DE69530519T2 - Parathyroidhormon pth enthaltende therapeutische zubereitung zur inhalation - Google Patents
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur pulmonaren Verabreichung von Parathormon (PTH) an Säugetiere zur Behandlung von Osteoporose.
- STAND DER TECHNIK
- Bei humanem Parathormon handelt es sich um ein Protein mit 84 Aminosäuren (SEQ ID NO: 1), das bei der Calcium- und Phosphorhomeostase und der Steuerung des Knochenwachstums und der Knochendichte eine Rolle spielt. Humanes PTH läßt sich durch Peptidsynthese oder aus rekombinanten Hefe-, Bakterien- oder Säugetierzellwirten erhalten. Weiterhin ist humanes PTH im Handel von Bachem Inc., Bubendorf, Schweiz erhältlich. Die Herstellung von rekombinantem humanen Parathormon ist in EP-B-0383751 offenbart.
- In Säugetieren ist das Gleichgewicht zwischen der Knochenbildung, die mit der Tätigkeit von Osteoblasten assoziiert wird, einerseits und dem Knochenabbau, der mit der Tätigkeit von Osteoklasten in Verbindung gebracht wird, andererseits, bei mehreren Knochenkrankheiten wie z. B. Osteoporose gestört. Es wurde gezeigt, daß Parathormon bei der Osteoporose eine potentielle therapeutische Rolle spielt. Die anabolischen Wirkungen von Parathormon auf Knochen sind in Dempster et al. (1993) Endocrine Reviews, Band 14, 690-709, in einem Übersichtsartikel beschrieben.
- Reeve et al. (1980) British Medical Journal, Band 280, 1340-1344, zeigten, daß das N-terminale Fragment von humanem PTH (PTH 1-34) bei Involutionsosteoporose eine anabolische Wirkung auf Trabekelknochen hat. Bevorzugt wird jedoch, wenn möglich, die Verabreichung eines Wildtyp-Proteins, da hierdurch sichergestellt wird, daß die verabreichte Verbindung alle biologischen Wirkungen des natürlichen Proteins ausübt.
- Es ist nicht möglich, wirksame Dosen von Polypeptidarzneimitteln wie PTH oral zu verabreichen, da sie durch Enzyme im Magen-Darm-Trakt und durch den niedrigen pH-Wert im Magen in kurzer Zeit abgebaut werden, bevor sie in den Blutstrom gelangen können. Im allgemeinen wird PTH subkutan durch Injektion verabreicht. Tägliche Injektionen sind jedoch für den Patienten unbequem. Aufgrund dieser Nachteile besteht ein Bedarf an PTH in einer Form, die sich auch anders als durch Injektion verabreichen läßt.
- Eine pulmonare Verabreichung von Parathormon und N-terminalen Fragmenten davon an Ratten ist in WO 94/07514 offenbart. Wurde das aus den Aminosäuren 1-34 bestehende N-terminale Fragment (PTH34) intratracheal (IT) an Ratten verabreicht, so zeigte das Serumprofil nach 15 Minuten einen Peak, wonach die Wirkung schnell abnahm. Im Gegensatz dazu zeigte das Serumprofil nach IT-Verabreichung von vollständigem PTH (PTH84) ein Plateau, das während der 90 Minuten des Experiments nicht signifikant abnahm. Da bekannt ist, daß man PTH einem Patienten am wirksamsten gepulst verabreicht, d. h. die Serumkonzentrationen sollten nach der Verabreichung schnell ansteigen und nach dem Erreichen eines Peaks schnell wieder abfallen, wird in der Patentschrift WO 94/07514 gefolgert, daß für eine pulmonare Verabreichung N-terminale Fragmente von PTH gegenüber dem vollständigen Protein zu bevorzugen sind.
- KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
- In der vorliegenden Erfindung wurde gezeigt, daß, wenn Hunde über einen endotrachealen Schlauch vollständiges PTH als Trockenpulveraerosol inhalieren, ein gepulstes Plasmaprofil erhalten wird. Es wurde somit überraschenderweise gezeigt, daß die pulmonare Verabreichung von vollständigem PTH, entgegen den in der veröffentlichten Patentanmeldung WO 94/07514 geäußerten Schlußfolgerungen, bei der Stimulierung der Knochenbildung und der Behandlung von Osteoporose wirksam ist.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
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- OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine therapeutische Zubereitung bereitgestellt, enthaltend ein Parathormon mit einer Aminosäuresequenz, die zur im Sequenzprotokoll als SEQ ID NO:1 gezeigten Sequenz zu mindestens 90% homolog ist und die biologischen Wirkungen von vollständigem Parathormon aufweist. Das therapeutische Material liegt in Form eines zur Inhalation geeigneten Trockenpulvers vor, bei dem wenigstens 50% der Gesamtmasse des Wirkstoffs PTH aus (a) Primärpartikeln mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm (Mikron), beispielsweise zwischen 0,01 und 10 μm (Mikron) und vorzugsweise zwischen 1 und 6 μm (Mikron) oder (b) Agglomeraten solcher Partikel besteht.
- Die erfindungsgemäße therapeutische Zubereitung enthält den Wirkstoff PTH und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger. Dieser Träger besteht aus Partikeln mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm (Mikron), so daß wenigstens 50% des so erhaltenen Pulvers als Ganzes aus gegebenenfalls agglomerisierten Primärpartikeln mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm (Mikron), beispielsweise zwischen 0,01 und 10 μm (Mikron) und vorzugsweise zwischen 1 und 6 μm (Mikron) oder (b) Agglomeraten solcher Partikel bestehen.
- Die einen Träger umfassende Trockenpulverzubereitung besteht vorzugsweise zu wenigstens 60%, beispielsweise zu wenigstens 70% oder zu wenigstens 80% und besonders bevorzugt zu wenigstens 90% der Gesamtmasse des Trockenpulvers aus Partikeln mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm (Mikron) oder Agglomeraten solcher Partikel.
- Das Trockenpulver zur Inhalation kann, wie oben angegeben, Agglomerate von Partikeln enthalten; zum Zeitpunkt der Inhalation sollten etwaige Agglomerate jedoch im wesentlichen deagglomerisiert werden, so daß man ein Pulver erhält, das zu wenigstens 50% aus Partikeln mit einem Durchmesser von bis zu 10 Mikron besteht. Die Agglomerate können als Folge eines kontrollierten Agglomerisationsverfahrens vorhanden sein oder einfach auf den innigen Kontakt der Pulverpartikel zurückzuführen sein. In beiden Fällen ist es wesentlich, daß die Agglomerate zu den obenerwähnten Partikeln deagglomerisiert werden können, z. B. durch mechanische Vorrichtungen im Inhaliergerät oder auf andere Weise. In der geordneten Mischung sollten sich vorzugsweise im allgemeinen keine Agglomerate bilden. Bei einer geordneten Mischung sollten die Wirkstoffe vorzugsweise bei der Inhalation aus den großen Partikeln freigesetzt werden, entweder durch mechanische Vorrichtungen im Inhaliergerät oder einfach durch das Inhalieren, oder auf andere Weise, woraufhin sich die Wirkstoffe in den unteren Atemwegen und die Trägerpartikel im Mund absetzen.
- Gewünschtenfalls ist es möglich, der Zubereitung eine Substanz zuzusetzen, die die Resorption von PTH in den unteren Atemwegen verbessert. Bei dieser Substanz kann es sich um eine beliebige einer Reihe von Verbindungen handeln, die die Resorption über die die Alveolen der Lungen auskleidenden Epithelzellschichten und in die darunterliegenden Blutgefäße der Lunge verbessern. Beispiele für resorptionsfördernde Mittel sind die Salze von Fettsäuren, z. B. Natriumcaprat, Gallensalze und deren Derivate; Phospholipide; Cheliermittel; und Cyclodextrine und deren Derivate. Weitere Beispiele für geeignete resorptionsfördernde Substanzen finden sich in den internationalen Patentanmeldungen WO 95/00127 und WO 95/00128.
- Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Parathormon handelt es sich vorzugsweise um humanes Parathormon.
- Das erfindungsgemäß verwendete PTH ist vorzugsweise ein Parathormon, das die Aminosäuren 1 bis 84 der im Sequenzprotokoll SEQ ID NO: 1 gezeigten Sequenz umfaßt. Das erfindungsgemäß verwendete PTH ist jedoch nicht streng auf PTH mit der im Sequenzprotokoll gezeigten Sequenz eingeschränkt. Die Erfindung umfaßt vielmehr die Verwendung von PTH-Polypeptiden mit Modifikationen wie Substitutionen, kleinen Deletionen, Insertionen oder Inversionen, wobei die Polypeptide dennoch die biologischen Wirkungen des vollständigen PTH mit der im Sequenzprotokoll offenbarten Aminosäuresequenz aufweisen. Bevorzugt sind Polypeptide mit einer Aminosäuresequenz, die zu wenigstens 95% mit der im Sequenzprotokoll gezeigten Aminosäuresequenz homolog ist. Vollständiges PTH kann zur Verbesserung verschiedener Eigenschaften, beispielsweise zur Verbesserung der Stabilität oder zum Erhalt eines verbesserten pharmakokinetischen Profils (d. h. eines verbesserten Resorptionsprofils über die Epithelmembranen) modifiziert sein.
- Additive als pharmazeutisch unbedenkliche Träger werden beigefügt, um beispielsweise das Pulver auf eine Menge zu verdünnen, die sich für die Verabreichung aus dem vorgesehenen Pulverinhalationsgerät eignet; um das Herstellungsverfahren zu vereinfachen; um die Pulvereigenschaften der Zubereitung zu verbessern; um die Stabilität der Zubereitung zu verbessern, z. B. mittels Antioxidationsmitteln oder mittels Verbindungen, die den pH-Wert einstellen; oder um der Zubereitung Geschmack zu verleihen. Die Additive sollten die Stabilität von PTH nicht negativ beeinflussen bzw. die Resorption von PTH nicht in nachteilhafter Weise stören. Weiterhin sollten die Additive stabil und nicht hygroskopisch sein, gute Pulvereigenschaften aufweisen und in den Atemwegen keine Nebenwirkungen hervorrufen.
- Als Beispiele für mögliche Zusatzstoffe können Mono-, Di- und Polysaccharide, Zuckeralkohole und andere Polyole wie z. B. Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactit, Maltit, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke angeführt werden. Je nachdem, welches Inhalationsgerät verwendet werden soll, kann die Gesamtmenge an diesen Zusatzstoffen in einem sehr großen Bereich schwanken.
- Erfordert das Inhalationsgerät für den Betrieb große Pulvervolumina, so könnte ein sehr hoher Prozentsatz der therapeutischen Zubereitung aus Zusatzstoff bestehen. Die wünschenswerte Menge an Zusatzstoff läßt sich von einem Fachmann entsprechend den jeweils vorliegenden Umständen leicht bestimmen.
- Ein tragbares Inhalationsgerät, das sich für die Inhalation von Trockenpulver eignet, stellt einen nützlichen Mechanismus zur Abgabe des erfindungsgemäßen Pulvers in die Lungen eines Patienten dar. Es befinden sich viele solcher Geräte, die typischerweise für die Abgabe von Antiasthmatika oder entzündungshemmenden Mitteln in das Atmungssystem entwickelt wurden, auf dem Markt. Bei dem Gerät handelt es sich vorzugsweise um ein Trockenpulverinhalationsgerät, das so gestaltet ist, daß das Pulver vor Feuchtigkeit geschützt ist und bei dem kein Risiko einer Überdosierung, d. h. gelegentlicher großer Dosen, besteht. Außerdem sind möglichst viele der folgenden Eigenschaften erwünscht: Schutz des Pulvers vor Licht; hohe einatembare Fraktion und hohe Ablagerung in der Lunge innerhalb eines weiten Fließgeschwindigkeitsintervalls; niedrige Toleranzen bei der Dosis und der einatembaren Fraktion; geringe Retention des Pulvers im Mundstück; niedrige Adsorption an den Wänden des Inhalators; flexible Dosisgröße; niedriger Inhalationswiderstand.
- Bei dem Inhalationsgerät bzw. Inhalator handelt es sich vorzugsweise um einen Einzeldosen-Inhalator, obwohl man auch ein Mehrfachdosis-Inhalationsgerät, vorzugsweise einen atembetätigten Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator für mehrfache Anwendung einsetzen kann. Ein geeigneter Mehrfachdosis-Inhalator ist in EP-B-0069715 und in EP-B-0237507 beschrieben. Vorzugsweise handelt es sich bei dem verwendeten Inhalationsgerät um einen atembetätigten Einzeldosen-Trockenpulverinhalator für den einmaligen Gebrauch. Ein bevorzugter Einzeldosen-Inhalator ist in EP-A-0548166 und in EP-A-0558879 beschrieben.
- Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen therapeutische Zubereitung in einem Inhalationsgerät. Das Inhalationspulver wird durch das Inhalationsgerät vorzugsweise vor Feuchtigkeit geschützt, und das Risiko einer Überdosierung ist minimal. Bei dem Inhalationsgerät kann es sich beispielsweise um einen atembetätigten Einzeldosen-Trockenpulverinhalator für den einmaligen Gebrauch oder um einen atembetätigten Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator für mehrfachen Gebrauch handeln.
- Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Trockenpulverinhalationsgerät, das die oben definierte therapeutische Zubereitung enthält.
- Ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten therapeutischen Zubereitung. Die beschriebene Zubereitung kann auf mehreren Wegen unter Anwendung herkömmlicher Methoden hergestellt werden. Es könnte erforderlich sein, die Wirkstoffe und den Träger an einem Punkt des Verfahrens in einer geeigneten Mühle, beispielsweise einer Strahlenmühle, zu Primärpartikeln in einem für eine maximale Ablagerung in den unteren Atemwegen geeigneten Größenbereich (d. h. unter 10 μm) zu mikronisieren. Man kann beispielsweise gegebenenfalls PTH und Träger trocken vermischen und die Substanzen dann zusammen mikronisieren; alternativ dazu kann man die Substanzen getrennt mikronisieren und dann vermischen. Weisen die zu vermischenden Verbindungen verschiedene physikalische Eigenschaften wie Härte und Brüchigkeit auf, so weichen die Mikroniisierungswiderstände voneinander ab, und für den Abbau auf geeignete Partikelgrößen können unterschiedliche Drücke erforderlich sein. Es ist also möglich, daß bei dem gemeinsamen Mikronisieren die für eine der Komponenten erhaltene Partikelgröße nicht zufriedenstellend ist. In einem solchen Fall wäre es vorteilhaft, die verschiedenen Komponenten getrennt zu mikronisieren und dann zu vermischen.
- Es ist weiterhin möglich, den Wirkstoff einschließlich Träger zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, zu lösen, damit es so zu einer Mischung auf der molekularen Ebene kommt. Bei dieser Vorgehensweise läßt sich auch der pH auf den gewünschten Wert einstellen. Hierbei sind die pharmazeutisch akzeptierten Grenzwerte von pH-Werten 3,0 bis 8,5 für für die Inhalation bestimmten Produkten zu berücksichtigen, da Produkte mit pH-Werten, die außerhalb dieses Bereichs liegen, eine Reizung und Verengung der Atemwege induzieren können. Um ein Pulver zu erhalten, muß das Lösungsmittel durch ein Verfahren, bei dem die biologische Wirksamkeit von PTH erhalten bleibt, entfernt werden. Als Trockenmethoden eignen sich beispielsweise das Einengen im Vakuum, die offene Trocknung, die Sprühtrocknung, die Gefriertrocknung und die Anwendung von überkritischen Flüssigkeiten. Temperaturen oberhalb 40°C für länger als einige Minuten sind im allgemeinen zu vermeiden, da hierbei das PTH zu einem gewissen Grade abgebaut werden könnte. Nach dem Trocknungsschritt kann man das feste Material gegebenenfalls zu einem groben Pulver vermahlen und anschließend gegebenenfalls mikronisieren.
- Falls gewünscht, kann das mikronisierte Pulver weiter verarbeitet werden, um die Fließeigenschaften zu verbessern, z. B. durch Trockengranulierung unter Bildung kugelförmiger Agglomerate mit besseren Handhabungseigenschaften, bevor man damit das beabsichtigte Inhalationsgerät beschickt. In diesem Fall würde das Gerät so ausgelegt sein, daß die Agglomerate vor dem Verlassen des Geräts im wesentlichen deagglomerisiert werden, so daß die in die Atemwege des Patienten gelangenden Partikel größtenteils im gewünschten Größenbereich liegen.
- Noch ein Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der therapeutischen Zubereitung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose, bei dem man einem dessen bedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer wie oben definierten therapeutischen Zubereitung verabreicht. Geeignete Dosen können im Bereich von 1 bis 100 μg vollständigem PTH/kg, d. h. um 30 μg/kg, liegen.
- Die Erfindung wird nun anhand von Beispielen, die zur Erläuterung der Erfindung dienen, beschrieben.
- BEISPIELE
- BEISPIEL 1
- 1.1. Therapeutische Zubereitung von PTH 1-84 für die Inhalation
-
- Der pH-Wert wird auf 5,0 eingestellt. Die Lösung wird durch Eindampfen bei einer Temperatur von 37°C über einen Zeitraum von ungefähr einem Tag eingeengt. Der so erhaltene feste Kuchen wird zerstoßen und durch ein 0,5-mm-Sieb gesiebt, und das so erhaltene Pulver wird in einer Strahlenmühle zu Partikeln mit einem Durchmesser von etwa 2 Mikron mikronisiert.
- 1.2. Therapeutische Zubereitung von PTH 1-34 zur Inhalation (zum Vergleich)
-
- Die Lösung wird weiter wie in Beispiel 1.1. oben beschrieben behandelt.
- 1.3. Therapeutische PTH-Zubereitung mit Resorptionsförderer
-
- Der pH-Wert wird auf 5,0 eingestellt. Die Lösung wird durch Eindampfen bei einer Temperatur von 37°C über einen Zeitraum von ungefähr einem Tag eingeengt. Der so erhaltene feste Kuchen wird zerstoßen und durch ein 0,5-mm-Sieb gesiebt, und das so erhaltene Pulver wird in einer Strahlenmühle zu Partikeln mit einem Durchmesser von etwa 2 Mikron mikronisiert.
- BEISPIEL 2
- Pharmakokinetische Untersuchungen
- 2.1. Pulverformulierung und Inhalationssystem
- Humanes PTH 1-84 und PTH 1-34 wurden nach Beispiel 1.1 bzw. 1.3 hergestellt. Die Pulverformulierungen wurden in Staubbehältern komprimiert und mittels eines Wright Dust Feed (WDF) kontinuierlich als Trockenpulveraerosole erzeugt. Die Aerosole wurden erzeugt, indem man die Formulierungen von den Tabletten in den Staubbehältern abschabt. Die Massenfließgeschwindigkeit durch den WDF betrug 8,0 l/min.
- Die inhalierte Dosis (ID) wurde durch Messen des Inspiratory Tidal Volume (ITV) und der PTH-Konzentration während des Inhalierens bestimmt.
- 22. Behandlung
- Beagle-Hunde (für jede Formulierung n = 5) wurden vor der Inhalation 16 Stunden lang nüchtern gehalten, und die Experimente wurden morgens durchgeführt. Die Hunde wurden mit Plegecil® und Penthotal® betäubt, intubiert und entweder PTH 1-34 oder PTH 1-84 etwa 10 Minuten lang ausgesetzt.
- Zur Bestimmung der PTH-Konzentration wurden aus der V. jugularis Venenblutproben in heparinisierte Vacutainer-Röhrchen (2 ml) entnommen. Die Proben wurden vor der Verabreichung der Dosis und 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 240 und 360 Minuten nach dem Beginn (t = 0) der Inhalation entnommen. Die Vollblutproben wurden sofort zentrifugiert oder alternativ dazu vor der Zentrifugation für maximal 20 Minuten in Eiswasser aufbewahrt, und für die PTH-Analyse wurden Plasmaproben (1 ml) abgenommen. Das PTH im Plasma wurde mit Radioimmunassay-(RIA)-Kits analysiert.
- Die Ergebnisse (Tabelle 1 und
1 ) zeigen deutlich, daß die Inhalation von sowohl PTH 1-34 als auch PTH 1-84 zu einem pulsförmigen Serumprofil führt, ähnlich dem, das man bei der subkutanen Verabreichung von PTH erhält, was bestätigt, daß die pulmonare Verabreichung von vollständigem PTH bzw. einem PTH-Fragment mit im wesentlichen den biologischen Eigenschaften von vollständigem PTH bei der Stimulierung der Knochenbildung und der Behandlung von Osteoporose Wirkung zeigt. - BEISPIEL 3
- Wirkung auf Knochen
- Die Wirkung auf Knochen wird in ovariektomisierten, osteopenischen Ratten als Mineraldichte als Gewicht/-Volumen des distalen Os femoris nach 4wöchiger Verabreichung, beginnend 6 Wochen nach der Ovariektomie, gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Inhalation von vollständigem PTH eine signifikante Wirkung auf die Oberschenkelknochenbildung hat.
Claims (14)
- Zur Inhalation geeignete, therapeutische Trockenpulverzubereitung, enthaltend (i) als Wirkstoff ein Parathormon (PTH) mit einer Aminosäuresequenz, die zur im Sequenzprotokoll als SEQ ID NO: 1 gezeigten Sequenz zu mindestens 90% homolog ist und die biologischen Wirkungen von vollständigem Parathormon aufweist, (ii) einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, bestehend aus Partikeln mit einem Durchmesser von bis zu 10 μm (10 Mikron), und gegebenenfalls (iii) als Wirkstoff eine Substanz, die die Absorption von PTH in den unteren Atemwegen verbessert; dergestalt, daß das Trockenpulver zu wenigstens 50% aus (a) Partikeln mit einem Durchmesser von bis zu 10 μm (10 Mikron) oder (b) Agglomeraten solcher Partikel besteht.
- Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, in der das Trockenpulver zu wenigstens 50% aus (a) Partikeln mit einem Durchmesser zwischen 1 und 6 μm (1 und 6 Mikron) oder (b) Agglomeraten solcher Partikel besteht.
- Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, in der die Gesamtmasse an Parathormon zu wenigstens 50% aus Partikeln mit einem Durchmesser zwischen 1 und 6 μm (1 und 6 Mikron) besteht.
- Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Parathormon um ein menschliches Parathormon handelt, das die Aminosäuren 1-84 der im Sequenzprotokoll als SEQ ID NO: 1 gezeigten Sequenz umfaßt.
- Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus Mono-, Di- und Polysacchariden, Zuckeralkoholen und anderen Polyolen ausgewählt ist.
- Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Träger um Lactose handelt.
- Verwendung einer therapeutischen Zubereitung nach Anspruch 1 in einem Inhalationsgerät.
- Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Inhalationsgerät um ein durch Einatmen aktiviertes Einzeldosen-Trockenpulverinhalationsgerät zur einmaligen Anwendung handelt.
- Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Inhalationsgerät um ein durch Einatmen aktiviertes Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalationsgerät zur mehrfachen Anwendung handelt.
- Trockenpulverinhalationsgerät, enthaltend die therapeutische Zubereitung nach Anspruch 1.
- Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung nach Anspruch 1, bei dem man eine Lösung von Parathormon und wenigstens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger bildet, das Lösungsmittel durch Abdampfen oder auf eine andere Weise entfernt und so einen Feststoff erhält, der gegebenenfalls gemahlen wird.
- Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung nach Anspruch 1, bei dem man PTH zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger trocken mischt und den Feststoff gegebenenfalls mahlt und/oder mischt.
- Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, welches den zusätzlichen Schritt der Mikronisierung der Zubereitung umfaßt.
- Verwendung einer therapeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose.
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Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
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JP4486256B2 (ja) | 1998-10-22 | 2010-06-23 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイション | 副甲状腺ホルモン(PTH)および副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)の生物活性ペプチドおよびペプチド誘導体 |
EP1604024A4 (de) * | 2000-04-06 | 2008-04-23 | Wayne P Franco | Verfahren zur verwendung von wachstumsfaktoren zur behandlung von herzerkrankungen |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
AU2004292954A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Alza Corporation | Composition and apparatus for transdermal delivery |
BRPI0418386A (pt) | 2003-12-31 | 2007-05-22 | Cydex Inc | formulação inalante contendo éter sulfoalquìlico gama-ciclodextrina e corticosteróide |
US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
WO2005077338A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation rapid release properties |
DE602004023765D1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-12-03 | Trinity College Dublin | Magnetoresistives medium |
JP2007534693A (ja) | 2004-04-23 | 2007-11-29 | サイデックス・インコーポレイテッド | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するdpi製剤 |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
WO2007059470A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
CA2642577A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Tika Lakemedel Ab | Methods of manufacturing corticosteroid solutions |
US8568737B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-29 | The General Hospital Corporation | Screening methods using G-protein coupled receptors and related compositions |
JP2013512688A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ミシガン テクノロジカル ユニバーシティ | クロクマの副甲状腺ホルモン及びクロクマの副甲状腺ホルモンを使用する方法 |
JP5941040B2 (ja) | 2010-05-13 | 2016-06-29 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 副甲状腺ホルモン類似体およびその使用 |
WO2012130193A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Zentiva, K.S. | Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration |
US10266228B2 (en) | 2016-06-24 | 2019-04-23 | Easy2.Company B.V. | Drive train for a treadle scooter |
EP4110370A4 (de) * | 2020-03-30 | 2023-06-07 | Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulierungen des humanen parathyroidhormons (pth) und verfahren zur herstellung davon |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE261096C (de) | ||||
BE556587A (de) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
US2992645A (en) | 1958-05-06 | 1961-07-18 | Benger Lab Ltd | Disperser for powders |
GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
GB1569611A (en) | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
SE7812207L (sv) * | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Welsh Nat School Med | Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
DE3274065D1 (de) * | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
JPS61267528A (ja) | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
US5122127A (en) | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
WO1986006959A1 (en) | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
US4731360A (en) * | 1985-08-16 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
US4847298A (en) | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
JPS632932A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
AU612591B2 (en) | 1986-08-11 | 1991-07-18 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
GB8712176D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
ATE99543T1 (de) | 1987-10-15 | 1994-01-15 | Syntex Inc | Pulverfoermige zubereitungen zur intranasalen verabreichung von polypeptiden. |
JPH01117825A (ja) | 1987-10-28 | 1989-05-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具 |
EP0360340A1 (de) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Peptidenthaltende Zubereitung zur intranasalen Verabreichung |
US5997856A (en) | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
AU639228B2 (en) | 1989-02-17 | 1993-07-22 | Transave, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
IT8920486A0 (it) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
US5176132A (en) | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
JP2642486B2 (ja) | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5118494A (en) | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
CA2081474A1 (en) | 1990-05-08 | 1991-11-09 | Manzer Durrani | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
JPH0441421A (ja) | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
SE9002895D0 (sv) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Astra Ab | Inhalation devices for dispensing powders i |
GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
JPH04149126A (ja) | 1990-10-09 | 1992-05-22 | Mitsubishi Kasei Corp | 経粘膜投与用医薬組成物 |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
DE4039656A1 (de) * | 1990-12-12 | 1992-06-17 | Bissendorf Peptide Gmbh | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) in der form des amids oder ethylamids als aktiven wirkstoff |
NZ241954A (en) | 1991-03-15 | 1994-01-26 | Amgen Inc | Compositions of g-csf for pulmonary administration. |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
DE69306755T2 (de) | 1992-01-21 | 1997-04-10 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
EP0566135A1 (de) | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosale Zubereitungen enthaltend ein Peptid und ein Cytidinderivat |
US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
WO1994016756A1 (en) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Miris Medical Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
WO1994023772A2 (en) | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
US5661130A (en) | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US5349947A (en) | 1993-07-15 | 1994-09-27 | Newhouse Michael T | Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
KR100419037B1 (ko) | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US5451569A (en) | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
KR19990063632A (ko) | 1995-09-21 | 1999-07-26 | 디 헤이쓰, 산드라 우드 | 약물 운송용 트란스사이토시스 매개체 및 상승제 |
-
1995
- 1995-12-08 AT AT95941953T patent/ATE238043T1/de active
- 1995-12-08 PT PT95941953T patent/PT806945E/pt unknown
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- 1995-12-08 BR BR9510516A patent/BR9510516A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-21 IL IL11649295A patent/IL116492A/xx not_active IP Right Cessation
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-
1997
- 1997-06-02 NZ NZ297921A patent/NZ297921A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-09 IS IS4502A patent/IS4502A/is unknown
- 1997-06-12 NO NO19972715A patent/NO320432B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 FI FI972652A patent/FI972652A/fi unknown
-
1999
- 1999-08-26 US US09/383,590 patent/US6436902B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-19 US US10/224,522 patent/US20030064928A1/en not_active Abandoned
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WO2002017882A1 (de) | Feste peptidzubereitungen für die inhalation und deren herstellung |
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