DE10014007A1 - Neue Darreichungsformen für DSIP - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelformen, umfassend das Nonapeptid DSIP, die für die pulmonale oder intranasale Verabreichung konfektioniert sind.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelformen umfassend das Nonapeptid Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, die für die pulmonale oder intranasale Verabreichung konfektioniert sind.

Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung der neuen Arzneimittelformen für die Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen oder Schlafstörungen bzw. als Anti- Streßmittel.

Das Nonapeptid Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (DSIP, Delta-sleep inducing peptide, delta-Schlafinduzierendes Peptid) ist eine an sich bekannte Verbindung. Neben seiner schlafinduzierenden Wirkung besitzt es auch Eigenschaften, die es zur Bekämpfung von Suchtmittelentzugserscheinungen geeignet machen. So wird in der europäischen Pa­ tentanmeldung EP 0 065 747 über die Verwendung von intravenös verabreichtem DSIP zur Behandlung von Zuständen berichtet, die durch den Entzug von Suchtmitteln wie Barbitu­ raten, Alkohol oder Opiaten hervorgerufen werden. Es wird angenommen, daß diese Wir­ kung des DSIP darauf beruht, daß es in eine Reihe dopaminerger Neurotransmittersysteme eingreift, also eine Wirkung auf das zentrale und periphere Nervensystem ausübt, siehe beispielsweise Graf et. al., J. Neurochem. 48 : 1252-57 (1987).

Der Nachteil der aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Zusammenset­ zungen umfassend DSIP zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen liegt darin, daß sie ausschließlich zur intravenösen Verabreichung vorgesehen waren. Eine intravenöse Verabreichung ist nur wenig praktikabel, da sie nur durch medizinisch geschultes Personal erfolgen darf und darüber hinaus hinsichtlich der Patienten-compliance nachteilig ist.

Die orale Verabreichung von DSIP ist aufgrund enzymatischer Abbauprozesse des Wirk­ stoffes im Magen-Darm-Trakt nicht möglich.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, DSIP-haltige Arzneiformen für die nicht­ intravenöse Verabreichung mit verbesserter Patienten-compliance anzugeben.

Diese Aufgabe wird durch das Arzneimittel mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruches gelöst.

Die abhängigen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.

In den der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen wurde über­ raschend gefunden, daß pulmonal oder intranasal verabreichte pharmazeutische Zuberei­ tungen umfassend DSIP eine unmittelbare Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus­ üben, also die Wirkung zeigen, die auch nach intravenöser Verabreichung des Wirkstoffes auftritt.

In diesen Untersuchungen wurden acht Versuchspersonen einer von der Ethik-Kommission genehmigten Doppelblind-crossover-Studie unterzogen, in der den Probanden in drei Sit­ zungen eine wirkstofffreie Salzlösung (Placebo), 5 µg DSIP/kg/Körpergewicht und 50 µg DSIP/kg/Körpergewicht intranasal verabreicht wurden. Die Probanden wurden jeweils vor, sowie 5 und 45 Minuten nach der Verabreichung der Versuchslösung "standard auditory oddball detection tasks" unterzogen, wobei durch elektrophysiologische Aufzeichnungen die P300-Amplituden an der zentralen Elektrodenposition (Cz) bestimmt wurden, die ein Maß für die Reaktion des zentralen Nervensystems auf die Verabreichung des Wirkstoffes darstellt. Die erhaltenen Meßergebnisse wurden mittels ANOVA ausgewertet.

Die in den zuvor beschriebenen Untersuchungsreihen erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 graphisch dargestellt. Es zeigt sich, daß die P300-Amplitude und damit die Reaktion des zentralen Nervensystems nach intranasaler Verabreichung von DSIP in Abhängigkeit von der Konzentration des Wirkstoffes zunimmt, daß also intranasal verabreichtes DSIP wirk­ sam ist.

Entsprechende Ergebnisse wurden in den oben beschriebenen Versuchsreihen erhalten, wenn das DSIP mittels Inhalation, also pulmonal verabreicht wurde.

Erfindungsgemäß ist es vorgesehen, daß DSIP als Nasenspray oder als Inhalationsmittel zu formulieren. Die entsprechenden DSIP-haltigen Arzneimittel können in Form einer Lösung in geeigneten Spray- oder Inhalationsvorrichtungen enthalten sein, wie sie handelsüblich sind. Die Konzentration des Wirkstoffes in solchen Lösungen ist so bemessen, daß in Ab­ hängigkeit von der von der Vorrichtung abgegebenen Menge eine Dosierung von vorzugs­ weise 3 bis 100 µg/kg/Körpergewicht erzielt wird. Als Lösungsmittel werden erfindungs­ gemäß Wasser und wäßrige Kochsalzlösungen bevorzugt. Besonders bevorzugt ist ein zu­ sätzlicher Gehalt der Lösung an einem Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid.

Die DSIP-haltigen Zusammensetzungen können erfindungsgemäß aber auch als ein Lyo­ philisat in handelsüblichen Spray- bzw. Inhalationsvorrichtungen vorliegen, das vor der Anwendung durch Zusatz eines Lösungsmittels, vorzugsweise Wasser, zu einer Lösung rekonstituiert wird. In diesem Fall sind Spray- bzw. Inhalationsvorrichtungen vom soge­ nannten Zweikammer-Typ besonders bevorzugt, die zwei verschiedene Kammern umfas­ sen, von denen eine das wirkstoffhaltige Lyophilisat und die andere das zur Rekonstitution erforderliche Lösungsmittel enthält. Die Lyophilisate umfassen vorzugsweise einen Trä­ gerstoff, wie beispielsweise Mannit.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform liegt das DSIP in Form eines Pulvers in einer handelsüblichen Inhalationsvorrichtung vor, aus der das Pulver mittels eines Treibgases ausgestoßen wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zur Behandlung von Suchtmittelent­ zugserscheinungen verwendet werden, z. B. zur Behandlung von Zuständen, die durch den Entzug von Alkohol, Barbituraten, Opiaten und dergleichen hervorgerufen werden. Über­ raschend hat sich gezeigt, daß DSIP, insbesondere in Form der erfindungsgemäßen Zube­ reitungen auch zur Behandlung von Nikotinentzugserscheinungen und von Schlafstörun­ gen sowie als Anti-Streßmittel verwendet werden kann.

Das folgende Beispiel veranschaulicht ein erfindungsgemäßes Nasenspray.

Beispiel

7,5 mg DSIP wurden in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst und die resultierende Lösung in eine handelsübliche Nasenspray-Zerstäubervorrichtung mit Druckventil gege­ ben. Zur Verabreichung der Wirkstofflösung wurde der Applikator der Sprayvorrichtung 10 bis 20 mm tief in das Nasenloch eingeführt und jeweils drei Stöße der Wirkstofflösung mit einem Volumen von jeweils 0,14 ml in jedes Nasenloch gegeben. Insgesamt wurden auf diese Art also 0,84 ml mit einem Wirkstoffgehalt von 630 µg DSIP intranasal verab­ reicht.

Claims (9)

1. Arzneimittel umfassend das Nonapeptid der Formel Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala- Ser-Gly-Glu in Form einer pulmonal oder intranasal zu verabreichenden Zubereitung.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Nasenspray ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Inhalationsmittel ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung das Nonapeptid als Lyophilisat oder Pulver umfaßt, das vor der Verabreichung zur Bildung eines Nasensprays oder eines flüssigen In­ halationsmittels unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemi­ sches rekonstituiert wird.

5. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es das Nonapeptid in Pulverform umfaßt.

6. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich einen Trägerstoff, vorzugsweise Mannit umfaßt.

7. Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Konservierungsmittel, vorzugsweise Benzalkoniumchlorid umfaßt.

• - 

8. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen, von Schlafstörungen oder als Anti- Streßmittel.

9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Zuständen, die durch den Entzug von Nikotin oder eines Schlafmittels hervorgerufen werden.