-
Gebiet der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Nasenerkrankungen
und insbesondere topische Behandlungen, die ein Antihistamin zusammen
mit eine Kortikosteroid verwenden.
-
Einführung in die Erfindung
-
Allergische
Krankheiten sind weltweit weit verbreitet, führen für die Gesellschaft zu sehr
bedeutsamen Behandlungskosten und Kosten in Form von Fehlen am Arbeitsplatz
und verringerter Produktivität
des Arbeitnehmers. Diese Krankheiten manifestieren sich oft in Form
von akuter oder chronischer Rhinitis, die mitunter auch als saisonale
und ganzjährige
Rhinitis beschrieben wird. Zu den Symptomen der allergischen Rhinitis kann
jegliche Zahl von: Rötung
der Augen; Sekretion aus den Augen; Schwellung der Nase; Reizung
von Augen und Gaumen; Niesen und Hypersekretion gehören. Die
Symptome stellen sich in der Regel sehr rasch nach Einwirkung von
Allergenen ein, die häufigsten
hiervon sind Gras, Pollen und Schimmelsporen. Die allergische Rhinitis
tritt während
der Frühjahrs-
und Sommermonate verstärkt
auf, einige Personen leiden jedoch ganzjährig an den Symptomen, die
sich im Frühjahr
und Sommer verstärken.
-
Wenn
in der Luft befindliche Allergene mit spezifischen Antikörpern reagieren,
die an den Mastzellmembranen sitzen, reagieren die Mastzellen unter
Freisetzung von Histamin in einem Prozess, der als Degranulation
bezeichnet wird. Histamin ist ein potenter Vasodilator und erhöht die mikrovaskuläre Permeabilität, wodurch
Plasma in den extravaskulären
Raum fließen
kann und dadurch Ödeme
hervorruft.
-
Antihistamine,
die systemisch allein oder zusammen mit sympathomimetischen Abschwellmitteln
verabreicht werden, sind traditionell die Arzneimittel der Wahl
zur Behandlung der all ergischen Rhinitis gewesen. Zu anderen Therapieformen
gehören
die Verwendung von topisch aufgebrachtem Cromolyn-Natrium, hypertonen
Salzlösungen
oder Immunotherapie.
-
Antihistamine
sind auch direkt auf die Nasengewebe angewendet worden. Über Experimente
unter Verwendung des Antihistamins Azatadin ist von R. M. Naclerio
et al., "In Vivo
Model for the Evaluation of Topical Antiallergic Medications, Archives
of Otolaryngology, Band 110, Seiten 25–27, 1984, und von A. G. Togias et
al., "Demonstration
of Inhalation of Mediator Release from Human Mast Cells by Azatadine
Base, In Vivo and In Vitro Evaluation," Journal of the American Medical Association,
Band 255, Seiten 225–229,
1986, berichtet worden. Ein derzeit erhältliches kommerzielles Produkt
stellt Azelastin in einer Nasensprayform auf Wasserbasis zur Verfügung.
-
Hagen
et al. offenbaren zudem in
US
4,787,612 Kortikosteroidtherapie der Nase als effektives
Mittel zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis und dieses
wird hier in vollem Umfang zum Zweck der Bezugnahme zitiert.
EP-A1-0 760 127 offenbart
Nasensprayzusammensetzungen, die sowohl ein Glucokortikosteroid
als auch ein Antihistamin enthalten, das Leukotrien inhibierende
Eigenschaften besitzt, zur Behandlung der Rhinokonjunktivitis. Die
internationale Patentanmeldung
WO
97/46243 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen zur
nasalen Verabreichung, die ein Glucokortikoid und ein rasch wirkendes
Antihistamin umfassen, zur Behandlung der allergischen Rhinitis.
-
Trotz
der vielen Offenbarungen auf dem Sektor der allergischen Rhinitis
bleibt ein Bedarf an Zusammensetzungen, die topisch angewendet werden
können,
um verbesserte Linderung der Symptome der Rhinitis mit einer sehr
geringen Häufigkeit
nachteiliger Wirkungen, insbesondere Sedierung zu liefern.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung liefert die Verwendung von Desloratadin zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Rhinitis durch
eine Kombinationstherapie, die die topische An wendung von Desloratadin und
Mometasonfuroat beinhaltet. Gemäß einem
zweiten Aspekt liefert die Erfindung die Verwendung von Mometasonfuroat
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Rhinitis durch
eine Kombinationstherapie, die die topische Anwendung von Desloratadin
und Mometasonfuroat beinhaltet.
-
Die
aktiven Substanzen können
zusammen oder separat verabreicht werden. Es ist jedoch bevorzugt, dass
sie zusammen verabreicht werden, am meisten bevorzugt in einer einzelnen
Formulierung.
-
Die
Behandlung kann unter Verwendung intranasaler Zusammensetzungen
bewirkt werden, die wässrig
oder nicht wässrig
sind. Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Fluidzusammensetzung bereitgestellt,
die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Desloratidin und Mometasonfuroat
in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
-
Obwohl
es möglich
ist, dass ein Teil der topisch angewendeten Wirkstoffe zu systemischen
Konzentrationen führen,
wie durch Absorption durch Nasen- oder andere Schleimhautmembranen
oder durch den Gastrointestinaltrakt nach Verschlucken, resultiert
der gewünschte
Behandlungseffekt zumindest am Anfang aus einem äußeren Kontakt der angewendeten
Wirkstoffe mit den Nasengeweben.
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
Zu
den Symptomen der allergischen Rhinitis gehören üblicherweise Reizung von Augen
und Gaumen, Sekretion der Augen, Röte der Augen, Niesen, Schleimhypersekretion
und Juckreiz. Eine spätere
Manifestation des Zustands ist Schwellung der Nase. Die allergische
Rhinitis kann vom saisonalen oder ganzjährigen Typ sein. Andere Typen
von Rhinitis, wie vasomotorische Rhinitis, zeigen einige der gleichen
Symptome und sprechen in der Regel in unterschiedlichem Ausmaß auf ähnliche
Behandlung an.
-
Seit
den Vierziger Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts sind verschiedene "Antihistamine" bekannt. Diese Mittel
sind, wenn sie sich auch in ihren chemischen Strukturen unterscheiden,
Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, die an
diese Rezeptoren binden und dadurch die Bindung von Histamin verhindern.
Die moderneren Antihistamine haben ein deutlich geringeres Potential
zur Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke, damit besitzen sie nicht
das wohl bekannte Sedierungspotential von vielen der älteren Mittel.
-
Zu
den bekannten Antihistaminen gehören
drei mit einer eng verwandten chemischen Strukturbeziehung: Azatadin,
Loratadin und Desloratadin (auch als "Descarboethoxyloratadin" oder "DCL" bekannt). Ihre gemeinsame
Struktur ist wie folgt:
wobei Azatadin eine -CH
3 Gruppe für R
1 und
Wasserstoff für
R
2 aufweist; Loratadin eine -C(O)OCH
2CH
3 Gruppe für R
1 und Chlor für R
2 aufweist
und Desloratadin Wasserstoff für
R
1 und Chlor für R
2 aufweist.
-
Azatadin
ist ein potentes topisches (d. h. lokal wirkendes) Antihistamin,
wie aus den oben beschriebenen Druckschriften von Naclerio et al.
und Togias et al. bekannt ist. Der Wirkstoff hat bei vielen Leuten
jedoch ein deutliches Sedierungspotential; die Druckschrift von
Togias et al. sprach bei einem von acht getesteten Subjekten von
Benommenheit. Sowohl Loratadin als auch Desloratadin haben ein deutlich
geringeres Sedierungspotential, verglichen mit Azatadin, daher wären sie
allgemein bevorzugt. Loratadin wird in
EP-A1-0 780 127 als brauchbar
in topischen Zusammensetzungen bezeichnet, die Erfinder der vorliegenden
Erfindung haben bei diesem Wirkstoff jedoch keinen brauchbaren Grad
von topischer Aktivität
gefunden. Die Literatur berichtet nichts in Bezug auf die topische
Aktivität
von Desloratadin, obwohl die internationale Patentanmeldung
WO 96/20708 topische Dosierung
erwähnt;
diese topische Dosierung betrifft, wenn man den Kontext berücksichtigt,
offenbar ein alternatives Mittel, um systemische Mengen des Wirkstoffs
zu erreichen. Es wird daher davon ausgegangen, dass die topische
(d. h. lokale) Antihistaminwirksamkeit keine vorhersagbare Eigenschaft von
Verbindungen mit dieser allgemeinen chemischen Struktur ist.
-
Kortikosteroide,
die erfindungsgemäß brauchbar
sind, haben potente Glucokortikoidaktivität und schwache Mineralkortikoidaktivität. Diese
Mittel beeinflussen den Entzündungszustand,
der schließlich
aus der allergischen Reaktion resultiert. Das erfindungsgemäß bevorzugte
Kortikosteroidmittel ist Mometason, wobei die Erwähnung jeglicher
Basiswirkstoffe speziell Hydrate und andere Additionsverbindungen
davon sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze davon einschließt. Die
folgenden repräsentativen
Wirkstoffverbindungen sind derzeit in den Vereinigten Staaten kommerziell
erhältlich:
Betamethasonacetate, -dipropionat und Natriumphosphat; Dexamethasonbase,
-acetat und Natriumphosphat; Beclomethasondipropionat; Flunisolidbase; Triamcinolonacetonid,
-diacetat und -hexacetonid; Fluticasonpropionat; Mometasonfuroat
und -furoatmonohydrat; und Budesonidbase. Mometason (allgemein in
Form seines Furoats oder Furoatmonohydrats verwendet) ist wegen
seiner sehr geringen systemischen Bioverfügbarkeit besonders vorteilhaft.
-
Mometasonfuroatmonohydrat
wird kommerziell als wässrige
Nasenspraysuspension formuliert und unter dem Namen NASONEXTM verkauft.
-
Mometasonfuroat
und Desforatadin werden jeweils in einem pharmazeutisch annehmbaren,
intranasalen Träger
verabreicht.
-
Die
aktiven Substanzen sind vorzugsweise in einem wässrigen Träger vorhanden, darin gelöst, um eine
leicht erreichbare physikalische Stabilität während der Lagerung und Reproduzierbarkeit
der Dosis zu liefern. Bestimmte Kortikosteroide sind jedoch in wässrigen
Medien recht unlöslich.
Desloratadin hat in wässrigen Medien
auch begrenzte Löslichkeit.
Wenn sich keine Lösung
herstellen lässt,
wird der wässrige
Träger
zur Bildung einer Suspensionsformulierung mit einem oder mehreren
aktiven Bestandteilen verwendet, die in Form eines mikronisierten
Pulvers gleichförmig
darin dispergiert sind. Jeder wässrige
Formulierungstyp kann zweckmäßig in Sprühflaschen
verpackt werden, vorzugsweise solchen mit Dosierpumpenabgabemitteln;
es ist sehr erwünscht,
derartige Vorrichtungen zur Abgabe reproduzierbarer Mengen der Formulierung
zu verwenden, da die Wirkstoffe recht potent sind.
-
Der
gewünschte
Isotonizitätsgrad
der erfindungsgemäßen wässrigen
Zusammensetzungen kann beispielsweise unter Verwendung von Natriumchlorid
oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Mitteln bewirkt werden,
wie Dextrose, Borsäure,
Citronensäure,
Natriumtartrat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Propylenglykol
oder anderen anorganischen oder organischen gelösten Materialien oder Mischungen
davon. Natriumchlorid ist insbesondere für Puffer bevorzugt, die Natriumionen
enthalten. Weitere Beispiele für
Natriumchloridäquivalente
sind in A. R. Gennaro, Herausgeber, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe,
Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA, (1990) auf den Seiten
1491–1497
offenbart.
-
Die
Viskosität
der Zusammensetzungen kann mit einem Verdickungsmittel auf dem gewünschten
Niveau gehalten werden. Zu geeigneten Verdickungsmitteln gehören beispielsweise
Xanthan-Gummi, Carrageen,
Gemische aus mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose
und dergleichen einschließlich
pharmazeutisch annehmbarer Salze davon. Es können auch Mischungen von Verdickungsmitteln
verwendet werden. Die Konzentration des Verdickungsmittels variiert
in Abhängigkeit
von dem gewählten
Mittel. Die wichtige Überlegung
ist die Verwen dung einer Menge, die die gewünschte Viskosität ergibt.
Viskose Zusammensetzungen werden normalerweise aus Lösungen oder
Suspensionen durch die Zugabe dieser Verdickungsmittel hergestellt.
Für Suspensionsprodukte
sind Mittel bevorzugt, die thixotrope Zusammensetzungen erzeugen,
da diese Zusammensetzungen die Stabilität der Suspensionen fördern; viele
Teilchenmaterialien neigen zum Aggregieren, wenn sie nicht suspendiert
bleiben, und lassen sich schwer erneut dispergieren.
-
Bevorzugte
Zusammensetzungen innerhalb des Bereichs dieser Erfindung enthalten
etwa 0,01 bis etwa 10 eines Feuchthaltemittels, um Austrocknen der
Schleimhautmembranen zu inhibieren und Reizung zu verhindern. Es
sind viele pharmazeutisch annehmbare Feuchthaltemittel brauchbar,
einschließlich
beispielsweise Sorbitol, Propylenglykol, Glycerin oder Mischungen
davon. Die Konzentration variiert, wie bei den Verdickungsmitteln,
mit dem gewählten
Mittel, obwohl die Anwesenheit oder Abwesenheit dieser Mittel oder
ihre Konzentration kein wesentliches Merkmal der Erfindung ist.
-
Allgemein
wird ein pharmazeutisch annehmbares Konservierungsmittel verwendet,
um die Lagerbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu erhöhen. Benzylalkohol
ist geeignet, obwohl eine Vielfalt anderer Konservierungsmittel
einschließlich
beispielsweise Parabenen, Phenylethylalkohol, Thimerosal, Chlorbutanol,
Phenylquecksilberacetat und Benzalkoniumchlorid verwendet werden
kann. Eine geeignete Konzentration des Konservierungsmittels. ist
0,001 Gew.% bis 2 Gew.%, obwohl es in Abhängigkeit von dem gewählten Mittel
eine deutliche Variation geben kann. Es können auch Mischungen von Konservierungsmitteln verwendet
werden.
-
Den
erfindungsgemäßen topischen
Nasenzusammensetzungen können
viele weitere optionale Bestandteile zugefügt werden. Zu diesen weiteren
Bestandteilen gehören
verschiedene Polymere, um die Filmbildungseigenschaften und Substantivität der Formulierung
zu unterstützen,
Antioxidantien, und Mittel, die zu ästhetischen Zwecken geeignet
sind, wie Duftstoffe.
-
Eine
weitere bevorzugte Form für
nasal verabreichte Arzneimittel ist ein mit Druck beaufschlagtes
Dosierinhaliergerät.
Diese Produkte verwenden üblicherweise
ein niedrig siedendes Chlorfluorkohlenstoff- oder Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel, in dem
die Wirkstoffsubstanzen (manchmal mithilfe eines Co-Lösungsmittels,
wie. eines Alkohols) gelöst
oder suspendiert werden können.
Da Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel als umweltschädlich angesehen
werden, ist derzeit die Verwendung einer Fluorkohlenwasserstoffalternative
bevorzugt, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan ("HFC-134a") oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan ("HFC-227"). Die Formulierung ist in einem druckbeständigen Behälter enthalten,
wie einem Polymer-, Glas- oder
Aluminiumkanister, und mit einem Dosierventil ausgestattet, das
bei jeder Betätigung
ein festes Volumen der Zusammensetzung freisetzt. Natürlich werden üblicherweise
Additive verwendet, um für
die Schmierung des Ventils zu sorgen, das Aufrechterhalten einer
stabilen Lösung
oder Suspension zu unterstützen,
und zu anderen Zwecken. Es ist bei diesen Formulierungen oft erwünscht, die
Wirkstoffsubstanz chemisch zu modifizieren; beispielsweise wird
Beclomethasondipropionat in der Regel in mit Druck beaufschlagten
Aerosolen in Form einer mikronisierten Additionsverbindung (wie
eines Solvats oder Clathrats) mit einem Molekül des Chlorfluorkohlenstoff-
oder Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittels verwendet.
-
In
mit Druck beaufschlagte Aerosolformulierungen werden oft Tenside
eingebracht, um das Aufrechterhalten einer stabilen Dispersion von
Komponenten zu unterstützen
und das Aufrechterhalten einer richtigen Funktion des Dosierventils
zu unterstützen.
Die üblicherweise
verwendete Ölsäure ist
in Konzentrationen, die etwa 50 μg
bei jeder Ventilbetätigung
liefern, geeignet. Da die Mengen der inaktiven Substanzen in einem
Medikament immer minimiert werden sollen, sollte die niedrigste
Konzentration verwendet werden, die die gewünschte Wirkung ergibt. Zu anderen
brauchbaren Tensiden gehören,
ohne darauf begrenzt zu sein, Sorbitantrioleat, Cetylpyridiniumchlorid,
Sojalecithin, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(10)stearylether,
Polyoxyethylen(2)oleylether, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Ethylenediamin-Blockcopolymere, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat,
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, Castorölethoxylat
und Mischungen von beliebigen zwei oder mehreren. Es ist bei der
Auswahl eines Tensidsystems allgemein bevorzugt, dass das Tensid
in dem Treibmittel oder in einer Alkohol-Treibmittel-Lösung löslich ist.
Es können bei
jedem gewünschten
Tensid einfache Experimente zur Messung der Reproduzierbarkeit der
Arzneimittelabgabe verwendet werden, um die optimale Tensidmenge
für jede
gegebene Formulierung und jedes gegebene Abgabesystem zu identifizieren.
-
Die
Wahl geeigneter Trägerformen
hängt von
der genauen Natur der speziellen erforderlichen nasalen Dosierform
ab, z. B. ob das/die Arzneimittel zu einer Nasenlösung (zur
Verwendung als Tropfen oder Spray), einer Nasensuspension, einer
Nasensalbe, einem Nasengel oder einer anderen Nasenform formuliert
wird bzw. werden. Einige dieser Formen sind jedoch weniger anfällig für reproduzierbare
Dosismessung und gleichförmige
Anwendung auf die Nasenschleimhaut. Man sollte bei der Wahl der
Dosierform im Auge behalten, dass das Behandlungsziel die Beeinflussung
von allergischen und entzündlichen
Prozessen der Nasengewebe ist, und nicht die Bereitstellung irgendwelcher
maximierten systemischen Niveaus der Wirkstoffe. Es ist vorteilhaft,
eine Zusammensetzung zu verwenden, die sich über eine maximale Fläche der
Nasenschleimhautgewebe verteilt, wodurch die gesprühten Dosierformen
allgemein bevorzugt werden.
-
In
der vorliegenden Erfindung ist Mometasonfuroat in der Regel in einer
topischen Nasendosierform in Konzentrationen von etwa 0,001 % bis
etwa 0,2 % vorhanden, vorzugsweise etwa 0,01 % bis etwa 0,1 %. Desloratadin
ist in der Regel in Konzentrationen von etwa 0,05 % bis etwa 10
%, vorzugsweise etwa 0,2 % bis etwa 5 % vorhanden.
-
Die
Zusammensetzung wird vorzugsweise durch topische Anwendung einer
sicheren und wirksamen Menge auf die Nasenschleimhaut angewendet,
um die unerwünschten
Nasensymptome zu behandeln. Die Menge des Desloratadins und Mometasonfuroats
und die Frequenz der topischen Anwendung auf die Nasenschleimhaut
kann gemäß den persönlichen
oder medizinischen Bedürfnissen
variieren, es wird als Beispiel jedoch vorgeschlagen, dass die Anwendung
im Bereich von etwa ein Mal pro Tag bis etwa vier Mal täglich, vorzugsweise
nicht mehr als zwei Mal täglich
und am meisten bevorzugt ein Mal täglich liegt. Dosierformen werden
typischerweise hergestellt, um etwa 10 μg bis etwa 1000 μm Mometasonfuroat
und etwa 100 μg
bis etwa 5 mg Desloratadin pro Sprühbetätigung oder dosiertem Dosis-"Stoß" abzugeben. Eine
typische Dosis umfasst ein bis vier Sprühvorgänge pro Nasenloch. Es ist der
Bequemlichkeit halber allgemein bevorzugt, dass jede Dosis der beiden
Wirkstoffe zum gleichen Zeitpunkt verabreicht wird, wobei insbesondere
beide in einer einzelnen Formulierung vorliegen. Mometasonfuroat
muss möglicherweise
jedoch in anderen Intervallen dosiert werden als Desloratadin, daher
können
unterschiedliche Formulierungen und Dosierschemata verwendet werden.
Zu optionalen Bestandteilen, die erfindungsgemäß brauchbar sind, gehören topisch
wirksame Abschwellmittel. Zu erfindungsgemäß brauchbaren Abschwellmitteln
gehören
die sympathomimetischen Amine, einige Beispiele hierfür sind Ephedrin,
Levmetamphetamin, Propylhexedrin, Xylometazolin, Phenylephrin, Naphazolin,
Oxymetazolin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Es sind
auch Mischungen dieser Abschwellmittel brauchbar.
-
Die
sympathomimetischen Mittel können,
wenn sie in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet
werden, in Konzentrationen von etwa 0,01 bis etwa 0,5 vorzugsweise
etwa 0,05 bis etwa 0,1 eingebracht werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
gegebenenfalls auch Antiallergika enthalten. Geeignete Antiallergika
enthalten Cromolyn, das vermutlich die Mastzellendegranulation bewirkt,
sie sind jedoch nicht darauf begrenzt.
-
Mukolytika,
wie Acetylcystein und Antimuscarinika, wie Ipratropiumbromid und
Tiotropiumbromid, können
in ähnlicher Weise
in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
eingebracht werden.
-
In
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
werden Nicht-Opiat-Analgetika,
wie Oxaprozin, Acetaminophen, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Etedolac, Denbuprofen,
Fenoprofen, Flurbiprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen, pharmazeutisch
annehmbare Salze davon, optisch aktive Racemate davon und Mischungen
davon gegebenenfalls auch verwendet.
-
Synthetische
Opiatanalgetika, wie Oxycodon, Buprenorphin, Meperidin, Methadon,
Propoxyphen, Pentazocin, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und
Mischungen davon können
vorteilhaft auch eingebracht werden. Es können auch verschiedene aromatische
Komponenten verwendet werden (z. B. Aldehyde und Ester). Zu diesen
aromatischen Verbindungen gehören
beispielsweise Menthol, Kampher, Eukalyptol, Benzaldehyd (Kirsche,
Mandel), Citral (Zitrone, Limone), Neral, Decanal (Orange, Zitrone),
Aldehyd C-B, Aldehyd 0-9 und Aldehyd 0-12 (Zitrusfrüchte); Tolylaldehyd
(Kirschmandel), 2,6-Dimethyloctanal (grüne Früchte) und 2-Dodecenal (Zitrus,
Mandarine). Es können
auch Mischungen dieser aromatischen Verbindungen verwendet werden.
Es ist oft auch erwünscht,
beliebige der wohl bekannten natürlichen
oder synthetischen Aromatisierungsmittel einzubringen, einschließlich ohne
Einschränkung
Minz- oder Fruchtaromen.
-
In
den folgenden Beispielen beschreiben und zeigen Beispiele 1 und
2 Ausführungsformen
innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung. Beispiele 3 und
4 liegen nicht innerhalb des Bereichs der Erfindung und sind angeführt, um
zu jenen der vorliegenden Erfindung analoge Formulierungen zu illustrieren.
-
BEISPIEL 1
-
Eine
12 kg Charge eines wässrigen
Nasensprays wurde unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
| Komponente | Gramm |
| Mometasonfuroatmonohydrat,
mikronisiert | 6 |
| Desloratadin,
mikronisiert | 1 |
| AvicelTM RC-591 | 240 |
| Glycerin | 252 |
| Citronensäure | 24 |
| Natriumcitrat | 33,6 |
| Polysorbat
60 | 1,2 |
| Benzalkoniumchlorid | 2,4 |
| Phenylethylalkohol | 30 |
-
Die
Zusammensetzung wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
(a) das Avicel RC-591 (eine Mischung von mikrokristalliner Cellulose
und Cellulosegummi, angeboten von FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania,
USA) wurde in etwa 6 kg Wasser dispergiert und das Glycerin zugegeben;
(b) die Citronensäure und
das Natriumcitrat wurden in etwa 250 g Wasser gelöst, danach
zu der Dispersion von Stufe a gegeben; (c) das Polysorbat 80 wurde
in etwa 400 g Wasser gelöst
und unter kontinuierlichem Rühren
wurden beide Wirkstoffsubstanzen zugegeben; (d) die Mischung aus
Stufe c wurde zu der Dispersion von Stufe b gegeben, und (e) das
Benzalkoniumchlorid und der Phenylethylalkohol wurden in einer geringen
Menge Wasser dispergiert und zu der Mischung von Stufe d gegeben,
danach wurde ausreichend Wasser zugefügt, um ein Gesamtchargengewicht
von 12 kg zu liefern.
-
Diese
Suspension kann mit einer typischen Pumpsprayvorrichtung verabreicht
werden, die vorzugsweise ein Volumen von 100 Mikrolitern pro Betätigung abgibt.
-
BEISPIEL 2
-
Formulierungen
für mit
Druck beaufschlagten Dosierinhaliergeräten wurde unter Verwendung
der Bestandteile Mometasonfuroat ("MF"),
Desloratadin ("DCL"), Ölsäure ("OLEIC"), Ethanol ("ETOH") und des Treibmittels
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan ("HFC-227") hergestellt, wobei
die in der folgenden Tabelle angegebenen Zahlendarstellungen Gewichtsprozent
bedeuten.
-
| Formulierung |
MF |
DCL |
OLEIC |
ETOH |
HFC-227 |
| A |
0,112 |
0,5 |
0,001 |
2,497 |
96,889 |
| B |
0,028 |
0,5 |
0 |
1,75 |
96,889 |
| C |
0,112 |
1 |
0,011 |
2,497 |
96,379 |
| D |
0,448 |
0,25 |
0 |
0 |
99,302 |
| E |
0,112 |
0,1 |
0 |
2,497 |
97,290 |
| F |
0,448 |
0,1 |
0,011 |
1,5 |
93,054 |
| G |
0,224 |
0,05 |
0,011 |
4 |
93,22 |
| H |
0,028 |
0,1 |
0,001 |
3 |
94,371 |
| I |
0,028 |
0,02 |
0,011 |
2,499 |
97,442 |
-
Die
Aerosolformulierungen wurden nach irgendeinem der folgenden Verfahren
oder beliebigem Äquivalent
davon hergestellt:
- (1) Alle Komponenten außer dem
HCF-227 wurden in Aerosolkanister eingebracht, die Kanister wurden
auf eine Temperatur unter dem Siedepunkt des Treibmittels gekühlt, die
erforderliche Menge des flüssigen Treibmittels
wurde zugegeben und Dosierventile auf die Kanister aufgepresst;
- (2) alle Komponenten außer
dem HFC-227 wurden in Aerosolkanister eingebracht, Dosierventile
wurden auf die Kanister aufgepresst und flüssiges Treibmittel durch die
Ventile in die Kanister eingebracht, oder
- (3) eine Menge der Formulierung wurde durch Mischen der erforderlichen
Mengen der Komponenten in einer geeigneten gekühlten Umgebung unter dem Siedepunkt
des Treibmittels hergestellt, und die gut gemischte Formulierung
wurde in Aerosolkanister eingebracht, die zuvor mit Dosierventilen
versehen wurden.
-
BEISPIEL 3
-
Mit
Druck beaufschlagte Aerosol-Dosierinhaliergeräte wurden mit den folgenden
Formulierungen hergestellt, wobei "BDP" Beclomethasondipropionat
ist, "DCL" Desloratadin ist, "ETOH" Ethanol ist und "HFC-134a" das Treibmittel
1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
-
| Formulierung |
BDP |
DCL |
ETOH |
HFC-134a |
| 1 |
0,1 |
2 |
5 |
92,9 |
| 2 |
0,3 |
0,01 |
8 |
91,69 |
-
Die
Wirkstoffsubstanzen wurden mit dem Ethanol gemischt und gerührt oder
Ultraschallbewegung ausgesetzt, um mindestens das BDP zu lösen, und
die Mischung wurde in Aerosolkanister gegeben. Nachdem die Kanister
auf eine Temperatur unter dem Siedepunkt des Treibmittels abgekühlt worden
waren, wurde das flüssige
Treibmittel in die Kanister dosiert. Dann wurden Dosierventile auf
die Kanister aufgepresst, die 50 μl pro
Betä tigung
abgeben sollten.
-
BEISPIEL 4
-
Die
topische Wirksamkeit von Desloratadin zur Verhinderung der histamininduzierten
Anstiege der vaskulären
Permeabilität
in der Nasenschleimhaut wurde mit derjenigen von Loratadin verglichen.
-
Meerschweinchen
wurden betäubt,
und es wurde intravenös
in Mengen von 30 mg pro Kg Körpergewicht
Evans-Blau-Farbstoff verabreicht. Nach 5 Minuten wurde 100 μl Menge entweder
eines Vehikels (1 Vol.% Dimethylsulfoxid in einem wässrigen
Puffer, der 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4 gelöst in 0,9
Gew.% NaCl war, eingestellt auf pH 7,2) oder einer Antihistaminlösung indem
Vehikel in die Nasenöffnungen
eingebracht, wobei 50 μl
pro Nasenloch verwendet wurden. Der nasale Luftweg wurde mit einer
Trachealkanüle
verschlossen, die in Kopfrichtung eingesetzt wurde, und 10 Minuten
nach der Einbringung von Antihistamin oder Vehikel wurde eine Perfusion
von 1 mM Histamin in dem oben beschriebenen Puffer mit einer Rate
von 0,2 ml/Minute 30 Minuten lang durch die Kanüle laufen gelassen und das
aus den äußeren Nasenlöchern austretende
Perfusatfluid wurde aufgefangen. Die Farbstoffkonzentration in dem
Perfusat wurde spektrophotometrisch analysiert, wobei höhere Farbstoffkonzentrationen
anzeigen, dass durch die exogene Histamineinwirkung höhere Grade von
mikrovaskulärer
Permeabilität
verursacht wurden.
-
Die
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben, wobei Mittelwerte
der prozentualen Inhibierung der Vasopermeabilität gezeigt werden, verglichen
mit jener, die nur mit Vehikel gemessen wurde, wobei bis zu acht
Tiere pro Dosis getestet wurden.
| Arzneimittel | Dosis, μg | %
Inhibierung |
| Loratadin | 1 | 13 |
| | 3 | 41 |
| | 10 | 49 |
| | 30 | 10 |
| Desloratadin | 0,1 | 0 |
| | 0,3 | 36 |
| | 1 | 50 |
| | 3 | 69 |
| | 10 | 56 |
-
Desloratadin
ist in diesem Test ungefähr
eine Größenordnung
aktiver als Loratadin. Die anscheinend anormalen Ergebnisse für die höchsten Loratadinmengen
können
auf jene Mengen der Verbindungen zurückgeführt werden, die in 100 μl Vehikel
nicht vollständig
löslich
sind.
