RU2142815C1 - Способы пульсирующего системного введения активного фрагмента паратиреоидного гормона (ртн) и фармацевтические композиции, содержащие биологически активный n-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (ртн) - Google Patents

Способы пульсирующего системного введения активного фрагмента паратиреоидного гормона (ртн) и фармацевтические композиции, содержащие биологически активный n-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (ртн) Download PDF

Info

Publication number
RU2142815C1
RU2142815C1 RU95112536A RU95112536A RU2142815C1 RU 2142815 C1 RU2142815 C1 RU 2142815C1 RU 95112536 A RU95112536 A RU 95112536A RU 95112536 A RU95112536 A RU 95112536A RU 2142815 C1 RU2142815 C1 RU 2142815C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pth
leu
fragment
parathyroid hormone
val
Prior art date
Application number
RU95112536A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95112536A (ru
Inventor
С.Паттон Джон
Original Assignee
Инхейл Терапьютик Системз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инхейл Терапьютик Системз filed Critical Инхейл Терапьютик Системз
Publication of RU95112536A publication Critical patent/RU95112536A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2142815C1 publication Critical patent/RU2142815C1/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/29Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к новым способам введения паратиреоидного гормона и композициям его биологически активного фрагмента. Сущность изобретения: системную доставку паратиреоидного гормона млекопитающему-хозяину выполняют ингаляцией через рот дисперсии N-концевого фрагмента РТН. Было обнаружено, что такая респираторная доставка фрагмента РТН обеспечивает пульсирующий профиль концентрации РТН в сыворотке крови. Композиции фрагмента РТН включают препараты сухого порошка, имеющие РТН, присутствующий в сухом создающем массу порошке, жидкие растворы или суспензии, пригодные для распыления, и аэрозольные пропелленты, пригодные для использования в ингаляторе с отмеренными дозами. Изобретение расширяет арсенал средств введения гормональных препаратов в организм. 5 с. и 16 з.п.ф-лы, 2 ил., 1 табл.

Description

Изобретение касается в общем виде способов и композиций для системного (общего) введения паратиреоидного (паращитовидного) гормона млекопитающим-хозяевам. Более конкретно, данное изобретение касается легочного введения активных фрагментов паратиреоидного гормона для обеспечения пульсирующих профилей концентрации их в сыворотке.
Человеческий паратиреоидный (паращитовидный) гормон (РТН) представляет собой белок из 84 аминокислот, который участвует в гомеостазе кальция и фосфора и контроле роста и плотности костей. N-концевые фрагменты РТН, в частности, состоящие из аминокислот 1-34 и 1-38, сохраняют полную биологическую активность интактного белка. Недавно было обнаружено, что применение РТН и фрагментов РТН в комбинации с витамином D или диетическим кальцием эффективно в лечении остеопороза при введении хозяину на периодической, предпочтительно ежедневной основе.
До сих пор введение РТН и фрагментов РТН в основном выполняли подкожно, т.е. через инъекцию. Однако необходимость ежедневной инъекции РТН (или любого другого лекарственного средства) является нежелательной. Большинство больных испытывают отвращение относительно самоинъекции лекарственных средств, а необходимость посещения клиники или доктора для введения является неудобной и обременительной. Хотя предлагались другие формы введения, такие, как пероральная доставка к желудку, чрескожная доставка и носоглоточная адсорбция, ни один из этих путей доставки не был эффективным и каждый имел определенные недостатки. Пероральная доставка приводит к очень низкой биодоступности полипептидных лекарственных средств, обычно ниже 1%, вследствие деградации их в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, эпителиальная выстилка желудочно-кишечного тракта является непроницаемой для большинства полипептидов.
Носоглоточная и чрескожная доставка не испытывает проблем ферментативной деградации, но обычно требует усилителей проникновения для обеспечения системной (относящейся ко всему организму) абсорбции. Даже с такими усилителями проникновения биодоступность обычно очень низка, и усилители проникновения могут часто вызывать нежелательное раздражение. В случае носоглоточного введения усилители проникновения могут часто повреждать эпителий носа и хроническое применение было связано с гиперплазией носовой выстилки.
Легочная или дыхательная доставка полипептидных лекарственных средств также предлагалась. Относительно большие балки, такие, как факторы роста и цитокины, которые обычно больше чем 150 аминокислот, зачастую легко поглощаются через клеточную выстилку альвеолярного района легких млекопитающих. Преимущество такого поглощения состоит в том, что оно может быть достигнуто без применения усилителей проникновения. Легочное поглощение белков меньшего размера, обычно ниже 100 аминокислот в длину, гораздо менее прогнозируемо. Многие более мелкие нативные полипептиды не поглощаются легким млекопитающего, но было обнаружено, что, например, инсулин (51 аминокислота) и кальцитонин (32 аминокислоты) системно поглощаются при введении в легкое. Даже при системном поглощении белкового лекарственного средства хозяином через легкое фармакологические кинетики этого лекарственного средства являются непредсказуемыми. Так, как количество, так и временная динамика биодоступности лекарственного средства, являются непрогнозируемыми.
В настоящее время считают, что РТН наиболее эффективно доставляется больному пульсирующим способом. Т.е. концентрации РТН в сыворотке должны быстро подниматься после его введения и быстро падать после достижения пика (максимума), приводя к спайку (пику) в сывороточном концентрационном профиле. Таким образом, для любого пути введения РТН выгодно обеспечение такого профиля его концентрации в сыворотке.
На основании этих причин желательным было бы обеспечение альтернативных способов доставки паратиреоидного (паращитовидного) гормона, которые приемлемы для больного. Такие способы должны избегать чрескожной инъекции, ограничивать раздражение кожи и слизистых оболочек тела и обеспечивать желательный пульсирующий профиль доставки, обсужденный выше. Кроме того, такие способы должны обеспечить высокие уровни биодоступности РТН, которые были бы доступны для самостоятельного введения больным и были экономичными.
U. S. Patent N 4 833 125 И 4 698 328 описывают введение активных фрагментов паратиреоидного гормона в комбинации с витамином D или диетической добавкой кальция. Предполагаемыми путями введения являются парентеральный путь в виде инъекции, быстрая инфузия, носоглоточная абсорбция или пероральный путь (см. также Neer et al. (1987) Osteoporosis 53:829-835). U.S. Patent N 5 011 678 описывает использование амфофильных стероидов в качестве усилителя проникновения для носовой или бронхолегочной доставки белков и полипептидов, перечисляя паратиреоидный гормон в качестве одного из "истинных хозяев" белков, которые могли бы доставляться таким усилителем. Паратиреоидный гормон (полной длины) секретируется природно из паращитовидной железы в виде последовательных пиков пульсирующим образом аналогично гипофизарным гормонам (Harms et al. (1987) Int. Symp. on Osteoporosis Aulborg, Absfract 232). Гормон полной длины быстро распадается при циркуляции в крови до нескольких фрагментов, которые представляют собой доминирующие в сыворотке формы. Предполагают, что перемежающийся или пульсирующий паттерн секреции паратиреоидного гормона необходим для сохранения его восстанавливающих кости свойств (Hesch et al. (1988) Calcif. Tissue Int. 42:341-344 и Habener et al. (1971) Proc. Natl Acad. Sci. USA 68:2986-2991). Patton and Plafz (1992) Adv. Drug Deliver Rev. 8:179-196 описывают способы доставки белков и полипептидов путем ингаляции через глубоко расположенную часть легкого.
Согласно данному изобретению способы и композиции для системной (относящейся ко всему организму) доставки паратиреоидного гормона (РТН) хозяину-млекопитающему, в частности, больному, страдающему от остеопороза, и при опасности остеопороза обеспечивают предпочтительный пульсирующий профиль концентрации РТН в сыворотке хозяина после введения. В частности, способы данного изобретения основаны на легочной или дыхательной (респираторной) доставке биологически активного N-концевого фрагмента РТН, когда доставка этого фрагмента через альвеолярный, район легкого приводит к быстрому спайку (пику) концентрации РТН в сыворотке хозяина с последующим быстрым уменьшением концентрации.
Удивительно, что легочная доставка интактного белка РТН при тех же самых условиях будет приводить к относительно константной концентрации РТН в течение длительного временного периода. Способность получения желательного пульсирующего профиля концентрации путем легочной доставки фрагментов РТН в противоположность доставке интактного РТН не могла быть прогнозирована с какой-либо степенью определенности до исследования, сообщенного здесь.
Согласно приводимому в качестве примера варианту способ данного изобретения предусматривает диспергирование предварительно выбранного количества фрагмента РТН в некотором объеме газа для образования аэрозольного болюса. Фрагмент РТН обычно состоит из 34 или 38 N-концевых аминокислот молекулы РТН (но может быть N-концевым фрагментом любого размера, проявляющим желательный фармакокинетический профиль, обычно состоящим из 50 или меньшего количества аминокислот). Такую дисперсию можно получить введением сухого порошка фрагмента в газовый поток высокой скорости, распылением жидкого раствора или суспензии фрагмента или выделением диспергатора (пропеллента), содержащего фрагмент РТН, через форсунку. Затем больной вдыхает этот аэрозольный болюс через рот и в альвеолярный участок легких. Путем повторения стадий диспергирования и ингаляции достаточное число раз может быть доставлена желаемая общая доза фрагмента РТН больному.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению содержат сухие порошкообразные составы, в которых фрагмент РТН присутствует в виде порошка, имеющего средний размер частиц в диапазоне от 0,5 мкм до 5 мкм, в фармацевтически приемлемом сухом создающем массу порошке, в котором РТН присутствует в количестве от 1% до 10%. Фармацевтическая композиция, пригодная для распыления, содержит биологически активный фрагмент РТН, присутствующий в водном буфере при pH 4-6 в концентрации в диапазоне от 1 мг/мл до 20 мг/мл. Фармацевтические композиции, пригодные для диспергирования с применением диспергатора, содержат порошок РТН, имеющий средний размер частиц в диапазоне от 0,5 мкм до 5 мкм, присутствующий в аэрозольном диспергаторе.
Кроме обеспечения предпочтительного фармакокинетического профиля фрагментов РТН в сыворотке, способы и композиции данного изобретения обеспечивают высокий уровень переносимости больным. Введение РТН не требует инъекции и он может вводиться самим больным ежедневно обычно без осложнений, связанных с чрескожным и интраназальным введением. Способы и композиции данного изобретения обеспечивают также высокий уровень биологической доступности РТН и являются экономичными.
Фиг. 1 иллюстрирует в виде графика временной профиль концентрации в сыворотке РТН34, введенного крысам интраназально и интратрахеально, как описано в деталях в Экспериментальном разделе ниже.
Фиг. 2 иллюстрирует в виде графика сывороточный профиль РТН84, введенный внутривенно и внутритрахеально, как описано в деталях в Экспериментальном разделе ниже.
Паратиреоидный (паращитовидный) гормон доставляется млекопитающему-хозяину путем ингаляций в альвеолярный район легких хозяина. Клеточная выстилка глубоко расположенного легкого млекопитающего чрезвычайно тонка (0,1 мкм), и было обнаружено, что она природно проницаема как для РТН полной длины, так и для определенных биологически активных N-концевых фрагментов РТН, как описано ниже. Удивительно, однако, что, как было обнаружено, легочная или респираторная доставка только фрагментов РТН (но не РТН полной длины) обеспечивает желательный пульсирующий профиль концентрации РТН в сыворотке, который, как считают, усиливает биологическую доступность РТН, в частности, при лечении остеопороза.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает легочную и респираторную доставку биологически активных N-концевых фрагментов РТН путем ингаляции больным через рот, при которой такие фрагменты имеют размер, который меньше размера нативного человеческого РТН полной длины (человеческий РТН содержит 84 аминокислоты), и которая приводит к пульсирующему сывороточному концентрационному профилю, характеризующемуся быстрым повышением концентрация РТН до пика (максимума) с последующим быстрым падением. Эти фрагменты РТН предпочтительно являются фрагментами человеческого РТН (или рекомбинантно продуцируемыми полипептидами, имеющими последовательность человеческого РТН), имея обычно до приблизительно 50 аминокислот из N-конца молекулы РТН, более предпочтительно, состоя либо из аминокислот 1-34, либо аминокислот 1-38 человеческого РТН, как показано в таблице 1.
Применимые биологически активные фрагменты РТН также могут быть химически модифицированными фрагментами паратиреоидного гормона, сохраняющими связанную с паратиреоидным гормоном активность. Необходимой активностью является стимуляция костеобразования. Модификации, которые могут быть рассмотрены, включают:
(1) фрагменты РТН с карбоксильными аминокислотными удлинениями позади положения 34 (но обычно не за положение 50 молекулы человеческого РТН) или амино-концевыми удлинениями или аминокислотными заменами, которые обеспечивают желательные признаки, например, α-карбоксил-амид на карбоксильном конце. Желательная модификация должна усиливать активность in vivo.
(2) фрагменты РТН, удлиненные таким образом, что они содержат аминокислоты 1-38, что усиливает связывание с рецептором и, следовательно, активность на моль.
(3) фрагменты РТН, химически модифицированные таким образом, что их поглощение через альвеолярный район легких усиливается.
(4) физиологически приемлемые соли и эфиры фрагментов РТН.
Фрагмент РТН, получаемый из млекопитающего, как правило, является наиболее предпочтительным по сравнению с другими типами фрагментов паратиреоидного гормона, такими как производные. Применение фрагмента РТН, состоящего из первых тридцати четырех аминокислотных остатков человеческого паратиреоидного гормона (далее сокращаемого как "РТН34") особенно предпочтительно для применения в человеке. Другими предпочтительными фрагментами РТН являются фрагменты, которые проявляют некоторые из следующих желательных признаков или все эти признаки: повышенная эффективность в связи с необходимой активностью, увеличенная легкость введения, увеличенная избирательность для уменьшения потенциальных побочных эффектов и уменьшенная антигенность в человеке для избежания неблагоприятной иммунной ответной реакции. Молекулы фрагментов РТН, имеющие последовательности 1-34 или 1-38 (см. таблицу), особенно предпочтительны.
Предпочтительные фрагменты PTH34 и PTH38 могут быть получены коммерчески от поставщиков, таких как Peninsula Laboratories, Inc., Belmont, CA; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO; Bachem California, Torrance, CA и др.
Альтернативно эти фрагменты РТН могут быть получены рекомбинантно путем экспрессии в культивируемых клетках рекомбинантных молекул ДНК, кодирующих желаемый фрагмент молекулы РТН. Пригодные для этого рекомбинантные экспрессирующие системы и способы хорошо описаны в литературе. См., например, Manniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York, 1982. Молекулы ДНК, которые экспрессируются, сами могут быть синтетическими или полученными из природного источника. Синтетические полинуклеотиды могут быть синтезированы хорошо известными способами, например, одноцепочечные фрагменты ДНК могут быть получены фосфорамидитным способом, впервые описанным Beaucage u Carruthers (1981) Tett. Lett 22:2859-1862.
Двухцепочечный фрагмент можно затем получить либо синтезом комплементарной цепи, либо гибридизацией (отжигом) цепей вместе при подходящих условиях, либо путем добавления комплементарной цепи при помощи ДНК-полимеразы с подходящей праймерной последовательностью. Получение синтетических последовательностей ДНК удобно выполнять при помощи автоматизированного оборудования, доступного у поставщиков, таких, как Applied Biosystems, Inc., Foster City, California.
Эти фрагменты РТН могут быть приготовлены в виде фармацевтически приемлемых композиций, пригодных для легочной или распираторной доставки млекопитающему-хозяину, обычно человеку, предрасположенному к остеопорозу или страдающему от остеопороза. Конкретные препараты содержат сухие порошки, жидкие растворы или суспензии, пригодные для распыления и диспергаторные составы, пригодные для использования в ингаляторах с отмеренными дозами (MDI). Приготовление таких препаратов хорошо описано в патентной, научной и медицинской литературе и дальнейшие описания приведены только в качестве примеров.
Сухие порошковые препараты в типичном случае содержат фрагмент РТН в сухом, обычно лиофилизированном виде с размером частиц в пределах предпочтительного диапазона для депонирования внутри альвеолярного района легкого, обычно от 0,5 мкм до 5 мкм. Вдыхаемые порошки фрагментов РТН в предпочтительном диапазоне размеров могут быть получены множеством общепринятых способов, таких как измельчение струйной мельницей, распылительная сушка, осаждение растворителем и т.п. Сухие порошки можно затем вводить больному при помощи общепринятых ингаляторов для сухого порошка (DPI), которые предназначены для вдыхания больным через устройство для диспергирования порошка или при помощи устройств, использующих наружный источник питания для диспергирования порошка в аэрозольный туман. Особенно применимый диспергатор сухого порошка описан в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке serial номер 07/910 048, переданной представителю данного изобретения, полное описание которой включено здесь в виде ссылки.
Устройства для сухого порошка обычно требуют массы порошка в диапазоне приблизительно 1 мг - 10 мг для получения одной аэрозольной дозы (для одного вдыхания). Поскольку необходимая доза фрагмента РТН обычно гораздо меньше этого количества, как обсуждается ниже, порошок РТН обычно комбинируют с фармацевтически приемлемым сухим фармацевтически приемлемым создающим массу порошком, в котором порошок РТН обычно присутствует при приблизительно 1% - 10% по весу. Предпочтительными сухими создающими массу порошками являются сахароза, лактоза, трегалоза, человеческий сывороточный альбумин (HSA) и глицин. Другими пригодными сухими создающими массу порошками являются целлобиоза, декстраны, мальтотриоза, пектин, цитрат натрия, аскорбат натрия, маннит и т.п. В типичном случае для стабилизации фрагментов РТН в растворе перед образованием частиц можно использовать подходящие буферы и соли.
Подходящими буферами являются фосфатный, цитратный, ацетатный буфер и трис-HCl, обычно при концентрациях от приблизительно 5 мМ до 50 мМ. Подходящими солями являются хлорид натрия, карбонат натрия, хлорид кальция и т.п. Могут присутствовать другие добавки, такие как хелатирующие агенты, ингибиторы пептидазы и т.п., которые облегчают проявление биологической активности фрагмента РТН при его растворении внутри легкого. Например, можно использовать этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) в качестве хелатора для двухвалентных катионов, которые являются кофакторами пептидазы.
Жидкие препараты фрагментов РТН для использования в распыляющих системах могут использовать слегка кислые буферы (pH 4-6) с концентрациями РТН приблизительно от 1 мг/мл до 20 мг/мл. Подходящими буферами являются ацетат, аскорбат и цитрат при концентрациях 5 мМ - 50 мМ. Эти буферы могут действовать как антиоксиданты или другие физиологически приемлемые антиоксиданты могут быть добавлены для защиты свободных метионинов во фрагментах РТН от окисления. Другие компоненты могут быть добавлены для усиления или поддержания химической стабильности, в том числе хелатирующие агенты, ингибиторы протеаз, изотонические модификаторы, инертные газы и т.п. Предпочтительный тип распылителя (аэрозольного ингалятора) для доставки таких жидких препаратов описан в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке serial number 07/910 048, описание которой было ранее включено здесь в виде ссылки.
Для применения в MDI фрагменты РТН данного изобретения должны быть растворены или суспендированы в подходящем аэрозольном диспергаторе, таком как хлорфторуглерод (СГС) или гидрофторуглерод (НГС). Подходящими СГС являются трихлормонофторметан (пропеллент 11), дихлортетрафторметан (пропеллент 114) и дихлордифторметан (пропеллент 12). Подходящими НГС являются тетрафторэтан (НГС-134а) и гептафторпропан (НГС-227).
Предпочтительно, для включения в аэрозольный пропеллент фрагменты РТН данного изобретения обрабатывают во вдыхаемые частицы, как описано для препаратов из сухого порошка. Затем эти частицы суспендируют в пропелленте, обычно в покрытом поверхностно-активным веществом виде для усиления их диспергирования. Подходящими поверхностно-активными веществами (ПАВ) являются олеиновая кислота, триолеат сорбитана и различные высшие диглицериды и фосфолипиды (с длинной цепью).
Такие аэрозольно распыленные препараты могут, кроме того, содержать низший спирт, такой как этанол (до 30% по весу), и другие добавки для поддержания или усиления химической стабильности и физиологической переносимости.
Легочное или респираторное введение фрагментов РТН в соответствии с данным изобретением можно будет использовать в лечении остеопороза, причем фрагмент РТН в этом случае следует вводить в комбинации с витамином D, кальцитонином и (или) пищевыми кальциевыми добавками. Такие способы лечения хорошо описаны в U.S. Patent N 4 698 328 и 4 833 125, описания которых было ранее включены здесь в виде ссылки.
Общая аэрозольная доза фрагмента РТН для лечения остеопороза в типичном случае находится в диапазоне приблизительно 100 мкг - 2000 мкг в день, обычно в диапазоне приблизительно от 250 мкг до 1000 мкг в день. Такие дозировки приводят к общей системной (относящейся к всему организму) доступности (т.е. количество, поставляемое в кровь) в диапазоне приблизительно от 50 мкг до 500 мкг в день, обычно от 100 мкг до 250 мкг в день. Точные дозировки будут, разумеется, варьировать в зависимости от активности конкретного фрагмента РТН или примененного аналога и других известных фармакокинетических факторов. Обычно общую дозу фрагмента РТН доставляют в виде множества отдельных аэрозольных доз, в типичном случае по меньшей мере в виде 2 и часто в виде 3-10, когда каждый аэрозолированный болюс содержит от 50 мкг до 500 мкг фрагмента РТН.
Было обнаружено, что легочная доставка фрагментов РТН согласно способам данного изобретения обеспечивает желаемый профиль концентрации РТН в сыворотке. Пульсирующий профиль концентрации фрагмента РТН в сыворотке имеет обычно пик в пределах 30 минут после введения, после чего сывороточные концентрации РТН быстро падают до менее 50% от максимума в пределах 30 минут после появления пика и до менее 25% в пределах 60 минут после появления пика.
В случае препарата сухого порошка добавляют достаточное количество сухого создающего массу порошка, так, чтобы общую дозу фрагмента РТН внутри указанного выше диапазона можно было получить с одним или несколькими аэрозолированными болюсами, которые должны быть ингалированы больным.
Обычно активный фрагмент РТН присутствует при приблизительно 1% - 25% по весу порошка, причем аэрозолированные болюсы содержат от 1 до 10 мг порошка. Жидкие препараты, пригодные для применения в распылителях, обычно имеют концентрацию фрагмента РТН в диапазоне приблизительно от 1 мг/мл до 20 мг/мл, с общим объемом распыленной жидкости, необходимой для доставки болюса, в диапазоне приблизительно от 0,1 мл до 1 мл. Аэрозольные содержащие пропеллент препараты доставляются MDI приблизительно при 0,5 мг - 5 мг фрагмента РТН на дозу аэрозоля. Вследствие неэффективности устройств MDI только малая часть, обычно в диапазоне 5% - 20%, будет достигать легких. Поэтому достаточное количество фрагмента РТН может быть доставлено в 2-5 аэрозолированных болюсах с приблизительно 1 мг фрагмента РТН в каждом из этих болюсов.
Следующие далее примеры даны для иллюстрации, но не ограничивают изобретение.
Экспериментальная часть
Пример 1. Материалы и методы.
Рекомбинантный человеческий паратиреоидный (паращитовидный) гормон (РТН84) был получен из Peninsula Laboratories, Inc. Belmont, California (Lot N 800929).
Рекомбинантный фрагмент (аминокислоты 1-34) человеческого паратиреоидного гормона (РТН34) был получен из Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri (Lot N 098 48052).
Крысы (приблизительно 300-320 г) были получены из Simonsone Labs, Gilroy, CA.
РТН84 и РТН34 вводили крысам внутривенно (IV) и внутритрахеально (IT), в суспендированном в 100 мкл 20 мМ цитратного буфера, pH 5, виде. Дозы были 5 мкг для IV введения РТН84, 100 мкг для IT ведения РТН84, 25 мкг для IV введения РТН34 и 200 мкг для IT введения РТН34. IT введение выполняли, делая надрез 1 дюйм в средней части шеи и обнажая трахею. Суспензии полипептида инъецировали при помощи туберкулинового шприца с калибром иглы 30 в течение приблизительно одной минуты. Голову крысы держали вертикально во время внутритрахеальной инъекции и в течение 1 дополнительной минуты после этого.
Сыворотку крыс тестировали на РТН34 с периодическими интервалами после введения РТН34 при помощи Nichols Instrument INS РТН assay kit, который измеряет РТН34 без перекрестной реактивности с РТН28-54, РТН44-68 и РТН53-84. Пробы разводили, как это было необходимо для получения измеряемых концентраций.
Сыворотку крыс тестировали на РТН84 при помощи Nichols Instrument Alegro assay kit для человеческого РТН, который измеряет РТН84 без перекрестной реактивности с РТН34, РТН39-68, РТН44-68, РТН53-84 и РТН39-84. Пробы разводили, как это было необходимо для получения измеряемых концентраций.
Результаты
Сывороточные профили РТН34 и РТН84 в крысах после введения IV и IT показаны на фиг. 1 и 2 соответственно. Абсолютная биодоступность РТН34, выражаемая процентом общего введенного гормона, который поступил в кровь, была приблизительно 40%. Профиль поглощения РТН34 обнаруживал пик при 15 минутах с активностью, быстро снижающейся после этого. Этот профиль был похож на профиль, обнаруживаемый после подкожной инъекции. В противоположность этому РТН84 при той же самой внутритрахеальной дозе обнаруживал совершенно иной профиль поглощения. Вместо пика в сывороточных уровнях наблюдали плато, которое не снижалось значительно во время 90 минут эксперимента. Биодоступность РТН84 при 90 минутах была приблизительно 23% (как измерено усеченной зоной (площадью) под кривой до 90 минут), однако профиль поглощения с медленным выделением предполагает, что уровни РТН в сыворотке сохранялись в течение длительного времени.
Пример 2. Сухая порошковая композиция, состоящая из 5% паратиреоидного гормона (РТН), маннита и цитрата
A. Приготовление раствора
РТН /активный аминокислотный фрагмент аминокислот 1-34/ в форме сыпучего порошка был получен от фирмы BACHEM California (Torrance, CA, USA). Далее приготовили композицию, состоящую из 5,0% РТН, 80% маннита и 15% порошка цитрата, комбинируя следующие растворы: /I/ раствор 0,375 мг гормона РТН34 в 1 мл деионизированной воды, /II/ раствор 6,06 мг/мл маннита /сорт Ю-Эс-Пи, т.е. United States Pharmacopeia (USP)/ и /III/ 1,04 мг/мл буферного раствора цитрата/дигидрата натрийцитрата чистоты Ю-Эс-Пи и моногидрата лимонной кислоты чистоты Ю-Эс-Пи/. Смешивание указанных компонентов проводили до тех пор, пока общая концентрация твердых частиц не достигла 7,48 мг/мл при pH 6,3.
B. Сушка
Приготовленный раствор подвергли сушке распылением в лабораторной распылительной сушилке /изготовитель - швейцарская фирма BUCHI Labortechnik AG, Meiersegstrasse, Switzerland/ при соблюдении следующего режима сушки: температура водной смеси 2-8oC; температура на входе 122-124oC; скорость подачи раствора на сушку 5,2 мл/мин; температура на выходе 73-74oC.
После того, как весь исходный раствор ввели в сушилку, температуру на выходе из нее поддерживали на уровне чуть ниже 80oC в течение 5 мин с тем, чтобы обеспечить дополнительную /вторичную/ сушку порошка.
C. Характеристика порошка
Сухой порошок имеет следующие конечные показатели:
Влажность. Определение проводили по методу Карла Фишера в приборе Мицубиси CA-06, позволяющего определять остаточную влажность порошка насыпом /навалом/. Оказалось, что остаточная влажность порошковой композиции равна 0,5%.
Крупность частиц. Гранулометрический состав композиции измеряли методом осаждения центрифугированной жидкости в гранулометрическом анализаторе Horiba CAPA-700. Предварительно порошок диспергировали на установке Sedisperse A-1 (фирма Micrometrics, Norcross, Georgia, USA). По данным двух отдельных измерений крупность частиц порошка /в терминах "массового среднего диаметра", сокращено ММД/ оказалась равной 2,4 мкм и 2,7 мкм.
Подаваемая доза порошка. Этот параметр определяли посредством сбора аэрозольных частиц порошка, диспергированного с помощью любого подходящего диспергатора сухого порошка /например, с помощью устройства, описанного в патенте PCT WO 93/00951, принадлежащего заявителю/. Аэрозольные частицы собирали на фильтре, помещенном над входом-горловиной устройства. По данным двух отдельных измерений подаваемая доза композиции РТН оказалась равной 64,5% /161 мг/ или 69,2 /175 мг/ от общей дозы порошка /250 мг/.
Весовой процент гормона РТН: Содержание РТН в порошке определяли по методу HPLC в обратной фазе. /High-Pressure Liquid Chromatography /HPLC/, т. е. "Жидкостной хроматографии под высоким давлением"/. Было установлено, что содержание РТН было равно 48,5 мкг/мл порошка, что соответствовало 97% расчетной величины. На хроматограмме не отмечено каких-либо пиков, указывающих на разложение /деградацию/ гормона.
Пример 3. Сухая порошковая композиция, состоящая из 20% РТН, маннита и цитрата.
Приготовили сухой порошок РТН, содержащий вышеперечисленные компоненты в следующих относительных весовых количествах: 20% РТН, 60% маннита и 20% цитрата. Полученный порошок был охарактеризован по методике, описанной выше в примере 2, за исключением следующих отличий.
Исходный раствор имел pH 3,5. Общее содержание твердой фазы в растворе было 1,50 вес.%. Сушка распылением производилась в следующем режиме: давление распыления 60 фунтов на кв. дюйм; скорость прохождения материала 16-18 л/мин; скорость подачи раствора 5 мл/мин; температура на входе 120oC; температура на выходе 60-65oC.
Выход сухого порошка сорта FSH /Примечание переводчика - это сокращение не приводится ни в одном из словарей. По-видимому, это сокращение означает Freshly Sprayed Hormone powder/ был равным 84%. Определение по методу Карла Фишера показало, что влажность порошка PSH оказалась равной 0,65%. Сухой порошок сорта FSH имел гранулометрический состав /ММД/ порядка 1,92 мкм /при определении центрифугированной жидкости в анализаторе Horiba/.
Пример 4. Сухая порошковая композиция, состоящая из 15% РТН, маннита и цитрата.
Приготовили сухой порошок РТН, содержащий вышеуказанные компоненты в следующих относительных весовых /в %%/ количествах: РТН 15%, маннит 71% и цитрат 14%. Полученный порошок был в целом охарактеризован по методике, описанной выше в примере N 2.
Исходный раствор имел pH 3,5, а общее содержание твердой фазы в растворе было равным 1,50%. Режим сушки распылением был такой же, как в примере 3. Полученный сухой порошок, пригодный для приема внутрь посредством вдыхания, был получен с выходом 84%. Влажность полученного сухого порошка сорта FSH была равна 0,41% /определено по методу Карла Фишера/. Сухой порошок FSH состоял из частиц крупностью /т.е. ММД/ 1,81 мкм /при определении осажденной центрифугированной жидкости в анализаторе Horiba/.
По результатам пяти отдельных определений средняя эффективность подаваемой дозы порошка сорта FSH была 54%.
Пример 5. Сухая порошковая композиция, состоящая из 15% РТН, маннита и цитрата.
Приготовили сухой порошок РТН, содержащий вышеуказанные компоненты в следующих относительных весовых /в %%/ количествах: 15% РТН, 50% маннита и 35% цитрата. Порошок был в целом охарактеризован по методике, описанной выше в примере 2. Полученный раствор имел pH 3,5, а содержание твердой фазы в нем было 1,5%. Режим сушки распылением был аналогичным примеру 3. Выход сухого порошка, пригодного для вдыхания, был 82%. Влажность сухого порошка сорта FSH была равна 0,46% /определено по методу Карла Фишера/. Сухой порошок сорта FSH состоял из частиц крупностью /т.е. ММД/ 1,95 мкм /при определении осажденной центрифугированной жидкости в анализаторе Horiba/.
Пример 6. Сухая порошковая композиция, состоящая из 20% РТН, маннита, тартрата и сахарозы.
Приготовили сухой порошок РТН, содержащий вышеперечисленные компоненты в следующих относительных весовых количествах: 20% РТН, 40% маннита, 30% тартрата и 10% сахарозы. Полученный порошок был в целом охарактеризован по методике, описанной в примере 2.
Далее был получен раствор с pH 4,0 и содержанием твердой фазы 1,5%. Раствор подвергли сушке распылением в режиме, описанном в примере 3. Выход полученного сухого порошка, пригодного для вдыхания, был равен 82%. Влажность полученного сухого порошка сорта FSH была равна 0,55% /методика Карла Фишера/. Сухой порошок сорта FSH состоял из частиц крупностью /в терминах ММД/ 1,43 мкм /по данным определения осажденной центрифугированной жидкости в анализаторе Horiba/. По данным пяти отдельных определений средняя эффективность подаваемой дозы порошка сорта FSH была 59%.
Пример 7. Сухая порошковая композиция, состоящая из 15% РТН и трегалозы.
Приготовили сухой порошок, содержащий 15 вес. % РТН и 85 вес.% трегалозы, после чего порошок в целом охарактеризовали по методике, описанной выше в примере 2. Далее приготовили раствор с pH 4,0 и содержанием твердой фазы 1,5%. Сушку распылением проводили в следующем режиме: давление распыления 60 фунтов на кв. дюйм; скорость прохождения материала 15-16 л/мин; скорость подачи раствора 5 мл/мин; температура на входе 140oC; температура на выходе 80oC.
Выход сухого порошка, пригодного для вдыхания, был равен 83%.
Влажность полученного сухого порошка сорта FSH была равна 1,73% /по методике Карла Фишера/. Порошок состоял из частиц крупностью /в терминах ММД/ 2,30 мкм /по данным определения осажденной центрифугированной фазы в анализаторе Horiba/. По результатам пяти отдельных определений средняя эффективность подаваемой дозы порошка сорта FSH была 46%.
Пример 8. Сухая порошковая композиция, состоящая из 15% РТН и человеческого сывороточного альбумина.
Приготовили сухой порошок, содержащий 15% РТН и 85% по весу человеческого сывороточного альбумина, после чего порошок был в целом охарактеризован так, как это описано выше в примере 2. Далее был приготовлен раствор с pH 6,5 и содержанием твердой фазы 1,5%. Сушку распылением проводили в таком же режиме, как в примере 7, за исключением следующего: температура на входе 117oC; температура на выходе 65oC.
Выход сухого порошка, пригодного для вдыхания, был равен 75%.
Влажность полученного сухого порошка сорта FSH была равна 0,78% /определено по методике Карла Фишера/. Порошок состоял из частиц крупностью /в терминах ММД/ 1,68 мкм /по данным определения осажденной центрифугированной фазы в анализаторе Horiba/. По результатам пяти отдельных измерений средняя эффективность подаваемой дозы порошка сорта FSH равна 66%.
Пример 9. Сухая порошковая композиция, состоящая из 15% РТН, маннита и лактата.
Приготовили сухой порошок, состоящий из /в %% по весу/: 15% РТН, 25% маннита, 60% лактата, после чего порошок охарактеризовали в целом так, как это описано выше в примере 2. Затем был приготовлен раствор с pH 5,0 и содержанием твердой фазы 1,5%. Сушку распылением проводили в режиме, описанном в примере N 7, за исключением следующих параметров: температура на входе 120oC; температура на выходе 65oC.
Выход сухого порошка, пригодного для вдыхания, был 77%. Влажность полученного сухого порошка сорта FSH была равна 0,71% /измерено по методу Карла Фишера/. Порошок состоял из частиц крупностью /в терминах ММД/ 3,50 мкм /по результатам определения осажденной центрифугированной фазы в анализаторе Horiba/.
Пример 10. Сухие порошковые РТН-содержащие композиции.
Указанные сухие порошковые композиции содержали РТН и один или несколько из следующих инертных носителей или наполнителей: глицин, целлобиоза, декстран, мальтотриоза, пектин и аскорбат натрия. РТН /активный аминокислотный фрагмент аминокислот 1-34/ в форме порошка насыпом был получен от фирмы BACHEM California, Torrance, CA, USA/. Порошок РТН содержал следующие наполнители: глицин /в форме свободного основания сорта FW 75.07 Сигма Ультра от фирмы Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, USA/, целлобиоза /в форме сорта D-(+)-целлобиозы FW 342.3 от вышеуказанной фирмы Сигма Кемикл Компани/, дикстран /клинического сорта, со средним молекулярным весом 60.000-90.000, от фирмы Сигма Кемикал Ко./, мальтотриоза /сорта FW 504.4 от фирмы Сигма Кемикл Ко. /, пектин /частично метоксилированная полигалактуроновая кислота, экстрагированная из яблок, от фирмы Сигма Кемикл Ко./ и аскорбат натрия /сорта FW 198.1 от фирмы Сигма Кемикл Ко./. Были приготовлены водные растворы порошка РТН и наполнителя в деионизированной воде, после чего отдельные растворы слили вместе для получения жидкой растворной композиции с общим содержанием твердой фазы 1,5% по весу. Доля РТН в жидкой растворной композиции была равна 1-25% по весу от общего содержания твердой фазы, тогда как содержание наполнителя было равно 75-99% по весу от общего содержания твердой фазы и зависело от содержания РТН в жидкой композиции. Затем произвели измерения величины pH конечного гомогенного раствора; оказалось, что pH был равен от 3.0 до 7.0.
Далее растворы подвергли сушке распылением в вышеописанной сушилке швейцарской фирмы БУХИ в следующих условиях: температура водной жидкой растворной композиции 2-8oC; температура на входе 115-130oC; скорость подачи материала 5 мл/мин; температура на выходе 60-75oC.
Каждый из указанных растворов РТН подавали в сушилку с указанной скоростью подачи, после чего полученный порошок собирали в высокопроизводительном циклоне и извлекали. Выход сухого порошка, пригодного для вдыхания, обычно был примерно 60-90%.
В заключение полученные сухие порошковые композиции были охарактеризованы по методике, описанной в примере 2. Определение гранулометрического состава порошка проводили в вышеописанном гранулометрическом анализаторе Horiba CAPA-700. Было установлено, что порошок состоял из частиц крупностью от 0,5 до 5,0 мкм.
Пример 11. Композиции, состоящие из РТН в форме аэрозоля и сухих порошков.
Были приготовлены аэрозольные композиции. Для этого исходные компоненты /сухой порошок РТН, газ-вытеснитель (газ-пропеллент) и поверхностно-активный агент/ помещали в алюминиевые баллоны-канистры для хранения аэрозолей для получения стабильных суспензий порошка в газе-пропелленте в форме, пригодной для вдыхания. Полученные суспензии далее расфасовали в баллончики емкостью по 50 или 100 мкл и с аэрозольным клапаном.
Были использованы следующие комбинации РТН в виде частиц, пригодных для вдыхания, поверхностно-активного агента и газа-пропеллента:
1. 0,2000 г сухого порошка РТН /его состав: 5% РТН, 80% маннита и 15% цитрата/, полученного по методике, описанной в примере 2; 0,0612 г олеиновой кислоты /сорта FW 282,5 от фирмы Сигма Кемикл Ко./ и 11,9788 г вещества HFC 134a.
2. 0,2000 г сухого порошка РТН /20% РТН, 60% маннита и 20% цитрата/, полученного так, как это описано в примере 3; 0,0612 г олеиновой кислоты /сорта FW 282,5 от фирмы Сигма Кемикл Ко./ и 11,9788 г вещества HFC 134a.
3. 0,2000 г сухого порошка РТН /20% РТН, 40% маннита, 30% тартрата и 10% сахарозы/, полученного согласно примеру 6; 0,0612 г олеиновой кислоты /сорта FW 282,5 от фирмы Сигма Кемикл Ко./ и 11,9788 г вещества HFC 134a.
4. 0,2000 г сухого порошка РТН /15% РТН и 85% трегалозы/, полученного согласно примеру 7; 0,0706 г триолеата сорбитана /сорт Span 85 от фирмы Сигма Кемикл Ко./ и 13,84 г вещества HFC 227.
5. 0,2000 г сухого порошка РТН /15% РТН и 85% вещества HSA/, полученного согласно примеру 8; 0,0706 г триолеата сорбитана /сорта Span 85 от фирмы Сигма Кемикл Ко. / и 13,84 г дихлортетрафторметана /который использован в качестве газа-пропеллента марки 114/.
Возможны и другие композиции, состоящие из аэрозоля и газа-пропеллента для вытеснения аэрозолей из баллончика. Для этого используется следующий общий принцип приготовления: например, /I/ примерно 1-15% по весу сухого порошка РТН /согласно примерам 1-9/ и /II/ примерно 0,01 - 10% по весу поверхностно-активного агента в подходящем газе-пропелленте. Давление паров получаемых таким образом комбинаций порошка РТН и газа-пропеллента обычно поддерживается в пределах 20-100 фунтов на кв. дюйм.
Полученные таким образом аэрозольные композиции помещают в любой подходящий медицинский прибор, например, в ингалятор-дозатор ВЕНТОЛИН, выпускаемый фирмой Glaxo Inc., Research Triangle Park, N.V., USA.
Пример 12. Композиции PTH для распыления. Жидкие композиции РТН для применения через распылитель-небулизатор /от латинского слова "небула", т.е. "туманность"/. Распылитель может быть как струйного типа, так и ультразвуковым.
Порошок РТН растворяют в деионизированной воде в концентрации, например, около 0,1 - 25 мг РТН на 1 мл раствора. К этому раствору добавляют следующие буферные растворы: ацетатный, аскорбатный или цитратный в концентрации от 5 мМ до 50 мМ. Эти буферные растворы добавляют в количестве, достаточном для того, чтобы pH образующегося конечного раствора установился на уровне 4-6. К жидкой композиции можно по желанию добавить стабилизирующий сахар /маннит, трегалозу, лактозу/ в количестве 1 - 10% по весу композиции с тем, чтобы получить фармацевтическую композицию, пригодную для распыления. Полученные жидкие композиции РТН заливают в подходящий распылитель, например УЛЬТРАВЕНТ, изготавливаемый фирмой Malinckrodt Inc., St. Louis, Montana, USA, или распылитель Acorn II, изготавливаемый фирмой Marquest Medical Products, Englewood, Co., для приема пациентом-млекопитающим.
Хотя вышеизложенное изобретение было описано в деталях для ясности и понимания, очевидно, что в пределах сферы действия прилагаемой формулы изобретения могут практиковаться некоторые модификации.
Перечень последовательностей
(I) Основная информация:
(i) заявитель: Patton, Jonu S.
(ii) название изобретения: Легочная доставка активных фрагментов паратиреоидного гормона
(iii) число последовательностей: 1
(iv) адрес для корреспонденции:
(A) адресат: Townsend and Townsend Khourie and Crew
(B) улица: One Market Plata, Steuart Tower Suite 2000
(C) город: San Francisco
(D) штат: California
(E) страна: USA
(F) код: 94105
(v) форма считывания компьютером:
(A) тип носителя: Гибкий диск
(B) компьютер: IBM PC совместимый
(C) операционная система: PC-DOS/MS-DOS
(D) программное обеспечение: Patent In Release N 1,0 Version N 1,25
(vi) данные настоящей заявки:
(A) номер заявки: US 07/953 397
(B) дата поступления: 29-Sep - 1992
(C) классификация:
(viii) информация о поверенном/агенте:
(A) фамилия, имя: Heslin, James
(B) регистрационный номер: 29 541
(C) REFERENCE/DOCKET NUMBER: 15225-3
(ix) информация о телекоммуникации:
(A) телефон: 415-326-2400
(B) 415-326-2422
(2) Информация для SEQ ID N 1:
(i) характеристики последовательности:
(A) длина: 38 аминокислот
(B) тип: аминокислота
(C) количество цепей: одна
(D) топология: линейная
(ii) тип молекулы: пептид
(xi) описание последовательсности: SEQ ID N 1:
Figure 00000002
в

Claims (21)

1. Способ пульсирующего системного введения паратиреоидного гормона (РТН) млекопитающему-хозяину путем ингаляции через рот, отличающийся тем, что вводят активный фрагмент РТН, представляющий собой дисперсию N-концевого фрагмента РТН такой длины, которая обеспечивает пульсирующий профиль концентрации гормона в сыворотке крови хозяина, при этом профиль характеризуется быстрым подъемом концентрации РТН с последующим быстрым ее падением.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фрагмент РТН имеет 50 или менее аминокислот.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что РТН представляет собой фрагмент, состоящий, по существу, из аминокислот H2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Sys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe или H2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Sys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Val-Ala-Leu-Gly.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что общая доза фрагмента РТН составляет 100-2000 мкг в день, приводя к системной доступности 50-500 мкг в день.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дисперсия фрагмента РТН содержит сухой порошок, в который входит создающий массу агент.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что дисперсия фрагмента РТН содержит распыленный жидкий раствор или суспензию фрагмента РТН.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что дисперсия фрагмента РТН содержит сухой порошок и аэрозольный пропеллент.
8. Способ пульсирующего системного введения паратиреоидного гормона (РТН) больному, отличающийся тем, что включают введение активного фрагмента РТН, диспергирование заранее выбранного количества фрагмента РТН в объеме газа для образования аэрозолированного болюса, ингаляцию аэрозолированного болюса больным через рот и в альвеолярный район легких и повторение указанных стадий достаточное число раз до тех пор, пока не будет доставлена желаемая общая доза фрагмента РТН.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что РТН представляет собой фрагмент, состоящий, по существу, из аминокислот H2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe или H2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Val-Ala-Leu-Gly.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что аэрозолированный болюс содержит приблизительно 50-500 мкг фрагмента РТН и общая доза составляет приблизительно 100-2000 мкг в день, приводя к системной доступности 50-500 мкг в день.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что аэрозолированный болюс имеет объем 10-750 мл.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что фрагмент РТН диспергирован в аэрозоле частиц размером 0,5-5,0 мкм.
13. Способ по п.8, отличающийся тем, что фрагмент РТН содержит сухой порошок, присутствующий в создающем массу агенте, и диспергирование предусматривает введение этого сухого порошка в поток газа с высокой скоростью.
14. Способ по п.8, отличающийся тем, что фрагмент РТН содержит жидкий раствор или суспензию и диспергирование предусматривает распыление этой жидкости.
15. Способ по п.8, отличающийся тем, что фрагмент РТН содержит жидкость или порошок, присутствующий в пропелленте, и диспергирование предусматривает выпуск пропеллента через форсунку для образования дисперсии.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая биологически активный N-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (РТН), присутствующий в виде сухого порошка, имеющего средний размер частиц 0,5-5,0 мкм, и фармацевтически приемлемый сухой создающий массу порошок, в котором РТН присутствует в количестве 1-25% по весу.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что создающий массу порошок состоит из материала, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, лактозы, трегалозы, HSA, глицина, целлобиозы, декстрана, мальтотриозы, цитрата натрия, аскорбата натрия и маннита.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая биологически активный N-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (РТН), присутствующий в виде порошка, имеющего средний размер частиц 0,5-5,0 мкм, находящегося в аэрозольном пропелленте.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что аэрозольный пропеллент представляет собой хлорфторуглерод или гидрофторуглерод.
20. Фармацевтическая композиция, пригодная для распыления, содержащая биологически активный фрагмент паратиреоидного гормона, присутствующий в водном буфере при рН 4-6 и концентрации 1-20 мг/мл.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что буфер выбран из группы, состоящей из ацетатного, аскорбатного и цитратного буферов, каждый в концентрации 5-50 мМ.
RU95112536A 1992-09-29 1993-09-29 Способы пульсирующего системного введения активного фрагмента паратиреоидного гормона (ртн) и фармацевтические композиции, содержащие биологически активный n-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (ртн) RU2142815C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95339792A 1992-09-29 1992-09-29
US07.953,397 1992-09-29
US07.953.397 1992-09-29
PCT/US1993/009270 WO1994007514A1 (en) 1992-09-29 1993-09-29 Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95112536A RU95112536A (ru) 1996-12-20
RU2142815C1 true RU2142815C1 (ru) 1999-12-20

Family

ID=25493936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95112536A RU2142815C1 (ru) 1992-09-29 1993-09-29 Способы пульсирующего системного введения активного фрагмента паратиреоидного гормона (ртн) и фармацевтические композиции, содержащие биологически активный n-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (ртн)

Country Status (18)

Country Link
US (6) US5607915A (ru)
EP (1) EP0679088B1 (ru)
JP (1) JP3717925B2 (ru)
KR (1) KR100291620B1 (ru)
AT (1) ATE220327T1 (ru)
AU (1) AU688283B2 (ru)
BR (1) BR9307141A (ru)
CA (1) CA2145418A1 (ru)
CZ (1) CZ286632B6 (ru)
DE (1) DE69332105T2 (ru)
DK (1) DK0679088T3 (ru)
ES (1) ES2179831T3 (ru)
FI (1) FI112917B (ru)
NO (1) NO322244B1 (ru)
NZ (1) NZ257212A (ru)
PT (1) PT679088E (ru)
RU (1) RU2142815C1 (ru)
WO (1) WO1994007514A1 (ru)

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5814603A (en) * 1992-06-12 1998-09-29 Affymax Technologies N.V. Compounds with PTH activity
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
DK0679088T3 (da) * 1992-09-29 2002-10-28 Inhale Therapeutic Syst Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5830853A (en) * 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5747445A (en) * 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
PL179443B1 (pl) * 1994-03-07 2000-09-29 Inhale Therapeutic Syst Kompozycja insuliny, sposób wytwarzania kompozycji insuliny i sposób wytwarzania dawki insuliny w postaci aerozolu PL PL PL PL
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
ATE299892T1 (de) * 1994-05-18 2005-08-15 Nektar Therapeutics Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
US6110892A (en) * 1994-06-20 2000-08-29 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US5955425A (en) * 1996-08-02 1999-09-21 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
EP0806940B1 (en) 1994-12-22 2003-04-09 AstraZeneca AB Aerosol drug formulations
KR100389080B1 (ko) * 1994-12-22 2003-10-17 아스트라제네카 악티에볼라그 부갑상선호르몬(pth)을포함하는흡입용치료제제
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
US5513630A (en) * 1995-03-08 1996-05-07 Century; Theodore J. Powder dispenser
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6458574B1 (en) 1996-09-12 2002-10-01 Transkaryotic Therapies, Inc. Treatment of a α-galactosidase a deficiency
US6083725A (en) * 1996-09-13 2000-07-04 Transkaryotic Therapies, Inc. Tranfected human cells expressing human α-galactosidase A protein
AU5806898A (en) * 1996-12-31 1998-07-31 Inhale Therapeutic Systems Processes and compositions for spray drying hydrophobic drugs in organic solventsuspensions of hydrophilic excipients
US6517860B1 (en) * 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US6126919A (en) * 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
KR100351213B1 (ko) * 1997-05-14 2002-09-05 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 펩타이드 부갑상선 호르몬 유사체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20040136913A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US20030077228A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders
US20090162300A1 (en) * 1997-10-01 2009-06-25 Dugger Iii Harry A Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US20040136914A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US20030095927A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20050163719A1 (en) * 1997-10-01 2005-07-28 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US20050180923A1 (en) * 1997-10-01 2005-08-18 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
US20030185761A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
WO1999016417A1 (en) * 1997-10-01 1999-04-08 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US6770623B1 (en) * 1997-12-09 2004-08-03 Eli Lilly And Company Stabilized teriparatide solutions
MY120063A (en) 1997-12-09 2005-08-30 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions
EP0922467A3 (en) * 1997-12-12 2000-05-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Iontophoretic drug delivery
SE9801495D0 (sv) * 1998-04-28 1998-04-28 Astra Ab Protein formulationa
CN102274272A (zh) * 1998-05-19 2011-12-14 研究发展基金会 三萜组合物和它们的使用方法
US6593133B1 (en) 1998-07-06 2003-07-15 Nsgene A/S Neurotrophic factors
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
EP1666054A1 (en) 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly & Company Method for administering insulinotropic peptides
US6234167B1 (en) * 1998-10-14 2001-05-22 Chrysalis Technologies, Incorporated Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator
US20020006901A1 (en) * 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
US7893021B2 (en) * 1999-06-02 2011-02-22 Scantibodies Laboratory, Inc. Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US20080108086A1 (en) * 1999-06-02 2008-05-08 Cantor Thomas L Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
AU763041B2 (en) * 1999-08-25 2003-07-10 Alkermes, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US6596261B1 (en) * 2000-01-25 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Method of administering a medicinal aerosol formulation
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
MY136453A (en) * 2000-04-27 2008-10-31 Philip Morris Usa Inc "improved method and apparatus for generating an aerosol"
DK1280757T3 (da) 2000-05-02 2005-12-12 Hoffmann La Roche Gamma-selektive retinoider
US8404217B2 (en) * 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
MXPA02001323A (es) 2000-05-10 2004-07-16 Alliance Pharma Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco.
AU2001270183A1 (en) * 2000-06-27 2002-01-08 Genelabs Technologies, Inc. Novel compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
WO2002009674A2 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds
US6573092B1 (en) * 2000-10-10 2003-06-03 Genvec, Inc. Method of preparing a eukaryotic viral vector
DE60138641D1 (de) 2000-10-27 2009-06-18 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
US20060148732A1 (en) * 2000-11-17 2006-07-06 Gutterman Jordan U Inhibition of NF-kappaB by triterpene compositions
US6491233B2 (en) 2000-12-22 2002-12-10 Chrysalis Technologies Incorporated Vapor driven aerosol generator and method of use thereof
US6701921B2 (en) * 2000-12-22 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof
US6681998B2 (en) 2000-12-22 2004-01-27 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof
US6799572B2 (en) 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
US6501052B2 (en) 2000-12-22 2002-12-31 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof
US7077130B2 (en) * 2000-12-22 2006-07-18 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable inhaler system
WO2002062755A2 (en) * 2000-12-27 2002-08-15 Genelabs Technologies, Inc. Polyamide analogs as dna minor groove binders
JP2005504715A (ja) * 2000-12-29 2005-02-17 アドバンスト インハレーション リサーチ,インコーポレイテッド 持続放出特性を有する吸入用粒子
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US7442370B2 (en) 2001-02-01 2008-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Polymer conjugates of mutated neublastin
US7276580B2 (en) 2001-03-12 2007-10-02 Biogen Idec Ma Inc. Neurotrophic factors
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
DE60226613D1 (de) * 2001-08-16 2008-06-26 Baxter Int Darreichungsformen welche mikropartikel und treibgas enthalten
EP1944016A1 (en) 2001-08-16 2008-07-16 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulatons
RU2322256C2 (ru) * 2001-08-17 2008-04-20 Новартис Аг 5-cnac в качестве агента для пероральной доставки фрагментов паратироидного гормона
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
AU2002346472A1 (en) * 2001-11-20 2003-06-10 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
US7182961B2 (en) * 2001-11-20 2007-02-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for pulmonary delivery
US6804458B2 (en) * 2001-12-06 2004-10-12 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate
US6681769B2 (en) 2001-12-06 2004-01-27 Crysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US6701922B2 (en) 2001-12-20 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators
US7064218B2 (en) * 2001-12-26 2006-06-20 Genelabs Technologies, Inc. Aromatic compounds and poly(oxyalkylene) containing aromatic compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
EP1503788B1 (en) * 2002-04-25 2011-06-29 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Treatment of alpha-galactosidase a deficiency
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
TW200409746A (en) * 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
WO2004030659A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
JP4571776B2 (ja) * 2002-11-05 2010-10-27 Jx日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油組成物
EP1575562B1 (en) * 2002-11-26 2016-10-05 Seacoast Neurosciene, Inc. Buoyant polymer particles delivering therapeutic agents
ES2545619T3 (es) 2003-01-31 2015-09-14 The Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Terapia de combinación para tratar trastornos de deficiencia de proteínas
DE602004021648D1 (de) 2003-04-18 2009-07-30 Biogen Idec Inc Polymerkonjugiertes glycosiliertes Neublastin
CA2533887A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Acusphere, Inc. Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations
JP2007522149A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 アドバンスト インハレーション リサーチ,インコーポレイテッド 高速放出特性を有する吸入のための粒子
CN1950397B (zh) 2004-03-30 2012-05-16 Ns基因公司 生长因子NsG33的治疗用途
US20060039985A1 (en) * 2004-04-27 2006-02-23 Bennett David B Methotrexate compositions
CN101005851A (zh) * 2004-07-14 2007-07-25 中外制药株式会社 含pth的经粘膜给药药剂
DK2626368T3 (en) 2004-07-19 2017-02-27 Biocon Ltd INSULIN OLIGOMS CONJUGATES, FORMULATIONS AND APPLICATIONS THEREOF
US20090136552A1 (en) * 2004-07-30 2009-05-28 Mette Gronborg Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32
DE602005022457D1 (de) * 2004-08-19 2010-09-02 Biogen Idec Inc Neublastin-varianten
ES2349043T3 (es) * 2004-08-19 2010-12-22 Biogen Idec Ma Inc. Variantes de neublastina.
US9114069B2 (en) * 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US8642564B2 (en) * 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
AR056327A1 (es) * 2005-04-25 2007-10-03 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2006125141A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Amicus Therapeutics, Inc. A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin derivatives
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
US20100119525A1 (en) * 2005-08-01 2010-05-13 Mount Sinai Schoool Of Medicine Of New York University Method for extending longevity using npc1l1 antagonists
WO2007059470A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Board Of Control Of Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
BRPI0619733A2 (pt) * 2005-12-12 2011-10-11 Genelabs Tech Inc compostos antivirais de n-(anel aromático de 6 membros)-amido
CA2631493A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
WO2007070843A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
EP1986674A4 (en) * 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
TWI501774B (zh) 2006-02-27 2015-10-01 Biogen Idec Inc 神經性病症之治療
US20100056440A1 (en) * 2006-03-01 2010-03-04 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for administering gdnf ligand family proteins
WO2007121484A2 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
EP2015632B1 (en) * 2006-04-19 2015-12-02 Mist Pharmaceuticals, LLC Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7825267B2 (en) * 2006-09-08 2010-11-02 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of FR901464 and analogs with antitumor activity
PT2073789T (pt) 2006-10-03 2019-07-31 Ipsen Pharma Sas Método de administração de fármaco para proteína anabólica óssea
USRE49444E1 (en) 2006-10-03 2023-03-07 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
EP1961765A1 (en) * 2006-12-08 2008-08-27 Zealand Pharma A/S Truncated PTH peptides with a cyclic conformation
EP2124897A4 (en) * 2006-12-22 2012-05-09 Novadel Pharma Inc SPRAYING, ORAL, STABLE, SPRAY PREPARATIONS AND ASSOCIATED METHODS
ES2538082T3 (es) 2007-02-11 2015-06-17 Map Pharmaceuticals Inc Método de administración terapéutica de DHE para permitir el rápido alivio de migraña mientras que se minimiza el perfil de efectos secundarios
ES2476253T3 (es) * 2007-05-01 2014-07-14 Biogen Idec Ma Inc. P�ptidos de neublastina para su uso en el aumento de la vascularizaci�n en tejido con flujo sanguíneo deteriorado
BRPI0811430A2 (pt) * 2007-05-10 2015-06-23 Novadel Pharma Inc Composições anti-insônia e processos
MX2009012679A (es) 2007-05-21 2009-12-11 Novartis Ag Inhibidores de csf-1r, composiciones y metodos de uso.
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
US8415390B2 (en) 2008-05-30 2013-04-09 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
WO2009020964A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Biogen Idec Ma Inc. Anti-neublastin antibodies and uses thereof
US7985325B2 (en) * 2007-10-30 2011-07-26 Novellus Systems, Inc. Closed contact electroplating cup assembly
US20110044958A1 (en) * 2008-03-14 2011-02-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Activated mesenchymal stem cells for the prevention and repair of inflammatory states
US9011840B2 (en) 2008-03-14 2015-04-21 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Activated mesenchymal stem cells for wound healing and impaired tissue regeneration
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
US20110178016A1 (en) * 2008-10-01 2011-07-21 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pulse parathyroid hormone for treatment of the hematopoietic syndrome, stromal cell loss, and vascular injury resulting from acute exposure to lethal radiation
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8685458B2 (en) 2009-03-05 2014-04-01 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives
PT3130396T (pt) 2009-03-27 2021-05-12 Bend Res Inc Processo de secagem por pulverização
CN102625661B (zh) 2009-04-09 2015-05-27 阿米库斯治疗学公司 用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法
PT2490533E (pt) 2009-10-19 2016-01-13 Amicus Therapeutics Inc Novas composições para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios de depósito lisossómico
RU2015147509A (ru) 2009-10-19 2019-01-14 Амикус Терапьютикс, Инк. Новые композиции для предупреждения и/или лечения дегенеративных расстройств центральной нервной системы
WO2011066505A2 (en) * 2009-11-30 2011-06-03 Pathak Holdings Llc Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables
US8987201B2 (en) 2009-12-07 2015-03-24 Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
CN103339149B (zh) 2010-06-14 2016-02-03 H.隆德贝克有限公司 SorLA和GDNF-家族配体受体之间的相互作用的调节
US9573887B2 (en) 2010-07-30 2017-02-21 Daito Chemix Corporation Naphthalene derivative
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
PT2611529T (pt) 2010-09-03 2019-05-09 Bend Res Inc Método de secagem por pulverização
US9084944B2 (en) 2010-09-03 2015-07-21 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
WO2012040502A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
JP5913367B2 (ja) 2011-01-05 2016-04-27 ホスピーラ インコーポレイテッド バンコマイシンの噴霧乾燥
US8937088B2 (en) 2011-01-06 2015-01-20 Astar Biotech Llc Ureas for the treatment and prevention of cancer
US9084727B2 (en) 2011-05-10 2015-07-21 Bend Research, Inc. Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
US9464050B2 (en) 2012-03-27 2016-10-11 Amicus Therapeutics, Inc. Compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system
WO2014100367A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of fr901464 and analogs with antitumor activity
EP2959903B1 (en) 2013-02-20 2018-10-03 Kyoto University Medicine for treating eye disease
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
JP6378685B2 (ja) 2013-09-04 2018-08-22 国立大学法人京都大学 レプチン抵抗性を改善する医薬組成物
US9598438B2 (en) 2014-02-12 2017-03-21 Amicus Therapeutics, Inc. Sugar derivatives comprising sulfur-containing moieties and methods of making same and methods of using the same for the treatment of MPS IIIC
US9675627B2 (en) 2014-04-14 2017-06-13 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treating and/or preventing cerebral amyloidoses
US11364203B2 (en) 2014-10-31 2022-06-21 Bend Reserch, Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
US10179128B2 (en) 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
CN110337290A (zh) 2016-12-31 2019-10-15 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途
JP7250698B2 (ja) 2017-04-25 2023-04-03 アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド 中枢神経系の変性疾患及び/又はリソソーム蓄積疾患を予防及び/又は治療するための新規組成物
US10996208B2 (en) 2017-04-28 2021-05-04 Radius Health, Inc. Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same
CN109528717B (zh) 2017-09-21 2021-08-17 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 治疗或预防肥胖或其相关疾病的化合物及其应用
CN110156674A (zh) 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
BR112020026672A2 (pt) 2018-06-27 2021-03-30 Bioxcel Therapeutics, Inc. Formulações de filme contendo dexmedetomidina e métodos para produzi-las
CN109053854B (zh) 2018-09-29 2021-05-14 深圳清博汇能医药科技有限公司 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用
US11160791B2 (en) 2018-11-01 2021-11-02 Medefil, Inc. Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags
JP2022540706A (ja) 2019-07-19 2022-09-16 バイオエクセル セラピューティクス,インコーポレイテッド 鎮静作用のないデクスメデトミジン治療レジメン

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US979993A (en) 1910-03-24 1910-12-27 Joseph Francis O'byrne Projectile.
US1855591A (en) * 1926-02-03 1932-04-26 Wallerstein Co Inc Invertase preparation and method of making the same
US2457036A (en) 1946-04-10 1948-12-21 Albert A Epstein Coffee concentrate and the process of producing it
US3362405A (en) * 1964-04-06 1968-01-09 Hamilton O. Hazel Method and apparatus for admixing gas with solid particles
US3557717A (en) * 1968-05-17 1971-01-26 Gen Mills Inc Process for making candy floss
US3619294A (en) 1968-07-15 1971-11-09 Penick & Ford Ltd Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby
US3632357A (en) * 1969-07-29 1972-01-04 Standard Brands Inc Method of producing hard candy
US3655442A (en) * 1969-08-27 1972-04-11 California & Hawaiian Sugar Method of making sugar and sugar products
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US3745682A (en) 1971-09-28 1973-07-17 Pneu Dart Inc Gun for propelling a drug or medicine projectile
US3948263A (en) * 1974-08-14 1976-04-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Ballistic animal implant
JPS5134879A (en) 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US3964483A (en) 1975-01-13 1976-06-22 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US4005711A (en) 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
FR2299011A1 (fr) 1975-01-29 1976-08-27 Obert Jean Claude Generateur d'aerosols de part
US4102999A (en) 1975-02-10 1978-07-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Process for producing stable macromomycin powder
NL7704348A (nl) 1977-04-21 1978-10-24 Philips Nv Werkwijze voor het bereiden van een geattenueer- de transmissible gastroenteritis(tge)-virusstam voor toepassing in levende vaccins.
US4180593A (en) 1977-04-29 1979-12-25 Cohan Allan N Process for producing round spherical free flowing blown bead food products of controlled bulk density
US4127502A (en) 1977-06-10 1978-11-28 Eastman Kodak Company Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4244949A (en) * 1978-04-06 1981-01-13 The Population Council, Inc. Manufacture of long term contraceptive implant
US4158544A (en) 1978-07-17 1979-06-19 Beckman Instruments, Inc. Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis
US4253468A (en) * 1978-08-14 1981-03-03 Steven Lehmbeck Nebulizer attachment
US4588744A (en) * 1978-09-19 1986-05-13 Mchugh John E Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide
GB2037735B (en) 1978-12-21 1983-11-09 Standard Telephones Cables Ltd Glass composition
US4452239A (en) 1980-03-25 1984-06-05 Hilal Malem Medical nebulizing apparatus
US4326524A (en) * 1980-09-30 1982-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Solid dose ballistic projectile
US4327076A (en) * 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4371557A (en) * 1981-01-21 1983-02-01 General Foods Corporation Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars
US4327077A (en) * 1981-05-29 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4484577A (en) 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor
DE3268533D1 (en) * 1981-07-24 1986-02-27 Fisons Plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4591552A (en) * 1982-09-29 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Detection of hepatitis B surface antigen (or antibody to same) with labeled synthetic peptide
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4883762A (en) 1983-06-06 1989-11-28 Ciba Corning Diagnostics Corp. Stabilized isoenzyme control products
FR2550204B1 (fr) * 1983-08-05 1987-11-13 Toyo Jozo Kk Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth
US4865871A (en) 1983-08-23 1989-09-12 Board Of Regents The University Of Texas System Method for cryopreparing biological tissue
US4534343A (en) 1984-01-27 1985-08-13 Trutek Research, Inc. Metered dose inhaler
US4758583A (en) 1984-03-19 1988-07-19 The Rockefeller University Method and agents for inhibiting protein aging
US4617272A (en) 1984-04-25 1986-10-14 Economics Laboratory, Inc. Enzyme drying process
US4620847A (en) 1984-06-01 1986-11-04 Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov Device for administering powdered substances
JPS60258195A (ja) 1984-06-05 1985-12-20 Ss Pharmaceut Co Ltd α.α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体
JPS60258125A (ja) * 1984-06-06 1985-12-20 Hayashibara Biochem Lab Inc 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3445010A1 (de) 1984-12-10 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik
FR2575923B1 (fr) 1985-01-15 1988-02-05 Jouveinal Sa Composition laxative a base de lactulose, et son procede de fabrication
US4830858A (en) * 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4942544A (en) 1985-02-19 1990-07-17 Kenneth B. McIntosh Medication clock
GB8508173D0 (en) 1985-03-28 1985-05-01 Standard Telephones Cables Ltd Controlled delivery device
IL78342A (en) * 1985-04-04 1991-06-10 Gen Hospital Corp Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof
WO1986006959A1 (en) * 1985-05-22 1986-12-04 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
JPH0779694B2 (ja) * 1985-07-09 1995-08-30 カドラント バイオリソ−シズ リミテツド 蛋白質および同類品の保護
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
US4680027A (en) 1985-12-12 1987-07-14 Injet Medical Products, Inc. Needleless hypodermic injection device
JPS62174094A (ja) * 1985-12-16 1987-07-30 Ss Pharmaceut Co Ltd α.α―トレハロース誘導体
JPH0710344B2 (ja) * 1985-12-26 1995-02-08 株式会社林原生物化学研究所 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5017372A (en) * 1986-04-14 1991-05-21 Medicis Corporation Method of producing antibody-fortified dry whey
US4739754A (en) * 1986-05-06 1988-04-26 Shaner William T Suction resistant inhalator
US5160745A (en) 1986-05-16 1992-11-03 The University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules
US4762857A (en) 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
NZ221411A (en) * 1986-08-11 1989-10-27 Innovata Biomed Ltd Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant
DE3636669C2 (de) * 1986-10-28 2001-08-16 Siemens Ag Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4833125A (en) * 1986-12-05 1989-05-23 The General Hospital Corporation Method of increasing bone mass
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5089181A (en) * 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
FR2611501B1 (fr) * 1987-03-04 1991-12-06 Corbiere Jerome Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention
US5387431A (en) * 1991-10-25 1995-02-07 Fuisz Technologies Ltd. Saccharide-based matrix
US4855326A (en) 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
JP2656944B2 (ja) * 1987-04-30 1997-09-24 クーパー ラボラトリーズ タンパク質性治療剤のエアロゾール化
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
GB8715238D0 (en) 1987-06-29 1987-08-05 Quadrant Bioresources Ltd Food process
US5240712A (en) 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
US5059587A (en) * 1987-08-03 1991-10-22 Toyo Jozo Company, Ltd. Physiologically active peptide composition for nasal administration
JPH02111A (ja) * 1987-08-03 1990-01-05 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤
CA1327161C (en) 1987-09-01 1994-02-22 Mitsugu Kobayashi Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
GB8801338D0 (en) 1988-01-21 1988-02-17 Quadrant Bioresources Ltd Preservation of viruses
DE3815221C2 (de) * 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5045446A (en) * 1988-08-26 1991-09-03 Cryopharm Corporation Lyophilization of cells
US4984158A (en) * 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
GB8826429D0 (en) 1988-11-11 1988-12-14 Univ Leeds Ind Service Ltd Enzyme stabilisation systems
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5043165A (en) 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
DE69005800T2 (de) * 1989-05-01 1994-05-19 Alkermes Inc Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekülen.
US5238920A (en) * 1989-08-22 1993-08-24 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
US5240846A (en) 1989-08-22 1993-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Gene therapy vector for cystic fibrosis
US5013557A (en) * 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5312335A (en) * 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
IE68434B1 (en) * 1989-11-28 1996-06-12 Syntex Inc New tricyclic compounds
US5113855A (en) * 1990-02-14 1992-05-19 Newhouse Michael T Powder inhaler
US5312909A (en) * 1990-03-28 1994-05-17 Gist Brocades, N.V. Recombinant DNA encoding neutral trehalase
US5112596A (en) * 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5621094A (en) * 1990-05-14 1997-04-15 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol
IT1246350B (it) * 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
US5230884A (en) * 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5200399A (en) * 1990-09-14 1993-04-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5173298A (en) 1990-09-27 1992-12-22 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
DE4039656A1 (de) * 1990-12-12 1992-06-17 Bissendorf Peptide Gmbh Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) in der form des amids oder ethylamids als aktiven wirkstoff
ATE288262T1 (de) * 1991-02-08 2005-02-15 Scion Pharmaceuticals Inc Substituierte guanidine und derivate hiervon als modulatoren der freisetzung von neurotransmittern und neue methode zur identifizierung von inhibitoren der neurotransmitter-freisetzung
US5182097A (en) * 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
WO1992014449A1 (en) * 1991-02-20 1992-09-03 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5404871A (en) * 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US6565841B1 (en) * 1991-03-15 2003-05-20 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
JP3507486B2 (ja) * 1991-03-15 2004-03-15 アムジエン・インコーポレーテツド 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
DE59107894D1 (de) * 1991-03-21 1996-07-11 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US6060069A (en) * 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
JP3230056B2 (ja) * 1991-07-02 2001-11-19 インヘイル・インコーポレーテッド 薬剤のエーロゾル化服用量を形成する装置
TW221689B (ru) * 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
US6013638A (en) * 1991-10-02 2000-01-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung
DE69228828T2 (de) * 1991-12-09 1999-12-16 Asahi Chemical Ind Stabilisierte parathormonzusammensetzung
US5215079A (en) 1992-05-19 1993-06-01 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Single dose metered dose inhaler for delivery of vaccines and other drugs
US6509006B1 (en) * 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
DK0679088T3 (da) * 1992-09-29 2002-10-28 Inhale Therapeutic Syst Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon
US5380473A (en) * 1992-10-23 1995-01-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for making shearform matrix
US5422384A (en) * 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
US20020132787A1 (en) * 1993-04-07 2002-09-19 Mohammed Eljamal Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
GB9314886D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Production of a biological control agent
PL179443B1 (pl) * 1994-03-07 2000-09-29 Inhale Therapeutic Syst Kompozycja insuliny, sposób wytwarzania kompozycji insuliny i sposób wytwarzania dawki insuliny w postaci aerozolu PL PL PL PL
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
GB2288732B (en) * 1994-04-13 1998-04-29 Quadrant Holdings Cambridge Pharmaceutical compositions
MY111829A (en) * 1994-05-10 2001-01-31 Zoetis W Llc Modified live brsv vaccine
ATE299892T1 (de) * 1994-05-18 2005-08-15 Nektar Therapeutics Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
US5591453A (en) * 1994-07-27 1997-01-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5631225A (en) * 1994-10-13 1997-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5512547A (en) * 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5705482A (en) * 1995-01-13 1998-01-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
ATE287703T1 (de) * 1995-04-14 2005-02-15 Nektar Therapeutics Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit
US6165463A (en) * 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6019968A (en) * 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6190859B1 (en) * 1995-04-17 2001-02-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method and kit for detection of dengue virus
GB9508691D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 Pafra Ltd Stable compositions
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5766520A (en) * 1996-07-15 1998-06-16 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation by foam formation
US6468782B1 (en) * 1996-12-05 2002-10-22 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby
AU5806898A (en) * 1996-12-31 1998-07-31 Inhale Therapeutic Systems Processes and compositions for spray drying hydrophobic drugs in organic solventsuspensions of hydrophilic excipients
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6737066B1 (en) * 1999-05-06 2004-05-18 The Immune Response Corporation HIV immunogenic compositions and methods
ES2254164T3 (es) * 1999-10-29 2006-06-16 Nektar Therapeutics Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
TWI283182B (en) * 2000-08-07 2007-07-01 Nektar Therapeutics Inhalable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
CN1306195C (zh) * 2000-09-07 2007-03-21 Cmb工业公司 小长度套筒阀门

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Patton and Plafz. Adv. Drug. Deliver. Rev. - 1992, 8, 179 - 196. Биохимия гормонов и гормональная регуляция. - М.: Наука, 1976, с.127 - 132. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ286632B6 (cs) 2000-05-17
US20080075782A1 (en) 2008-03-27
DE69332105T2 (de) 2003-03-06
AU5349694A (en) 1994-04-26
NZ257212A (en) 1996-11-26
US6080721A (en) 2000-06-27
JP3717925B2 (ja) 2005-11-16
EP0679088B1 (en) 2002-07-10
US7456150B1 (en) 2008-11-25
US20030171282A1 (en) 2003-09-11
WO1994007514A1 (en) 1994-04-14
ATE220327T1 (de) 2002-07-15
CA2145418A1 (en) 1994-04-14
FI951465A0 (fi) 1995-03-28
ES2179831T3 (es) 2003-02-01
FI112917B (fi) 2004-02-13
PT679088E (pt) 2002-12-31
FI951465A (fi) 1995-05-10
RU95112536A (ru) 1996-12-20
KR100291620B1 (ko) 2001-10-24
AU688283B2 (en) 1998-03-12
US5607915A (en) 1997-03-04
NO951192D0 (no) 1995-03-28
US5814607A (en) 1998-09-29
DK0679088T3 (da) 2002-10-28
EP0679088A4 (en) 1996-02-28
BR9307141A (pt) 1999-03-30
CZ80395A3 (en) 1995-11-15
DE69332105D1 (de) 2002-08-14
EP0679088A1 (en) 1995-11-02
NO951192L (no) 1995-03-28
US7300919B2 (en) 2007-11-27
NO322244B1 (no) 2006-09-04
JPH08504756A (ja) 1996-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2142815C1 (ru) Способы пульсирующего системного введения активного фрагмента паратиреоидного гормона (ртн) и фармацевтические композиции, содержащие биологически активный n-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (ртн)
KR100466486B1 (ko) 에어러졸화된약제의폐전달
US6436902B1 (en) Therapeutic preparations for inhalation
KR100391873B1 (ko) 희석제로서멜레지토스를함유하는분말제제
CA2430318C (en) Powder formulation and method for producing the same
PL182560B1 (pl) Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania
JPH05507944A (ja) 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
JP2005521695A (ja) 肺送達による成長ホルモンの投与方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060930