KR100389080B1 - 부갑상선호르몬(pth)을포함하는흡입용치료제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 골다공증 치료를 위해 포유동물 숙주에 전체 길이의 부갑상선 호르몬(PTH)을 경폐 투여하기 위한 조성물 및 그의 경폐 투여 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 사람 전체 길이의 부갑상선 호르몬, 또는 그의 동종체를 흡입에 적합한 건조 분말 형태로 포함하며, 건조 분말의 50%가 (a) 직경이 10 미크론 이하인 입자; 또는 (b) 그러한 입자의 응집물로 이루어지는 치료 제제를 제공한다.

Description

부갑상선 호르몬(PTH)을 포함하는 흡입용 치료 제제 {Therapeutic Preparation for Inhalation Containing Parathyroid Hormone, PTH}

사람 부갑상선 호르몬은 칼슘과 인의 항상성에 관여하고 뼈의 성장과 밀도 조절에 관여하는 84개 아미노산의 단백질 (서열 동정 번호: 1)이다. 사람 PTH는 펩티드 합성을 통하여, 또는 유전공학적으로 조작된 효모, 박테리아 또는 포유동물 세포 숙주로부터 얻을 수 있다. 사람 PTH는 또한 바켐 인크. (Bachem Inc.; Bubendorf, Switzerland)로부터 상업적으로 구입가능하다. 재조합 사람 부갑상선 호르몬의 제조는 유럽 특허 공보 제0383751호에 개시되어 있다.

포유동물에서 골다공증과 같이 뼈에 침범하는 수종의 질병에서는 한편의 조골세포(osteoblast) 활성과 관련된 뼈의 형성과 다른 한편의 파골세포(osteoclast) 활성과 관련된 뼈의 손실 사이의 균형이 파괴된다. 부갑상선 호르몬은 골다공증에 잠재적인 치료 효과를 갖는 것으로 나타났다. 뼈에 대한 부갑상선 호르몬의 동화 작용은 뎀스터 등 [Dempster 등 (1993) Endocrine Reviews, vol. 14, 690-709]에서설명되었다.

리브 등 [Reeve 등 (1980) British Medical Journal, vol. 280, 1340-1344]은 사람 PTH의 N-말단 단편 (PTH 1-34)이 퇴축성 골다공증에서 골소주(trabecular bone)에 대해 동화 작용을 갖는 것을 밝혔다. 그러나, 야생형 단백질을 투여하면 투여된 화합물에 의해 천연 단백질의 모든 생물학적 효과가 발휘될 수 있도록 할 것이므로 야생형 단백질을 투여하는 것은 가능한 경우에 바람직할 것이다.

PTH와 같은 폴리펩티드 약물은 혈류에 도달하기 전에 위장관 내의 효소와 위 내의 낮은 pH에 의해 급속하게 분해되므로 유효량으로 경구 투여될 수 없다. PTH 투여는 일반적으로 주사에 의해 피하로 수행되어 왔다. 그러나, 매일의 주사는 환자에게 불편하다. 이러한 단점으로 인해, 주사 이외의 투여가능한 형태의 PTH가 요구된다.

래트에 부갑상선 호르몬과 그의 N-말단 단편을 폐 송달하는 것이 국제 특허 출원 공개 제WO94/07514호에 개시되어 있다. 아미노산 1-34로 이루어진 N-말단 단편 (PTH34)을 래트에 기관내(IT) 투여한 경우, 혈청 프로파일은 15분 후 피크를 나타내고 그 후 신속한 활성 감소를 나타낸다. 대조적으로, 전체 길이 PTH (PTH84)를 IT 투여한 후 혈청 프로파일은 90분간의 시험기간 동안 유의하게 감소하지 않는 플라토(plateau) 상태를 나타낸다. PTH는 박동 양식으로 (즉, 혈청 농도가 투여후 신속하게 상승하여 피크에 도달한 후 신속하게 감소하여야 함) 환자에게 가장 효과적으로 송달되는 것으로 공지되어 있으므로, 국제 특허 출원 공개 제WO94/07514호에서는 폐 송달을 위해 PTH의 N-말단 단편이 전체 길이 단백질보다 바람직하다고결론지었다.

<발명의 요약>

본 발명에 따라, 전체 길이 PTH를 건조 분말 에어로졸로서 개의 기관내 관을 통해 흡입시키는 경우 박동성 혈장 프로파일이 얻어지는 것으로 나타난다. 따라서, 놀랍게도 전체 길이 PTH의 경폐 투여가 공개된 국제 특허 출원 제WO94/07514호에 나타난 결론과는 대조적으로 뼈 형성의 자극과 골다공증 치료에 유효할 것으로 나타났다.

본 발명은 골다공증 치료를 위해 포유동물 숙주에 투여하는 부갑상선 호르몬(parathormon, PTH)의 경폐 투여용 조성물 및 그의 경폐 투여 방법에 관한 것이다.

도 1: 개에서 PTH 1-34와 PTH 1-84를 각각 흡입시킨 후 혈장 농도. (-??-) PTH 1-84 (흡입 투여량 14 ㎍/㎏); (..▲..) PTH 1-34 (흡입 투여량 4.0 ㎍/㎏)

본 발명의 제1 태양에서, 실질적으로 전체 길이 부갑상선 호르몬의 생물학적 활성을 갖는 부갑상선 호르몬을 포함하는, 바람직하게는 치료 제제인 치료 물질을 제공한다. 상기 치료 물질은 활성 화합물 PTH의 총 질량의 50% 이상이 (a) 직경 약 10 미크론 이하, 예를 들면 0.01 내지 10 미크론, 바람직하게는 1 내지 6 미크론의 일차 입자 또는 (b) 상기 입자들의 응집물로 이루어지는, 흡입에 적합한 건조 분말 형태이다.

본 발명의 치료 제제는 상기한 활성 화합물 PTH만을 포함할 수 있거나, 제약학적으로 허용가능한 담체와 같은 다른 물질을 포함할 수도 있다. 이러한 담체는 대부분 직경 약 10 미크론 이하의 입자로 구성될 수 있어서, 결과의 분말의 50% 이상이 전체적으로 (a) 직경 약 10 미크론 이하, 예를 들면, 0.01 내지 10 미크론, 바람직하게는 1 내지 6 미크론의 임의로 응집된 일차 입자 또는 (b) 상기 입자들의 응집물로 이루어질 수 있다.

별법으로, 담체는 대부분 매우 큰 입자 ("조립자(coarse particles)")로 구성되어, 활성 화합물과 이 담체와의 "정렬된(ordered) 혼합물"이 형성될 수 있다. 달리 상호작용성 혼합물 또는 점착성 혼합물로서 공지된 정렬된 혼합물에서, 약물 미립자 (본 발명에서는 활성 화합물)는 부형제 조립자 (본 발명에서는 제약학적으로 허용가능한 담체)의 표면 상에 걸쳐 매우 균일하게 분포된다. 바람직하게는, 그러한 경우, 활성 화합물은 정렬된 혼합물의 형성 전에 응집되지 않는다. 조립자의 직경은 20 미크론 이상, 예를 들면 60 미크론 이상일 수 있다. 이들 하한치 이상에서는, 조립자 직경이 결정적으로 중요하지 않으므로, 원하는 경우 특정 제제의 실제적인 요구조건에 따라서 다양한 크기의 조립자를 사용할 수 있다. 정렬된 혼합물 중의 조립자는 동일한 크기일 필요는 없지만, 유리하게는 조립자는 정렬된 혼합물 내에서 유사한 크기일 수 있다. 바람직하게는, 조립자의 직경은 60 내지 800 미크론이다.

활성 화합물 PTH의 총 질량 중 바람직하게는 60% 이상, 예를 들면 70% 이상 또는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상이 직경 약 10 미크론 이하의 입자 또는 그러한 입자들의 응집물로 이루어진다. 정렬된 혼합물이 요구되지 않는 경우에 건조 분말 제제가 담체를 포함하는 경우, 총 건조 분말 질량의 바람직하게는 60% 이상, 예를 들면, 70% 이상 또는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상이 직경 약 10미크론 이하의 입자 또는 그러한 입자들의 응집물로 이루어진다.

제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하거나 포함하지 않는 흡입용 건조 분말은 상기 나타낸 바와 같이 입자들의 응집물을 포함할 수 있지만, 흡입시에는 임의의 응집물은 실질적으로 탈응집되어 적어도 50%가 직경 10 미크론 이하의 입자로 이루어지는 분말을 제공하여야 한다. 응집물은 제어된 응집 공정의 결과일 수 있거나, 단순히 분말 입자들의 친밀한 접촉에 의한 것일 수 있다. 두가지 경우 모두에, 응집물은 예를 들면, 흡입기 내의 기계적 수단 또는 그 외의 수단에 의해 전술된 입자로 탈응집될 수 있어야 한다. 일반적으로 정렬된 혼합물 중에 응집물이 형성되지 않는 것이 바람직하다. 정렬된 혼합물의 경우, 활성 화합물은 바람직하게는 흡입시에 흡입기 내의 기계적 수단에 의해 또는 단순히 흡입 작용에 의해, 또는 다른 수단에 의해 큰 입자로부터 방출되어, 그 후 활성 화합물은 하부 기도에 침착하고 담체 입자는 입에 남아야 한다.

원하는 경우, 제제 중에 하부 기도에서 PTH의 흡수를 향상시키는 물질을 포함시킬 수 있을 것이다. 그러한 물질은 폐의 폐포 내층에 배열된 상피세포층을 통하여 인접한 폐의 맥관으로의 흡수를 향상시키는 역할을 하는 많은 화합물 중 임의의 것일 수 있다. 인헨서(enhancer)의 예로는 지방산의 염, 예를 들면, 나트륨 카프레이트, 담즙산염 및 그의 유도체; 인지질; 킬레이트화제; 및 시클로덱스트린 및 그의 유도체가 있다. 적합한 인헨서의 추가예는 국제 특허 출원 공개 제WO95/00127호와 동 제WO95/00128호에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 부갑상선 호르몬은 바람직하게는 사람 부갑상선 호르몬이지만, 실질적으로 전체 길이 부갑상선 호르몬의 생물학적 활성을 갖는, PTH의 임의의 생물학적 활성형 또는 유도체를 사용할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 사용될 PTH는 서열 목록에 서열 동정 번호 1로 나타낸 서열의 적어도 아미노산 1 내지 34, 더 바람직하게는 아미노산 1 내지 84를 포함하는 부갑상선 호르몬이다. 그러나, 본 발명에 따라 사용될 PTH는 서열 목록에 나타낸 서열을 갖는 PTH로만 엄격하게 제한되지는 않는다. 대신, 본 발명은 치환, 약간의 결실, 삽입 또는 역위와 같은 변형을 갖는 PTH 폴리펩티드의 사용을 포함하며, 그럼에도 불구하고 이들 폴리펩티드는 실질적으로 서열 목록에 개시된 아미노산 서열인 전체 길이 PTH의 생물학적 활성을 갖는다. 결론적으로, 서열 목록에 나타낸 아미노산 서열과 90% 이상 상동성인, 바람직하게는 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 사용하는 것도 또한 본 발명에 포함된다. 다양한 특성을 개선하기 위해, 예를 들면, 안정성을 개선하거나 개선된 약물동력학적 프로파일 (즉, 상피세포막을 통한 흡수의 개선된 프로파일)을 제공하기 위해 전체 길이 PTH를 변경시킬 수 있다.

전술된 바와 같이, 제약학적으로 허용가능한 담체와 같은, 치료 제제 중에 일반적으로 포함되는 첨가제 물질이 본 발명의 치료 제제 중에 포함될 수 있다. 첨가제 물질은 예를 들면, 특정하게 의도된 분말 흡입기로부터의 송달에 적합한 양으로 분말을 희석하기 위해; 제제의 가공을 용이하게 하기 위해; 제제의 분말 특성을 개선하기 위해; 예를 들면, 항산화제 또는 pH-조절제에 의해 제제의 안정성을 개선하기 위해; 또는 제제에 맛을 가하기 위해 포함될 수 있다. 임의의 첨가제는PTH의 안정성에 악영향을 끼치거나 PTH 흡수를 불리하게 방해하지 않아야 한다. 첨가제는 또한 안정하고, 비흡습성이며, 우수한 분말 특성을 갖고, 기도에 부작용을 일으키지 않아야 한다.

가능한 첨가제의 예로서는 단당류, 이당류 및 다당류, 당 알코올 및 다른 폴리올, 예를 들면, 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분을 들 수 있다. 이러한 첨가제의 총 용량은 사용할 흡입기에 따라 매우 넓은 범위로 변할 수 있다.

일부 환경에서는 첨가제가 거의 또는 전혀 요구되지 않지만, 예를 들면, 작동을 위해 고용적의 분말을 필요로 하는 흡입기의 경우, 첨가제가 치료 제제 중 매우 높은 %를 형성할 수 있다. 첨가제의 요구량은 구체적인 환경에 따라 당업계의 숙련인에 의해 쉽게 결정될 것이다.

본 발명에 따른 분말을 환자의 폐로 송달하기 위해 유용한 기전은 건조 분말 흡입에 적합한 휴대용 흡입 장치를 퉁한 것이다. 전형적으로 항천식제 또는 항염증제를 호흡계 내로 송달하기 위해 고안된 많은 상기한 장치가 시판되고 있다. 바람직하게는 장치는 분말을 습기로부터 보호하고, 과다 투여의 위험, 즉 돌발적인 과다 투여의 위험이 없는 디자인의 건조 분말 흡입기이다. 그 외에, 많은 경우, 일광으로부터 분말의 보호; 넓은 유동 속도 간격에서 높은 호흡성 분율과 높은 폐 침착; 투여량 및 호흡성 분율의 낮은 편차; 마우스피스 내 분말의 낮은 보유; 흡입기 표면에서 낮은 흡착; 투여량 크기에서의 유연성; 및 낮은 흡입 저항 등의 특성을 갖는 것이 요구된다.

바람직하게는, 다수회 사용을 위한 호흡에 의해 작동되는 다중 투여용량의 건조 분말 흡입기와 같은 다수 투여량 흡입기가 또한 사용될 수 있지만, 흡입기는 바람직하게는 1회 투여량 흡입기이다. 적합한 다수 투여량 흡입기는 유럽 특허 공보 제0069715호와 동 제0237507호에 기재되어 있다. 바람직하게는 사용되는 흡입기는 1회 사용을 위한 호흡에 의해 작동되는 단위 투여용량의 건조 분말 흡입기이다. 바람직한 단위 투여량 흡입기는 유럽 특허 공개 제0548166호와 동 제0558879호에 기재되어 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 태양은 흡입 장치 내의 본 발명에 따른 치료 제제의 사용이다. 바람직하게는, 상기 흡입 장치는 흡입용 분말을 습기로부터 보호하고, 과다 투여의 위험을 최소화시킨다. 상기 흡입 장치는 예를 들면, 1회 사용을 위한 호흡에 의해 작동되는 단위 투여용량의 건조 분말 흡입기이거나, 또는 다수회 사용을 위한 호흡에 의해 작동되는 다중 투여용량의 건조 분말 흡입기일 수 있다.

본 발명의 추가의 태양은 전술된 치료 제제를 포함하는 건조 분말 흡입 장치이다.

본 발명의 추가의 중요한 태양은 전술된 치료 제제의 제조 방법이다. 설명된 분말 제제는 종래의 기술을 사용하여 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다. 하부 기도에서의 최대 침착을 위해 적절한 크기 범위내 (즉, 10 ㎛ 미만)의 일차 입자를 제조하기 위해, 공정 중 일부 지점에서 적합한 밀(mill), 예를 들면, 제트 밀에서 활성 화합물과 적절한 경우 (즉, 정렬된 혼합물이 의도되지 않는 경우) 임의의 담체를 미분쇄화시키는 것이 필수적일 수 있다. 예를 들면, 적절한 경우 PTH와담체를 건식 혼합한 다음 물질들을 함께 미분쇄화시킬 수 있고; 별법으로, 물질들을 따로따로 미분쇄화시킨 다음 혼합할 수도 있다. 혼합시킬 화합물들이 상이한 물성 (예를 들면, 경도 및 취도(brittleness))을 갖는 경우 미분쇄화에 대한 저항성이 다르며, 화합물들을 적합한 입자 크기로 분쇄하기 위해 상이한 압력이 요구될 수 있다. 따라서, 함께 미분쇄화되는 경우, 성분들 중 한 성분의 얻어진 입자 크기가 만족스럽지 못할 수 있다. 그러한 경우, 상이한 성분들을 따로따로 미분쇄화시킨 다음 이들을 혼합하는 것이 유리할 것이다.

또한, 정렬된 혼합물이 의도되지 않는 경우에, 임의의 담체를 포함하는 활성 성분을 물과 같은 적합한 용매 중에 먼저 용해시켜 분자 수준 상의 혼합을 얻을 수 있다. 이러한 절차에서는 또한 pH 값을 원하는 수준으로 조절할 수 있다. 흡입 제품에 대하여 pH 3.0 내지 8.5의 제약학적으로 허용되는 한계를 반드시 고려하여야 하며, 이는 이들 한계를 벗어나는 pH의 제품은 기도를 자극하여 수축시킬 수 있기 때문이다. 분말을 얻기 위해, PTH의 생물학적 활성을 보유시키는 방법으로 용매를 제거하여야 한다. 적합한 건조법은 진공 농축, 개방 건조, 분무 건조, 동결 건조 및 초임계액(supercritical fluids)의 사용을 포함한다. 수분 이상 동안 40℃를 넘는 온도에서는 PTH의 일부 분해가 일어날 수 있으므로 일반적으로 피해야 한다. 건조 단계에 이어, 필요한 경우 고체 물질을 분쇄하여 조립자를 얻은 다음 필요에 따라 미분쇄화시킬 수 있다.

원하는 경우, 미분쇄된 분말을 의도된 흡입 장치내로 도입하기 전에 유동성을 개선하기 위하여, 예를 들면, 건식 과립화에 의해 취급성이 우수한 구형 응집물을 형성하도록 처리할 수 있다. 이러한 경우, 장치는 환자의 기도로 들어가는 입자가 대부분 원하는 크기 범위 내에 있도록 장치를 빠져나오기 전에 응집물을 실질적으로 탈응집시킬 수 있도록 하는 형태일 것이다.

정렬된 혼합물이 요망되는 경우, 활성 화합물을 필요에 따라 특정 크기 범위 내의 입자를 얻기 위해 예를 들면, 미분쇄화에 의해 처리할 수 있다. 담체를 또한 예를 들면, 원하는 크기와 원하는 표면 특성 (예를 들면, 특정한 표면:중량비 또는 특정 거칠기)을 얻고, 정렬된 혼합물 중에서 최적 부착력을 보장하기 위하여 처리할 수 있다. 정렬된 혼합물의 그러한 물성 요구조건은 잘 알려져 있고, 그러한 요구조건을 만족시키는 정렬된 혼합물을 얻기 위한 각종 방법도 잘 알려져 있으며, 구체적인 상황에 따라 당업계의 숙련인이 쉽게 결정할 수 있다.

본 발명의 추가의 태양은 골다공증의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 전술된 치료 제제를 투여하는 것을 포함하는 골다공증의 치료 방법이다. 적합한 투여량은 전체 길이 PTH 1 내지 100 ㎍/㎏ 범위, 예를 들면, 약 30 ㎍/㎏일 수 있다.

이제, 본 발명을 설명으로서만 의도하여 본 발명의 범위를 제한하지 않는 실시예에 의해 설명할 것이다.

실시예 1

1.1. 흡입용 PTH 1-84 치료 제제

하기 조성을 갖는 수용액을 제조하였다.

사람 PTH 1-84	41 ㎎
시트르산, 일수화물	57 ㎎
시트르산나트륨	113 ㎎
락토스	3888 ㎎
물	약 53 ㎖

pH를 5.0으로 조정하였다. 용액을 37℃ 온도에서 약 1일에 걸쳐 증발 농축시켰다. 얻어진 고상 케이크를 분쇄하고, 0.5 ㎜ 체를 통해 통과시키고, 결과의 분말을 제트 밀을 통하여 미분쇄화시켜 직경 약 2 미크론의 입자로 제조하였다.

1.2. 흡입용 PTH 1-34 치료 제제

하기 조성을 갖는 수용액을 제조하였다.

사람 PTH 1-34	11.2 ㎎
시트르산, 일수화물	66 ㎎
시트르산나트륨	131 ㎎
락토스	4589 ㎎
물	약 52 ㎖

용액을 또한 상기 실시예 1.1에 설명된 바와 같이 처리하였다.

1.3. 인헨서를 포함하는 PTH 치료 제제

하기 조성을 갖는 수용액을 제조하였다.

사람 PTH 1-84	50 ㎎
시트르산, 일수화물	69 ㎎
시트르산나트륨	138 ㎎
나트륨 타우로콜레이트	17 ㎎
락토스	4726 ㎎
물	약 60 ㎖

pH를 5.0으로 조정하였다. 용액을 37℃ 온도에서 약 1일에 걸쳐 증발 농축시켰다. 얻어진 고상 케이크를 분쇄하고, 0.5 ㎜ 체를 통해 통과시키고, 결과의 분말을 제트 밀을 통하여 미분쇄화시켜 직경 약 2 미크론의 입자로 제조하였다.

실시예 2

약물 동력학적 연구

2.1. 분말 제제 및 흡입계

사람 PTH 1-84 또는 PTH 1-34를 각각 실시예 1.1와 1.3에 따라 제조하였다. 분말 제제를 분진 용기 중에서 압축시켜 Wright Dust Feed(WDF)에 의해 건조 분말 에어로졸로서 연속적으로 생성하였다. 분진 용기내에서 정제로부터 제제를 긁어내어(scraping off) 에어로졸을 생성하였다. WDF를 통한 질량 유속은 8.0ℓ/분이었다.

흡기 용적(ITV)과 흡입시 PTH 농도를 측정하여 흡입된 투여량(ID)을 결정하였다.

2.2. 처치

비글 개 (각 제제에서 n=5)를 흡입 전 16시간 동안 굶긴 다음 오전에 실험을 수행하였다. 개를 플레게실 (Plegecil(등록상표))와 펜토탈 (Penthotal(등록상표))로 마취시키고, 관을 삽입하여 약 10분간 PTH 1-34 또는 PTH 1-84에 노출시켰다.

PTH 농도를 측정하기 위한 정맥혈 샘플을 경정맥으로부터 헤파린 첨가된 진공관(2 ㎖)에 채취하였다. 투여전과 흡입 시작(t=0) 후 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 240 및 360분에 샘플을 수집하였다. 전체 혈액 샘플을 즉시 원심분리시키고, 별법으로 원심분리 전에 빙수에서 최대 20분간 유지시키고 PTH 분석을 위해 혈장 (1 ㎖)을 샘플링하였다. 혈장내 PTH를 방사성 면역 분석(RIA) 키트를 사용하여 분석하였다.

결과 (표 1, 도 1)는 PTH 1-34과 PTH 1-84의 흡입이 둘 모두 PTH 피하 투여에서 얻은 것과 유사한 박동성 혈청 프로파일을 나타내는 것을 명백하게 보여주며, 이는 전체 길이 PTH 또는 실질적으로 전체 길이 PTH의 생물학적 활성을 갖는 PTH 단편의 경폐 투여가 뼈 형성을 자극하여 골다공증을 치료하는데 유효할 것임을 확증한다.

실시예 3

뼈에 대한 효과

난소절제된 골다공증 래트에서 난소절제 6주후에 시작하여 4주 동안 투여한 후 대퇴 말단부의 중량/부피로서의 무기질 밀도로서 뼈에 대한 효과를 측정하였다. 얻은 결과는 전체 길이 PTH의 흡입이 대퇴부 뼈 형성에 중요한 효과를 나타냄을 보여주었다.

PTH 1-34 또는 PTH 1-84의 흡입 후 개에서 PTH의 혈장 농도

시간(분)	PTH 1-34	PTH 1-84
	농도 (pM)	S.E.	농도 (pM)	S.E.
0	8.0	1.82	3.4	1.02
10	30.4	4.99	8.3	1.04
15	47.4	5.20	11.4	1.01
20	49.6	6.81	11.6	1.11
30	44.6	8.55	9.6	1.15
40	36.2	6.84	7.9	1.21
60	26.0	4.90	5.8	0.84
90	17.0	2.05	4.1	0.60
120	12.6	2.06	3.0	0.36
240	6.0	1.76	2.2	0.40
360	7.6	2.93	2.6	0.85
S.E.= 평균의 표준 오차

서열 목록

(1) 일반 정보:

(i) 출원인:

(A) 성명: 아스트라 악티에볼락

(B) 거리명: 배스트라 매라레함넨 9

(C) 도시명: 쇠더텔예

(E) 나라명: 스웨덴

(F) 우편번호: 에스-151 85

(G) 전화: +46-8 553 260 00

(H) 팩스: +46-8 553 288 20

(I) 텔렉스: 19237 astra s

(ii) 발명의 명칭: 흡입용 치료 제제

(iii) 서열수: 1

(iv) 컴퓨터 판독 형태:

(A) 매체형: 플로피 디스크

(B) 컴퓨터: IBM PC 호환성

(C) 운영 체제: PC-DOS/MS-DOS

(D) 소프트웨어: PatentIn Release #1.0, 버전 #1.30 (EPO)

(2) 서열 동정 번호 1에 대한 정보

(i) 서열 특성:

(A) 길이: 84 아미노산

(B) 유형: 아미노산

(C) 본쇄: 단쇄

(D) 형태: 선형

(ii) 분자 유형: 단백질

(vi) 기원:

(A) 유기체: 호모 사피엔스

(x) 공개 정보:

(H) 서류번호: EP 0383751 B

(I) 출원일: 1987. 10. 7.

(J) 공개일: 1994. 3. 9.

(K) 서열 동정 번호 1 중 관련 잔기: 1 내지 84

(x) 공개 정보:

(H) 서류번호: WO94/07514

(I) 출원일: 1993. 9. 29.

(J) 공개일: 1994. 4. 14.

(K) 서열 동정 번호 1 중 관련 잔기: 1 내지 38

(xi) 서열 정의: 서열 동정 번호 1

Claims (26)

1. 건조 분말의 50% 이상이 (a) 직경 10 미크론 이하의 입자, 또는 (b) 그러한 입자들의 응집물로 이루어지는 흡입에 적합한 건조 분말 형태의 활성 물질(들)로서, (i) 전체 길이 부갑상선 호르몬(PTH)의 생물학적 활성을 갖는 부갑상선 호르몬, 및 (ii) 하부 기도에서 PTH의 흡수를 향상시키는 물질을 포함하는 치료 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 건조 분말이 활성 물질들 이외에 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는 치료 제제.
3. 제2항에 있어서, 건조 분말의 50% 이상이 (a) 직경 10 미크론 이하의 입자, 또는 (b) 그러한 입자들의 응집물로 이루어지도록 상기 담체가 직경 10 미크론 이하의 입자들로 이루어짐을 특징으로 하는 치료 제제.
4. 제3항에 있어서, 건조 분말의 50% 이상이 (a) 직경 1 내지 6 미크론의 입자, 또는 (b) 그러한 입자들의 응집물로 이루어지는 치료 제제.
5. 제2항에 있어서, 활성 화합물과 담체 사이에 정렬된(ordered) 혼합물이 형성될 수 있도록 상기 담체가 조립자(coarse particles)로 이루어짐을 특징으로 하는 치료 제제.
6. 제1항에 있어서, 부갑상선 호르몬의 총 질량의 50% 이상이 직경 1 내지 6 미크론의 입자로 이루어지는 치료 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 부갑상선 호르몬이 서열 목록 중의 서열 동정 번호 1로 나타낸 서열과 90% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 치료 제제.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 부갑상선 호르몬이 서열 목록 중의 서열 동정 번호 1로 나타낸 서열의 적어도 아미노산 1 내지 34를 포함하는 사람 부갑상선 호르몬임을 특징으로 하는 치료 제제.
9. 제7항에 있어서, 부갑상선 호르몬이 서열 목록 중의 서열 동정 번호 1로 나타낸 서열의 아미노산 1 내지 84를 포함하는 사람 부갑상선 호르몬임을 특징으로 하는 치료 제제.
10. 제2항에 있어서, 상기 담체가 단당류, 이당류 및 다당류, 당 알코올 및 다른 폴리올 중에서 선택됨을 특징으로 하는 치료 제제.
11. 제2항에 있어서, 상기 담체가 락토스임을 특징으로 하는 치료 제제.
12. 제1항의 치료 제제를 포함하는 흡입 장치.
13. 제12항에 있어서, 흡입용 분말을 습기로부터 보호하고 과다 투여의 위험을 최소화함을 특징으로 하는 흡입 장치.
14. 제13항에 있어서, 일회 사용을 위한 호흡에 의해 작동되는 단위 투여용량의 건조 분말 흡입기임을 특징으로 하는 흡입 장치.
15. 제13항에 있어서, 다수회 사용을 위한 호흡에 의해 작동되는 다중 투여용량의 건조 분말 흡입기임을 특징으로 하는 흡입 장치.
16. (i) 전체 길이 부갑상선 호르몬의 생물학적 활성을 갖는 부갑상선 호르몬과 (ii) 하부 기도에서 부갑상선 호르몬의 흡수를 향상시키는 물질의 용액을 형성하고, 용매를 증발 또는 다른 방법으로 제거하여 고체를 얻는 것을 포함하는, 건조 분말의 50% 이상이 (a) 직경 10 미크론 이하의 입자, 또는 (b) 그러한 입자들의 응집물로 이루어지는 흡입에 적합한 건조 분말 형태로 상기 활성 물질(들)을 포함하는 치료 제제의 제조 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 용액이 활성물질(들) 이외에 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 형성되는 방법.
18. (i) 전체 길이 부갑상선 호르몬의 생물학적 활성을 갖는 부갑상선 호르몬과 (ii) 하부 기도에서 부갑상선 호르몬의 흡수를 향상시키는 물질 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 건식 혼합시키는 것을 포함하는, 건조 분말의 50% 이상이 (a) 직경 10 미크론 이하의 입자, 또는 (b) 그러한 입자들의 응집물로 이루어지는 흡입에 적합한 건조 분말 형태로 상기 활성 물질(들)을 포함하는 치료 제제의 제조 방법.
19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제제를 미분쇄화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 부갑상선 호르몬과 제약학적으로 허용가능한 담체와의 정렬된 혼합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
21. 건조 분말의 50% 이상이 (a) 직경 10 미크론 이하의 입자, 또는 (b) 그러한 입자들의 응집물로 이루어지는 흡입에 적합한 건조 분말 형태의 활성 물질(들)로서, (i) 전체 길이 부갑상선 호르몬(PTH)의 생물학적 활성을 갖는 부갑상선 호르몬, 및 (ii) 하부 기도에서 PTH의 흡수를 향상시키는 물질을 포함하는 골다공증 치료 제제.
22. 제5항에 있어서, 부갑상선 호르몬의 총 질량의 50% 이상이 직경 1 내지 6 미크론의 입자로 이루어지는 치료 제제.
23. 제8항에 있어서, 부갑상선 호르몬이 서열 목록 중의 서열 동정 번호 1로 나타낸 서열의 아미노산 1 내지 84를 포함하는 사람 부갑상선 호르몬임을 특징으로 하는 치료 제제.
24. 제12항에 있어서, 건조 분말 흡입기 형태의 흡입 장치.
25. 제16항에 있어서, 상기 고체를 분쇄하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
26. 제18항에 있어서, 상기 고체를 분쇄하고(하거나) 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

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