCl;通过分解释放过氧化物的化合物;和缓冲溶液,其中组合物的pH为约3至约6。组合物的pH任选为约3.5至约5.5。组合物的pH任选为约4至约5。缓冲溶液任选包括选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐及其组合的缓冲剂。缓冲剂任选为柠檬酸和磷酸盐的组合。缓冲溶液任选包含含有约0.1M柠檬酸和约0.2M磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸-磷酸盐溶液。存在的羟甲唑啉HCl浓度任选为组合物的约0.01%至约0.10%重量/体积。存在的羟甲唑啉HCl浓度任选为组合物的约0.05%重量/体积。组合物还任选包含至少一种另外的药用活性剂。药用活性剂任选选自抗组胺药、皮质类固醇和鼻减充血剂。抗组胺药任选选自苯海拉明、扑尔敏、曲吡那敏、异丙嗪、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸(cromolyn)、阿扎他定、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀。皮质类固醇任选选自糠酸莫米松、地塞米松、布替可特(butoxicort)、罗氟奈德、布地奈德、地夫可特、环索奈德、氟替卡松、倍可松、氯替泼诺或曲安西龙。鼻减充血剂任选选自左去氧麻黄碱、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、丙己君、盐酸赛洛唑啉、苯丙醇胺、去氧肾上腺素和伪麻黄碱。
实例实施方案的详述
已发现,足以产生鼻减充血作用的羟甲唑啉或其药学上可接受的盐的量在局部用鼻减充血剂组合物的约0.01%至约0.1%重量/体积范围内。典型地,0.05%重量/体积羟甲唑啉(作为HCl盐)适于成人和五岁以上的儿童。羟甲唑啉HCl为商业上可获得的产品,由先灵-保雅公司(Schering-Plough Corp.,Kenilworth,N.J)出售。也见于默克索引(Merck Index),第十版,1983,第6838页。
已经对多种凝胶和聚合物进行评价,以测定这样的物质作为生物粘合剂(bioadhesive)的稳定性,所述粘合剂延长鼻用喷雾剂制剂的鼻粘膜纤毛廓清时间。生物粘合剂所需的特性包括在常规鼻用喷雾剂制剂中的可溶性、纯净度和相容性。
已经发现聚乙烯吡咯烷酮(PVP),1-乙烯基-2-吡咯烷酮的线性聚合物,延长鼻用喷雾剂制剂的粘膜纤毛廓清时间。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)也已知为聚维酮,且作为平均分子量范围从约10,000至约700,000的一系列产品,为商业上可获得的。依据指定K值的平均分子量,上市了多种产品;如GAF公司提供了当平均分子量为约10,000时K-值=15、当平均分子量为约40,000时K-值=30的PVP。本发明的鼻用喷雾剂组合物可含多种等级的聚乙烯吡咯烷酮,即K-15、K-30、K-60和K-90。聚乙烯吡咯烷酮成分可呈现为一种特定等级或作为两种或更多种等级的组合。对于本发明的组合物而言,最优选的聚乙烯吡咯烷酮的聚合物是聚维酮(povidone)K29-32。聚维酮K29-32的分子量为约39,450(由General Aniline & Film Corp.出售)。当存在聚乙烯吡咯烷酮时,其典型地以总组合物的约0.5%至约15%重量/体积的量存在。优选地,其以总组合物的约0.5%至约3%重量/体积的量存在。
聚乙二醇(PEG)是由乙二醇与环氧乙烷的加成反应形成的线性聚合物,且以范围从约200至高于20,000的平均分子量为商业上可获得的。商业上可获得的等级的聚乙二醇基于平均分子量上市,如,由分子量确定等级命名。例如,PEG 400代表平均分子量为400的物质,而具有平均分子量600的物质已知为PEG 600。PEG 200、300、400和600在室温下为澄清粘性液体;PEG 900、1000、1450、3350、4500和8000为白色蜡状固体。用于本发明组合物的优选的聚乙二醇为PEG400至PEG 3350;最优选的聚乙二醇是PEG 1450。当存在聚乙二醇时,其典型地以总组合物的约0%至约15%重量/体积的量存在。优选地,其以总组合物的约0.5%至10%重量/体积的量存在。更优选地,其以总组合物的约2.5%至约5%重量/体积的量存在。
如本文使用的术语“Mcllvaine缓冲液”指的是包含约0.1M柠檬酸和约0.2M磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸-磷酸盐溶液。
如本文使用的术语“聚山梨醇酯80”(已知商品名也为吐温 是Croda International Pic公司,即以前的Uniqema/ICI公司的商标)是衍生自聚氧乙基化(polyoxylated)山梨醇和油酸的非离子性去污剂和乳化剂。
局部用减充血剂组合物
本发明的一个实例实施方案包括含有羟甲唑啉HCl和缓冲溶液的局部用减充血剂组合物,其中的组合物的pH为约3至约6。发明人已经发现通过降低组合物的pH增强羟甲唑啉HCl的光稳定性的方法。该方法所吸引人的方面为其采用普通的缓冲溶液的简单的制剂,其能够抑制光化反应,并且通过将其与其它的光保护装置组合,具有提供协同效应的潜力。
典型地,局部用减充血剂组合物的pH为约3至约6。优选地,组合物的pH为约3.5至约5.5。更优选地,组合物的pH为约4至约5。
局部用减充血剂组合物也可含增粘剂,典型的增粘剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVPs)和聚乙二醇(PEGs)。PEGs也可用作增湿剂,而PVPs也用于改善鼻子的感觉。PVPs和PEGs也可用作生物粘合剂,增加鼻减充血剂的廓清时间。
典型地,缓冲溶液含一种或多种足以调整和维持组合物的pH从约3至约6的缓冲剂。缓冲剂优选为柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐或其组合。更优选地,缓冲剂为柠檬酸和磷酸盐的组合。最优选的缓冲溶液是包含约0.1M柠檬酸和约0.2M磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸-磷酸盐溶液。典型地,柠檬酸存在的量为组合物的约0.10%至约0.50%重量/体积,而磷酸二氢钠一水合物存在的量为组合物的约0.20%至约0.65%重量/体积。优选地,柠檬酸存在的量为组合物的0.20%至0.45%重量/体积,而磷酸二氢钠存在的量为组合物的0.35%至约0.60%重量/体积。
典型地,水以组合物的约98%至约99.5%重量/体积的量存在于组合物中。优选地,水以组合物的约99.1%至约99.2%的量存在。
依据已经打算的申请,可为值得的是,掺入最多至约10%重量的,更典型地为约0.5至约5%重量的流变性修正剂(rheology modifyingagents),诸如聚合物或其它材料。有用的材料包括,但不限于羧甲基纤维素钠、褐藻胶、角叉菜胶、卡波姆、半乳甘露聚糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基甲壳素(chitin)钠、羧甲基右旋糖苷钠、羧甲基淀粉钠和黄原胶。以上的任何两种或更多种的组合也是有用的。
本发明的某些实例实施方案可包含微晶纤维素和碱金属羧烷基纤维素的混合物。这样的组合是商业上可获得的,纳入这样的实例有例如AvicelTM RC-591和AvicelTM RC-581(FMC Corporation,Philadelphia,Pa.U.S.A.),这两者具有相同的主体化学成分,含大约89%重量的微晶纤维素和大约11%重量的羧甲基纤维素钠。微晶纤维素和碱金属羧烷基纤维素为商业上可分别获得的,并且可以需要的比例混合而用于本发明中,其中对于分别混合的和共同加工的混合物,微晶纤维素的量优选在混合物的约85和约95%重量之间。
这些组合物也可含一种或多种芳香醇、表面活性剂、湿润剂、抗氧化剂、稳定剂、抗微生物防腐剂等,及其混合物。
芳香醇类可选自苯甲醇和苯乙醇。当使用时,芳香醇典型地以总组合物的约0%至约5%重量/体积的量存在。优选地,其存在的量为总组合物的约0.2%至约3%重量/体积,而更优选地,其存在的量为总组合物的约0.25%至约1%重量/体积。
表面活性剂,诸如聚山梨醇酯80,当使用时,典型地以总组合物的约0%至2.0%重量/体积的量存在。优选地,其存在的量为总组合物的约0%至1.5%重量/体积,而更优选地,其存在的量为总组合物的约0%至1.25%重量/体积。
湿润剂,诸如丙二醇,当使用时,典型地以按总组合物的约0%至10%重量/体积的量存在。优选地,其存在的量为总组合物的约1%至4%重量/体积,而更优选地,其存在的量为总组合物的约1.5%至3.5%重量/体积。
抗氧化剂,诸如EDTA二钠,当使用时,典型地以按总组合物的约0%至0.10%重量/体积的量存在。优选地,其存在的量为总组合物的约0.01%至0.05%重量/体积,而更优选地,其存在的量为总组合物的约0.015%至0.03%重量/体积。
抗微生物防腐剂,当使用时,典型地以按组合物的约0.01%至约0.3%重量/体积的量存在。起抗微生物剂功能的典型的适宜防腐剂包括商业上可获得的防腐剂,苯扎氯铵,当存在时,其量在约0.02至约0.025%重量/体积范围内。
本发明的另一个实施方案包括治疗鼻充血的方法,该方法包括给予患者有效治疗量的局部用减充血剂组合物,所述组合物包含羟甲唑啉HCl和缓冲溶液,其中的组合物的pH为约3至约6,其还含PEGs和/或PVPs,和之前描述的缓冲剂。典型地,鼻充血是罹患过敏症、枯草热、鼻窦刺激或普通感冒的症状。局部用减充血剂组合物可呈现为鼻用喷雾剂、鼻用凝胶剂、滴鼻剂或吸入剂的形式。
典型地,给予患者每天一次、每天两次或每天多于两次局部用减充血剂组合物。这些类型的喷雾剂的延长时间的使用可损坏鼻腔中娇嫩的粘膜。作为结果,忠告鼻用减充血剂喷雾剂仅作短期使用。
除了羟甲唑啉外,本发明的实例实施方案的药物还可含另外的药用活性剂。因此,在本发明的一个方面,羟甲唑啉可与皮质类固醇,如,糠酸莫米松、地塞米松、布替可特(butoxicort)、罗氟奈德、布地奈德、地夫可特、环索奈德、氟替卡松、倍可松、氯替泼诺或曲安西龙,或其组合联合应用。
对于过敏性、非过敏性鼻炎和/或上或下气道炎症性疾病的治疗,以治疗例如哮喘或者过敏性、非过敏性鼻炎,可给予的作为混悬水溶液或干粉剂的糠酸莫米松的充足的非全身性生物可利用的量的范围,以单一剂量或分开的剂量,为约10-5000微克(″mcg″)/天、10-4000meg/天、10-2000meg/天、25-1000meg/天、25-400meg/天、25-200meg/天、25-100meg/天或25-50meg/天。
在本发明的实例实施方案的另一个方面,可将羟甲唑啉与其它活性剂并用,这样的活性剂的实例包括,但不限于抗组胺药、白三烯拮抗剂和皮质类固醇。抗组胺药可为H1或H2拮抗剂或其它类型的组胺释放抑制剂。H1拮抗剂可为镇静剂或非镇静剂,诸如氮斯汀、苯海拉明、扑尔敏、曲吡那敏、异丙嗪、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定和氯雷他定等。H2拮抗剂的实例包括,但不限于西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。组胺释放抑制剂的实例包括色甘酸。选自氯雷他定、地氯雷他定、阿扎他定、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀,或它们的药学上可接受的盐中的一种或多种长效抗组胺药适用于本发明的药用组合物。
优选的抗组胺药包括氯雷他定和地氯雷他定。氯雷他定在美国专利号4,282,233中公开,为非镇静性抗组胺药,用于例如缓解季节性过敏性鼻炎症状,诸如打喷嚏和鼻痒。氯雷他定的活性代谢物是地氯雷他定,其半衰期(t1/2)为大约15至19小时.美国专利号5,595,997公开了使用地氯雷他定用于治疗季节性过敏性鼻炎症状的方法和组合物。氯雷他定和地氯雷他定可以按常规方式释放活性剂的常规片剂形式获得。作为实例的制剂通过崩解和溶解过程释放氯雷他定,这样氯雷他定开始在1至3小时内产生其抗组胺作用并且该作用持续超过24小时。由于与去氧肾上腺素比较,氯雷他定的半衰期长,依据本发明的制剂中的氯雷他定优选可用于即时释放。例如,氯雷他定或地氯雷他定可呈现为于产物的液芯或掺入产物的上层涂层的载体液体中的溶液剂。
其它抗组胺药也用于实施本发明。阿扎他定在比利时专利号647,043以及在相应的美国专利号3,326,924和3,419,565中公开。所报告的消除半衰期为9-12小时。特非那定和非索非那定在美国专利号3,878,217中公开,且持续作用时间为12至24小时,并分别大于24小时。西替利嗪在美国专利号4,525,358中公开,且报告的持续作用时间为12至24小时。氮斯汀在美国专利号5,164,194中公开,且报告的消除半衰期为22小时。阿司咪唑在美国专利号4,219,559中公开,且报告的持续作用时间大于24小时。左卡巴斯汀在美国专利号4,369,184中公开,且报告的持续作用时间为16至24小时。抗组胺药,诸如氯雷他定或地氯雷他定的剂量可以不同的浓度,诸如1-20mg;优选2.5mg、5mg或10mg存在。
有用的白三烯拮抗剂的实例包括,但不限于在美国专利号5,565,473中公开的孟鲁司特和相关的化合物,以及在美国专利号4,859,692中公开的扎鲁司特和相关的化合物。
皮质类固醇的实例包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟西奈德、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、阿氯米松二丙酸酯(aclometasone dipropionate)、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龙、特戊酸氟可龙和醋酸氟泼尼定。
在本发明的多个实例实施方案中,也可将其它的减充血剂与羟甲唑啉合用。这些鼻减充血剂可包括拟交感胺鼻减充血剂。那些在美国目前经核准局部使用的鼻减充血剂包括,但不限于左去氧麻黄碱(也称为1-去氧麻黄碱)、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、丙己君和盐酸赛洛唑啉。可应用的其它减充血剂包括苯丙醇胺、去氧肾上腺素和伪麻黄碱。伪麻黄碱以及药学上可接受的酸加成盐,如,那些HCl或H2SO4盐是公认为有效治疗鼻充血的安全治疗剂的拟交感药物,并且常常经口服给药,并与治疗与过敏性鼻炎相关的鼻充血的抗组胺药联合使用。使用伪麻黄碱作为鼻减充血剂的优选用量为约120mg硫酸伪麻黄碱,每天给药一至四次。然而,在与羟甲唑啉合用时,可采用更小量的硫酸伪麻黄碱。
可如在本文所提出并如为本领域普通技术人员容易明白的那样实施给药。
含羟甲唑啉加上或不加上一种或多种本文描述的其它活性剂的组合物,当配制用于采用喷雾器给药时,具有的优点包括,但不限于经口给药、易于儿科治疗和/或可用于高剂量装载。在另一个实施例中,可将含羟甲唑啉加上或不加上一种或多种以上描述的其它活性剂的组合物,配制为定量剂量吸入剂产物,其可简单地通过开关促动器或者经口或者经鼻给药,所述促动器被设计用于采用经设计用于经口传递的促动器经鼻传递。
虽然通过参考某些优选的实施方案已经描述本发明,但是考虑到本说明书,其它的实施方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的。对于本领域技术人员来说应该明白的是,对于材料和方法两者的许多修改,可在不背离本发明范围下实施。
实施例
实施例1:
组合物
采用Mcllvaine缓冲液系统(溶液I-III),制备pH范围从4至6的0.05%(w/v)羟甲唑啉HCl溶液。用于测试溶液的组合物列于表1。在每个pH水平,也制备含或者聚维酮29-32(大约3%w/v)或者PEG 1450(大约5%w/v)的0.05%羟甲唑啉HCl溶液(溶液IV-VIII)。
为了使各成分在适宜时实现其溶解性,在室温或升高的温度下,通过充分混合各成分以常规手段制备组合物。
表1:采用Mcllvaine缓冲液(pH范围:4-6)制备的羟甲唑啉HCl溶液的组合物
实施例2:
依据在ICH协调的一式三份的指南稳定性试验:新药物质和产品的光稳定性试验(ICH Harmonized Tripartite Guidelines StabilityTesting:Photostability Testing of New Drug Substances and Products)中描述的方法检测实例实施方案的光稳定性。将用于光稳定性研究的每个样品置于封口的石英容器中并暴露于由ICH光稳定性指南所要求的曝光量(总曝光量为2.4百万勒克司小时且积分的量接近UV能量为400瓦特小时/平方米)两次。
结果
表2:在Mcllvaine缓冲液(pH范围:4-6)中的羟甲唑啉HCl的光稳定性
表3:在加入聚维酮K29-32(大约3%w/v)的Mcllvaine缓冲液(pH范围:4-6)中的羟甲唑啉HCl的光稳定性。
表4:在加入PEG 1450(约5%w/v)的Mcllvaine缓冲液(pH范围:4-6)中的羟甲唑啉HCl的光稳定性。
计算所有观察到的羟甲唑啉HCl降解峰并以百分率表示。
于典型的鼻用喷雾剂制剂的pH(pH=6)下,Mcllvaine缓冲溶液中的羟甲唑啉HCl的加速光稳定性研究,显示分别在UV光暴露后24和40小时大约9%和72%的药物降解(示于表2)。于测试溶液中的羟甲唑啉HCl中的总的%降解随着时间和pH变化增加。使溶液的pH从6降低至4显著降低降解水平,证明降低pH是使羟甲唑啉HCl的光降解稳定的有效途径。于T=40小时,pH 4(溶液I)、pH 5(溶液II)和pH 6(溶液III)下制备的溶液中的羟甲唑啉HCl的总的百分降解,分别为9.12、13.05和71.79%。
随后,调查了在或者聚维酮K29-32或者PEG 1450的存在下,保护羟甲唑啉HCl免受光解降解。聚维酮K29-32的存在使于pH=6下的光降解速率加速(于T=40小时,总的光降解增加约21%),但是使pH从6降低至或者5或者4,显著降低降解速率(示于表3)。如示于表4的,将PEG 1450掺入溶液中,导致即使于pH 5时,羟甲唑啉HCl的总的降解增加大约4-倍(T=40小时)。易于看到的是,当pH从5降低至4时,羟甲唑啉HCl的降解显著降低。因此,降低的pH对羟甲唑啉的光稳定性的影响,也在去稳定剂(destabilizing agents),诸如PEGs和PVPs的存在下得到证明。这些意想不到的实验结果证明,较低的pH对羟甲唑啉HCl增强对羟甲唑啉HCl的光稳定性作用。
Claims (40)
1.一种局部用减充血剂组合物,其包含:
羟甲唑啉或其药学上可接受的盐;
聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种;和
缓冲溶液,其中的组合物的pH为约3至约6。
2.权利要求1的局部用减充血剂,其中的组合物的pH为约3.5至约5.5。
3.权利要求1的局部用减充血剂,其中的组合物的pH为约4至约5。
4.权利要求1的局部用减充血剂,其中的缓冲溶液包括选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐及其组合的缓冲剂。
5.权利要求4的局部用减充血剂,其中的缓冲剂为柠檬酸和磷酸盐的组合。
6.权利要求5的局部用减充血剂,其中的缓冲溶液包含含有约0.1M柠檬酸和约0.2M磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸-磷酸盐溶液。
7.权利要求1的局部用减充血剂,其中存在的羟甲唑啉HCl为组合物的约0.01%至约0.10%重量/体积。
8.权利要求7的局部用减充血剂,其中存在的羟甲唑啉HCl的浓度为组合物的约0.05%重量/体积。
9.权利要求1的局部用减充血剂,其中存在的PVP为约0.5%至约15%重量/体积,且其中的PVP的平均分子量为约10,000至约40,000。
10.权利要求9的局部用减充血剂,其中存在的PVP为约0.5至约3%重量/体积,且具有约40,000的平均分子量。
11.权利要求1的局部用减充血剂,其中存在的PEG少于约15%重量/体积,且其中的PEG的平均分子量为约400至约3350。
12.权利要求11的局部用减充血剂,其中存在的PEG为约2.5%至约5%重量/体积,且其中的PEG的平均分子量为约1450。
13.一种增强局部用减充血剂组合物中的羟甲唑啉的光稳定性的方法,该方法包括:将羟甲唑啉或其药学上可接受的盐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种和缓冲溶液合并成具有pH约3至约6的混合物。
14.权利要求13的方法,其中的组合物的pH为约4至约5。
15.权利要求13的方法,其中包含在该混合物中的PVP为约.5%至约15%重量/体积,且其中的PVP的平均分子量为约10,000至约40,000。
16.权利要求13的方法,其中包含在混合物中的PEG少于约15%重量/体积,且其中的PEG的平均分子量为约400至约3350。
17.权利要求13的方法,其中的缓冲溶液包含一种或多种缓冲剂。
18.权利要求17的方法,其中的缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐及其组合。
19.权利要求17的方法,其中的缓冲剂为柠檬酸和磷酸盐的组合。
20.权利要求17的方法,其中的缓冲溶液是包含约0.1M柠檬酸和约0.2M磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸-磷酸盐溶液。
21.权利要求13的方法,其中存在的羟甲唑啉HCl的浓度为组合物的约0.01%至约0.10%重量/体积。
22.一种治疗鼻充血的方法,该方法包括:给予患者有效治疗量的局部用减充血剂组合物,所述组合物包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种和缓冲溶液,其中组合物的pH为约3至约6。
23.权利要求22的方法,其中鼻充血是选自过敏症、枯草热、鼻窦刺激或普通感冒的病症的症状。
24.权利要求22的方法,其中所述局部用减充血剂组合物选自鼻用喷雾剂、鼻用凝胶剂、滴鼻剂和吸入剂。
25.权利要求22的方法,其中所述组合物每天一次给予患者。
26.权利要求22的方法,其中所述组合物每天两次给予患者。
27.权利要求22的方法,其中所述组合物每天多于两次给予患者。
28.一种经鼻给药的局部用组合物,其包含:
羟甲唑啉或其药学上可接受的盐;
通过分解释放过氧化物的化合物;和
缓冲溶液,其中组合物的pH为约3至约6。
29.权利要求28的组合物,其中组合物的pH为约3.5至约5.5。
30.权利要求28的组合物,其中的组合物的pH为约4至约5。
31.权利要求28的组合物,其中缓冲溶液包括选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐及其组合的缓冲剂。
32.权利要求28的局部用减充血剂,其中的缓冲剂为柠檬酸和磷酸盐的组合。
33.权利要求28的组合物,其中的缓冲溶液包含含有约0.1M柠檬酸和约0.2M磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸-磷酸盐溶液。
34.权利要求28的组合物,其中存在的羟甲唑啉HCl为组合物的约0.01%至约0.10%重量/体积。
35.权利要求34的组合物,其中存在的羟甲唑啉HCl的浓度为组合物的约0.05%重量/体积。
36.权利要求1或28的组合物,其还包含至少一种其它的药用活性剂。
37.权利要求36的组合物,其中的药用活性剂选自抗组胺药、皮质类固醇和鼻减充血剂。
38.权利要求37的组合物,其中所述抗组胺药选自苯海拉明、扑尔敏、曲吡那敏、异丙嗪、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸、阿扎他定、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀。
39.权利要求37的组合物,其中所述皮质类固醇选自糠酸莫米松、地塞米松、布替可特、罗氟奈德、布地奈德、地夫可特、环索奈德、氟替卡松、倍可松、氯替泼诺或曲安西龙。
40.权利要求37的组合物,其中所述鼻减充血剂选自左去氧麻黄碱、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、丙己君、盐酸赛洛唑啉、苯丙醇胺、去氧肾上腺素和伪麻黄碱。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1584107P | 2007-12-21 | 2007-12-21 | |
US61/015841 | 2007-12-21 | ||
PCT/US2008/087599 WO2009086055A1 (en) | 2007-12-21 | 2008-12-19 | Enhancing photostabilization of oxymetazoline |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101951886A true CN101951886A (zh) | 2011-01-19 |
Family
ID=40404144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008801275589A Pending CN101951886A (zh) | 2007-12-21 | 2008-12-19 | 增强羟甲唑啉的光稳定性 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090281156A1 (zh) |
EP (1) | EP2234597A1 (zh) |
JP (1) | JP2011507895A (zh) |
CN (1) | CN101951886A (zh) |
AU (1) | AU2008343045A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0821647A2 (zh) |
CA (1) | CA2710271A1 (zh) |
MX (1) | MX2010006932A (zh) |
RU (1) | RU2010129833A (zh) |
WO (1) | WO2009086055A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104470516A (zh) * | 2011-12-11 | 2015-03-25 | 瑞克欧制药有限公司 | 鼻内右美托咪定组合物和其使用方法 |
CN107362141A (zh) * | 2017-08-16 | 2017-11-21 | 深圳大佛药业股份有限公司 | 一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法 |
CN110418643A (zh) * | 2017-02-02 | 2019-11-05 | 欧托拉农股份有限公司 | 包含倍他司汀的鼻内组合物 |
CN111888326A (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-06 | Rvl制药公司 | 羟甲唑啉组合物和用于治疗眼障碍的方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6030067B2 (ja) * | 2010-12-03 | 2016-11-24 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 薬学的クリーム組成物および使用法 |
WO2020009812A1 (en) * | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Bayer Healthcare Llc | Stable pharmaceutical formulations of oxymetazoline |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL132137C (zh) * | 1963-04-24 | |||
US3419565A (en) * | 1963-04-24 | 1968-12-31 | Schering Corp | Aza-dibenzocycloheptenes |
US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
US4369184A (en) * | 1980-01-24 | 1983-01-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives |
FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
DE3877904D1 (de) * | 1987-11-13 | 1993-03-11 | Asta Pharma Ag | Azelastin enthaltende arzneimittel zur anwendung in der nase und/oder am auge. |
US5565473A (en) * | 1990-10-12 | 1996-10-15 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
US5897858A (en) * | 1994-02-03 | 1999-04-27 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity |
GB9411115D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Secr Defence | Stabilisation of photosensitive material |
-
2008
- 2008-12-19 CN CN2008801275589A patent/CN101951886A/zh active Pending
- 2008-12-19 US US12/339,394 patent/US20090281156A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-19 BR BRPI0821647-9A patent/BRPI0821647A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-12-19 RU RU2010129833/15A patent/RU2010129833A/ru unknown
- 2008-12-19 WO PCT/US2008/087599 patent/WO2009086055A1/en active Application Filing
- 2008-12-19 EP EP08867308A patent/EP2234597A1/en not_active Withdrawn
- 2008-12-19 JP JP2010539854A patent/JP2011507895A/ja not_active Withdrawn
- 2008-12-19 AU AU2008343045A patent/AU2008343045A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-19 MX MX2010006932A patent/MX2010006932A/es unknown
- 2008-12-19 CA CA2710271A patent/CA2710271A1/en not_active Abandoned
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104470516A (zh) * | 2011-12-11 | 2015-03-25 | 瑞克欧制药有限公司 | 鼻内右美托咪定组合物和其使用方法 |
CN110418643A (zh) * | 2017-02-02 | 2019-11-05 | 欧托拉农股份有限公司 | 包含倍他司汀的鼻内组合物 |
CN107362141A (zh) * | 2017-08-16 | 2017-11-21 | 深圳大佛药业股份有限公司 | 一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法 |
CN107362141B (zh) * | 2017-08-16 | 2018-06-05 | 深圳大佛药业股份有限公司 | 一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法 |
CN111888326A (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-06 | Rvl制药公司 | 羟甲唑啉组合物和用于治疗眼障碍的方法 |
CN111888326B (zh) * | 2019-05-06 | 2023-07-21 | Rvl制药公司 | 羟甲唑啉组合物和用于治疗眼障碍的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0821647A2 (pt) | 2015-06-16 |
MX2010006932A (es) | 2010-10-05 |
AU2008343045A1 (en) | 2009-07-09 |
JP2011507895A (ja) | 2011-03-10 |
RU2010129833A (ru) | 2012-01-27 |
US20090281156A1 (en) | 2009-11-12 |
WO2009086055A1 (en) | 2009-07-09 |
CA2710271A1 (en) | 2009-07-09 |
EP2234597A1 (en) | 2010-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6841146B2 (en) | Spray composition | |
AU2010203026B2 (en) | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same | |
DE60034476T2 (de) | Topische nasenbehandlung mit desloratadin und mometason furoat | |
US7972627B2 (en) | Beclomethasone dipropionate monohydrate nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same | |
WO2011141929A2 (en) | Aqueous pharmaceutical compositions of fluticasone and olopatadine | |
JP2014501779A (ja) | ベポタスチン組成物 | |
CN101951886A (zh) | 增强羟甲唑啉的光稳定性 | |
JP2012520882A5 (zh) | ||
CN101757625A (zh) | 环糊精包合皮质激素和h1受体拮抗剂的鼻用药物组合物 | |
CN104173286B (zh) | 氮卓斯汀组合物和用途 | |
JP2006225323A (ja) | 水性外用組成物 | |
JP2006248960A (ja) | 水性外用組成物 | |
RU2220740C1 (ru) | Средство для лечения аллергического ринита и аллергического конъюнктивита | |
US11642309B2 (en) | Aqueous compositions comprising bilastine and mometasone | |
US20230181555A1 (en) | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine | |
JP2003089633A (ja) | 持続性点鼻剤 | |
JP2006206481A (ja) | 水性外用組成物 | |
AU2022399569A1 (en) | Formulation and method for topical treatment of mycobacterium ulcerans in buruli ulcers | |
WO2023102363A1 (en) | Formulation and method for topical treatment of mycobacterium ulcerans in buruli ulcers | |
JP2005097221A (ja) | 点鼻薬 | |
JP2023026516A (ja) | 油性外用液 | |
WO2011135585A2 (en) | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide | |
CN107737105A (zh) | 一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物喷雾剂及生产工艺 | |
NZ616149A (en) | Nasal pharmaceutical formulation comprising fluticasone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110119 |