SK76797A3

SK76797A3 - Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, pth

Info

Publication number: SK76797A3
Application number: SK767-97A
Authority: SK
Inventors: Kjell Backstrom; Bjorn Wallmark
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1998-02-04
Also published as: PL321094A1; CA2206657C; NO972715L; US20030064928A1; FI972652A0; HUT77738A; BR9510516A; DE69530519T2; NO972715D0; HU218940B; DK0806945T3; AU4319996A; CA2206657A1; DE69530519D1; KR100389080B1; EP1283035A2; EP1283035A3; CN1170527C; AR001779A1; WO1996019206A1

Description

Doterajší stav techniky ľudský hormón prištítnych teliesok je 84 aminokyselinový proteín (SEQ ID NO: 1) zapojený do homeostázy vápnika a fosforu a kontroly rastu kosti a hustoty, ľudský PTH sa môže získať peptidovou syntézou alebo z geneticky upravených kvasinkových, bakteriálnych alebo cicavčích buniek, ľudský PTH je tiež komerčne dostupný od Bachem Inc., Bubendorf, Švajčiarsko. Produkcia rekombinantného ľudského hormónu prištítnych teliesok je opísaná v EP-B-0383 751.

U cicavcov je rovnováha medzi tvorbou kostí, spojenou s aktivitou osteoblastov na jednej strane a úbytkom kostí, spojeným s aktivitou osteoklastov na druhej strane, narušená niekoľkými kosti poškodzujúcimi ochoreniami, ako je osteoporóza. Pri hormóne prištítnych teliesok bolo ukázané, že má potencionálnu terapeutickú úlohu pri liečbe osteoporózy. Anabolické účinky hormónu prištítnych teleisok sú opísané v Dempster a kol., (1993) Endocrine Reviews, vol 14, 690 - 709.

Pri N-terminálnom fragmente ľudského PTH (PTH 1-34) bolo ukázané, že má anabolický účinok na trabekulárnu kosť v involučnej osteoporóze; Reeve a kol., (1980) British Medical

Journal, vol. 280, 1340 - 1344. Avšak podanie prirodzeného proteínu sa uprednostňuje, pokiaľ je to možné, pretože je zabezpečené, že všetky biologické účinky prirodzeného proteínu sú uplatňované podanou zlúčeninou.

Polypeptidové liečivá, ako je PTH, sa nemôžu podávať orálne v účinnej dávke, pretože sa rýchle degradujú enzýmami v gastrointestinálnom trakte a nízkym pH v žalúdku, skôr ako môžu dosiahnuť krvné riečište. Podávanie PTH sa zvyčajne uskutočňuje subkutánnou injekciou. Avšak denné podanie injekcie je pre pacienta nepohodlné. Vzhladom k tejto nevýhode tu jestvuje potreba PTH vo forme, ktorú je možné podať inak ako injekciou.

Pľúcne podanie hormónu prištítnych teliesok a jeho N-terminálneho fragmentu krysám je opísané vo WO 94/07514. Ak sa N-terminálny fragment skladajúci sa z aminokyselín 1-34 (PTH34) podával krysám intratracheálne (IT), potom vykazoval pík sérového profilu po 15 minútach s rýchle klesajúcou aktivitou po tomto čase. Na rozdiel od toho, sérový profil po IT podaní kompletného PTH (PTH84) vykazoval plató, ktoré signifikantne klesalo v priebehu 90 minút pokusu. Pretože je známe, že PTH je najúčinnejšie pri podaní pacientovi pulzným spôsobom, t.j. sérové koncentrácie by mali po podaní rýchle narásť a po dosiahnutí piku by mali rýchle poklesnúť, je z tohto dokumentu WO 94/07514 vyvodené, že N-terminálne fragmenty PTH sa uprednostňujú pred kompletným proteínom na pľúcne podanie.

Podľa predkladaného vynálezu je ukázané, že sa získa pulzný plazmatický profil, ak sa kompletný PTH ako aerosol suchého prášku inhaluje cez endotracheálnu trubicu u psov. Takto sa prekvapujúco zistilo, že pľúcne podanie kompletného PTH, v porovnaní so závermi vyjadrenými v publikovanej patentovej prihláške WO 94/07514, je účinné pri stimulácii tvorby kostí a pri liečení osteoporózy.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1

Plazmatická koncentrácia u psov po inhalácii PTH1-34 a PTH

1-84, v príslušnom poradí. (— —) PTH 1-84 (inhalovaná dávka μg(kg); (..^ ..) PTH inhalovaná dávka 4,0 μg/kg).

Podstata vynálezu

V prvom predmete vynálezu je poskytnutý terapeutický materiál, ktorým je výhodne terapeutický prípravok, obsahujúci hormón prištítnych teliesok, ktorý má v podstate všetky biologické aktivity kompletného hormónu prištítnych teliesok. Uvedený terapeutický materiál je vo forme suchého prášku vhodného na inhaláciu a aspoň 50 % celkovej masy aktívnej zlúčeniny PTH skladajúcej sa z (a) primárnych častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov, napríklad medzi 0,01 a 10 mikrometrami a výhodne medzi 1 a 6 mikrometrami, alebo (b) aglomerátov uvedených častíc.

Terapeutický prípravok podľa predloženého vynálezu môže obsahovať iba uvedenú aktívnu zlúčeninu PTH, alebo môže obsahovať iné látky, ako sú farmaceutický aktívne nosiče. Tieto nosiče sa môžu prevažne skladať z častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov, takže aspoň 50 % výsledného prášku ako celku sa skladá ľubovoľne z aglomerovaných primárnych častíc s priemerom menším ako asi 10 mikrometrov, napríklad medzi 0,01 a 10 mikrometrami a výhodne medzi 1 a 6 mikrometrami, alebo (b) aglomerátov uvedených častíc.

Alternatívne, nosič sa môže prevažne skladať z oveľa väčších častíc (hrubších častíc), takže usporiadaná zmes sa môže vytvoriť medzi aktívnymi zlúčeninami a uvedeným nosičom. V usporiadanej zmesi, alternatívne známej ako interaktívna alebo adhezívna zmes, sú jemné častice liečiva (v tomto vynáleze aktívne zlúčeniny) celkom rovnomerne distribuované po povrchu hrubých častíc excipientu (v tomto vynáleze farmaceutický akceptovateľné nosiče). Výhodne v takomto prípade nie sú aktívne zlúčeniny vo forme aglomerátov pred formovaním usporiadanej zmesi. Hrubé častice môžu mať priemer väčší ako 20 mikrometrov, ako aj väčší ako 60 mikrometrov. Nad týmto horným limitom nemá priemer hrubých častíc zásadný význam, takže sa môžu použiť hrubé častice rôznych veľkostí, podľa praktických požiadaviek určitej formulácie.

danej zmesi sa nevyžaduje, aby nevýhodné, aby boli podobné

Pre hrubé častice v usporiaboli rovnaké veľkosti, ale je veľkosti usporiadanej zmesi.

Výhodne majú hrubé častice priemer 60 až 800 mikrometrov.

Výhodne sa aspoň 60 %, ako aspoň 70 % alebo aspoň 80 % a ešte výhodnejšie aspoň 90 % celkovej hmoty aktívnej zlúčeniny PTH skladá z častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov, alebo z aglomerátov takýchto častíc. Ak prípravok suchého prášku obsahuje nosič, iný než ak sa požaduje usporiadaná zmes, potom sa výhodne 60 % ako aspoň 70 % alebo aspoň 80 % a ešte výhodnejšie aspoň 90 % hmoty celkového suchého prášku skladá z častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov, alebo z aglomerátov takýchto častíc.

Zatiaľ čo prášok na inhaláciu, s alebo bez farmaceutický prijateľného nosiča, môže obsahovať aglomeráty častíc, ako je ukázané vyššie, v čase inhalácie by mali byť akékoľvek aglomeráty v podstate deaglomerované za vzniku prášku, ktorý sa z aspoň 50 % skladá z častíc s priemerom väčším ako 10 mikrometrov. Aglomeráty môžu byť výsledkom kontrolovaného aglomeračného procesu alebo môžu byť jednoducho výsledkom tesného kontaktu častíc prášku. V každom prípade je zásadné, že aglomeráty sú schopné deaglomerácie, napríklad mechanickými prostriedkami v inhalátore alebo inak, na vyššie uvedené častice. Vo všeobecnosti nie je výhodná tvorba aglomerátov v usporiadanej zmesi. V prípade usporiadanej zmesi by aktívna zlúčenina mala byť uvoľnená z väčších častíc výhodne pri inhalácii, buď mechanickými prostriedkami v inhalátore alebo jednoducho účinkom inhalácie, alebo inými prostriedkami, a aktívna zlúčenina by sa potom mala dostať do dolného respiračného traktu a častice nosiča by mali zostať v ústach.

Ak sa to požaduje, je možné zahrnúť do prípravku substanciu, ktorá zvyšuje absorpciu PTH v dolnom respiračnom trakte.

Takouto substanciou môže byť akákoľvek z množstva zlúčenín, ktoré pôsobia tak, že zvyšujú absorpciu cez vrstvu epiteliál5 nych buniek v plúcnych alveolách a cez susedné plúcne vaskulárne tkanivo. Príkladmi látok zvyšujúcich absorpciu sú mastné kyseliny, napríklad kaprát sodný, žlčové soli a ich deriváty; fosfolipidy; chelátory; a cyklodextríny a ich deriváty. Ďalšie príklady látok zvyšujúcich absorpciu sa môžu nájsť v medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/00127 a WO 95/00128.

Hormónom prištítnych teliesok, ktorý sa použije podlá vynálezu je výhodne ludský hormón prištítnych teliesok, i ked’ sa môže použiť i akákolvek biologicky aktívna forma alebo derivát PTH, ktorá má v podstate biologické aktivity kompletného hormónu prištítnych teliesok.

Výhodne je PTH, ktorý sa použije podlá vynálezu, hormón prištítnych teliesok, ktorý obsahuje aspoň aminokyseliny 1 až 34, výhodnejšie aminokyseliny 1 až 84, sekvencie uvedené ako SEQ ID NO: 1 v zozname sekvencii. Avšak, PTH, ktorý je použitý podlá vynálezu nie je prísne obmedzený na PTH obsahujúci sekvenciu uvedenú v zozname sekvencii. Vynález zahrňuje použitie PTH polypeptidov nesúcich modifikácie ako substitúcie, malé delécie, inzercie alebo inverzie, kde tieto polypeptidy napriek tomu majú v podstate biologické aktivity kompletného PTH s aminokyselinovou sekvenciou opísanou v zozname sekvencii. Vo vynáleze je tiež zahrnuté následné použitie polypeptidov, ktorých aminokyselinová sekvencia je aspoň z 90 % homológna a výhodnejšie z 95 % homológna, s aminokyselinovou sekvenciou uvedenou v zozname sekvencii. Môžu sa vyvinúť modifikácie kompletného PTH tak, aby sa zlepšili rôzne vlastnosti, napríklad na zlepšenie stability alebo na zlepšenie farmakonetického profilu (t.j. profilu absorpcie cez epiteliálne membrány).

Ako bolo uvedené vyššie, d’alšie substancie bežne používané v terapeutických prípravkoch, ako sú farmaceutický akceptovateľné nosiče, môžu byť obsiahnuté vo farmaceutickom prípravku podlá predloženého vynálezu. Ďalšie substancie sa môžu pridať napríklad preto, aby zriedili prášok na množstvo, ktoré je vhodné na podanie v určitom práškovom inhalátore; na ulahčenie spracovávania prípravku; na zlepšenie práškových vlastností prípravku; na zlepšenie stability, napríklad prostredníctvom antioxidantov alebo pH upravujúcich zlúčenín; alebo na ochutenie prípravku. Akékolvek aditívum by nemalo nežiadúcim spôsobom ovplyvňovať stabilitu PTH, alebo by nemalo nevýhodne interferovať s absorpciou PTH. Tiež by malo byť stabilné, nehygroskopické, mať dobré vlastnosti prášku a nemalo by mať nežiadúce účinky v dýchacích cestách.

Ako príklady potencionálnych aditív sa môžu uviesť mono-, di- a polysacharidy, alkoholy cukrov, a iné polyoly, tak ako napríklad laktóza, glukóza, rafinóza, melezitóza, maltitol, trehalóza, sukróza, manitol a škrob. V závislosti od použitého inhalátora sa celkové množstvo takýchto aditív môže v širokom rozsahu líšiť.

Pri určitých okolnostiach sa požaduje málo alebo žiadne aditívum, zatiaľ čo napríklad v inhalátoroch vyžadujúcich veľký objem prášku pre svoju funkciu sa môže veľmi vysoké percento terapeutického prípravku skladať z aditíva. Požadované množstvá aditíva môže odborník jednoducho určiť podľa jednotlivých okolností.

Užitočným mechanizmom na podanie prášku podľa vynálezu do pľúc pacienta je prenosný inhalačný prostriedok na inhaláciu suchého prášku. Na trhu jestvuje mnoho takýchto prostriedkov, typicky vyrobených na podanie antiastmatických alebo protizápalových činidiel do respiračného systému. Výhodným prostriedkom je inhalátor suchého prášku vyrobený tak, že poskytuje ochranu prášku pred zvlhnutím a nemá riziko predávkovania, t.j. príležitostných vysokých dávok. Okrem toho sa podľa možností požadujú nasledujúce charakteristiky: ochrana prášku pred svetlom; vysoká respirovateľná frakcia a vysoká depozícia v pľúcach a v širokom intervale prietoku; malé kolísanie dávky a respirovateľné frakcie; nízka retencia prášku v ústnej dutine; malá adsorpcia na povrch inhalátora; flexibilita vo veľkosti dávky a nízka inhalačná rezistencia.

Inhalátorom je výhodne jednodávkový inhalátor, hoci multidávkový inhalátor, ako je multidávkový, v ústach aktivizovaný inhalátor suchého prášku sa tiež môže použiť. Vhodný multidávkový inhalátor je opísaný v EP-B-0069 715 a v EP-B-0237 507. Výhodne použitý inhalátor je jednodávkový, ústami uvedený do činnosti, inhalátor suchého prášku na jedno použitie. Výhodný jednodávkový inhalátor je opísaný v EP-A-0548 166 a v EP-A-0558 879.

Následne, ďalším predmetom vynálezu je použitie terapeutického prípravku podľa vynálezu v inhalačnom prostriedku. Výhodný uvedený inhalačný prostriedok poskytuje ochranu pred vlhkosťou a minimalizuje riziko predávkovania. Uvedeným inhalačným prostriedkom môže byť napríklad jednodávkový, ústami uvedený do činnosti, inhalátor suchého prášku na jedno použitie alebo mnohodávkový, ústami uvedený do činnosti, inhalátor suchého prášku na opakované použitie.

Ešte ďalším predmetom vynálezu je inhalačný prostriedok suchého prášku obsahujúci terapeuticý prípravok, ako je definovaný vyššie.

Ďalším významným predmetom vynálezu je proces na výrobu terapeutického prípravku, ako je definovaný vyššie. Opísaný práškový prípravok sa môže vyrobiť niekoľkými spôsobmi, pri použití bežných techník. Môže byť nevyhnutné mikronizovať aktívnu zlúčeninu a ak je to vhodné (napríklad nie v upravenej zmesi) akýkolvek nosič vo vhodnom mlyne, napríklad v tryskovom mlyne v niektorom bode procesu tak, aby sa produkovali primárne častice v rozmedzí velkosti vhodnej na maximálnu depozíciu v dolnom respiračnom trakte (napríklad pod 10 μιη). Napríklad je možné za sucha zmiešať PTH a nosič, ak je to vhodné, a potom mikronizovať substanciu dovedna, alternatívne sa môžu substancie mikronizovať oddelene a potom zmiešať. Tam, kde majú mixované zlúčeniny rôzne fyzikálne vlastnosti, ako je tvrdosť a krehkosť, sa rezistencia na mikronizáciu líši a môže vyžadovať rôzne tlaky na rozrušenei na vhodnú velkosť častíc. Preto ak sa látky mikronizujú dovedna, môže byť získaná velkosť častíc jednej zo zložiek neuspokojivá. V takomto prípade bude výhodné mikronizovať rôzne zložky oddelene a potom ich zmiešať.

Je tiež možné najskôr rozpustiť aktívnu zložku - nie v upravenej zmesi - vrátane akéhokoľvek nosiča vo vhodnom riedidle, napríklad vo vode, za získania zmesi na molekulárnej úrovni. Tento postup tiež umožňuje upraviť hodnotu pH na požadovanú úroveň. Farmaceutický akceptované limity pH 3,0 až 8,5 pre inhalačné produkty musia byť vzaté do úvahy, pretože produkty s pH mimo týchto limitov môžu vyvolávať podráždenie a konštrukciu dýchcích ciest. Pre získanie prášku sa musí riedidlo odstrániť procesom uschovávajúcim biologickú aktivitu PTH. Vhodné sušiace metódy zahrňujú vákuovú koncentráciu, otvorené sušenie, sprejové sušenie, sušenie vymrazením a použitie superkritických tekutín. Teplotám nad 40 “C počas viac ako niekoľko minút je potrebné sa vyhnúť, pretože sa môže vyskytnúť určitá degradácia PTH. Po kroku sušenia sa môže pevný materiál, ak je to potrebné, usadiť za získania hrubého prášku a potom, ak je to potrebné, mikronizovať.

Ak sa to vyžaduje, môže sa mikronizovaný prášok spracovať s cieľom zlepšenia prietokových vlastností, napríklad suchou granuláciou za tvorby sférických aglomerátov s lepšími charakteristikami pre použitie, pred tým ako sa zavedie do vybraného inhalačného prostriedku. V takomto prípade bude prostriedok konfigurovaný tak, aby zabezpečil, že aglomeráty budú v podstate deaglomerované pred výstupom z prostriedku, takže častice vstupujúce do respiračného traktu pacienta sú väčšinou v požadovanom rozmedzí veľkosti.

Ak sa vyžaduje usporiadaná zmes, môže sa aktívna zlúčenina spracovávať, napríklad mikronizáciou, aby sa získali, ak sa to požaduje, častice v určitom rozmedzí veľkosti. Nosič sa môže tiež spracovávať, napríklad s cieľom získania požadovanej veľkosti alebo požadovaných vlastností, ako je určitý pomer povrchu ku hmotnosti, alebo istá nerovnosť, a na zabezpečenie optimálnych adhezívnych síl v usporiadanej zmesi. Takéto fyzikálne požiadavky na usporiadanú zmes sú dobre známe, rovnako ako prostriedky na získanie usporiadanej zmesi, ktorá spĺňa uvedené požiadavky, a odborník ich môže lahko určiť podía jednotlivých okolností.

Ešte d'alším predmetom vynálezu je spôsob liečenia osteoporózy, obsahujúci podanie účinného množstva terapeutického prípravku, ako je definované vyššie, pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu. Vhodné dávky môžu byť v rozmedzí od 1 do 100 μ9 kompletného PTH/kg, napríklad okolo 30 μg/kg.

Vynález bude teraz opísaný pomocou príkladov, ktoré sú mienené ako ilustrácie, nie ako obmedzenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1.1. Terapeutický prípravok PTH 1 - 84 na inhaláciu

Vyrobí sa vodný roztok s nasledujúcim zložením:

íudský PTH 1-34	41 mg
kyselina citrónová, monohydrát	57 mg
citrát sodný	113 mg
laktóza	3 888 mg
voda	približne 53 ml

pH sa upraví na 5,0. Roztok sa zahustí odparením, pri teplote 37 °C v priebehu jedného dňa. Získaný pevný koláč sa rozdrví a preoseje cez 0,5 mm sito a vzniknutý prášok sa mikronizuje cez tryskový mlyn na častice s priemerom okolo 2 mikrometrov .

1.2. Terapeutický prípravok PTH 1 - 34 na inhaláciu

Vyrobí sa vodný roztok s nasledujúcim zložením:

ľudský PTH 1-34	11,2	mg
kyselina citrónová, monohydrát	66	mg
citrát sodný	131	mg
laktóza	4 589	mg
voda	približne 52	ml

Roztok sa ďalej spracuje ako v príklade 1.1. uvedenom vyššie.

1.3. Terapeutický prípravok PTH obsahujúci enhancer

Vyrobí sa vodný roztok s nasledujúcim zložením:

ľudský PTH 1-84	50	mg
kyselina citrónová, monohydrát	69	mg
citrát sodný	138	mg
taurcholát sodný	17	mg
laktóza	4 726	mg
voda	približne 60	ml

pH sa upraví na 5,0. Roztok sa zahustí odparením, pri teplote 37 ·C v priebehu jedného dňa. Získaný pevný koláč sa rozdrví a preoseje cez 0,5 mm sito a vzniknutý prášok sa mikronizuje cez tryskový mlyn na častice s priemerom okolo 2 mikrometrov .

Príklad 2

Farmakokinetické štúdie

2.1. Prášková formulácia a inhalačný systém

Ľudský PTH 1 - 84 a PTH 1 - 34 sa pripravili podľa príkladu 1.1. a 1.3. v príslušnom poradí. Prášková formulácia sa komprimovala v prachových kontajneroch a kontinuálne generovala ako aerosol suchého prášku Wright Dust Fees (WDF). Aerosol sa generoval vyškrabnutím formulácie z tabliet v prachových kontajneroch. Prietok hmoty cez WDF bol 8,0 1/min.

Inhalovaná dávka (ID) sa stanovila meraním inspiračného objemu (LTV) a koncentrácia PTH počas inhalácie.

2.2. Liečba

Psi plemena beagle (n = 5, pre každú formuláciu) sa nechali hladovať počas 16 hodín pred inhaláciou a pokusy sa vykonali ráno. Psi sa anestetizovali pomocou Plegeci^ a Pentothal^R, intubovali a vystavili bud’ PTH 1-34 alebo PTH 1-84 počas asi 10 minút.

Odobrali s vzorky žilovej krvi z jugulárnej žily na stanovenie koncentrácie PTH do heparinizovaných vakutainerových túb (2 ml). Vzorky sa odobrali pred podaním dávky a 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 240 a 360 minút po začiatku inhalácie (t = 0). Vzorky plné krvi sa hned’ centrifugovali, prípadne sa umiestnili v ladovej vode na maximálne 20 minút pred centrifugáciou a plazma (1 ml) sa vzorkovala na analýzu na PTH. PTH v plazme sa analyzoval s použitím rádioimunotestovacích (RIA) súprav.

Výsledky (tabulka 1 a obrázok 1) jasne ukazujú, že inhalácia ako PTH 1-34, tak PTH 1-84 viedla k pulzatilnému sérovému profilu podobnému profilu, ktorý sa získa pri subkutánnom podaní PTH, čo potvrdzuje, že píúcne podanie kompletného PTH alebo PTH fragmentov, ktoré majú v podstate rovnaké biologické aktivity ako kompletné PTH bude účinné pri stimulácii tvorby kostí a pri liečbe osteoporózy.

Príklad 3

Kostný účinok

Kostný účinok sa meria na ovarektomovaných osteopenických krysách ako minerálna hustota ako hmotnosť/objem distálneho femuru po 4 týždňoch podávania; so začiatkom podania 6 týždňov po ovarektómii. Získané výsledky ukazujú, že inhalácia kompletného PTH má signifikantný účinok na tvorbu kostí femuru.

Tabulka 1

Plazmatická koncentrácia PTH u psov po inhalácii PTH 1 — 34 alebo PTH 1-84

1 _čas	PTH 1-34	PTH 1-84 í
1 (min)	koncentrácia (pM)	S.E.	koncentráci (pM) -	íS.E.
0	8.0	1.82	3.4	1.02
I 10	30.4	4.99	8.3	1.04
15	47.4	5.20	11.4	1.01
20	49.6	6.81	11.6	1.11
30	44.6	8.55	9.6	1.15
	36.2	6.84	7.9	1.21
ί 60	26.0	4.90	5.8	0.84
i 90	17.0	2.05	4.1	0.60
120	12.6	2.06	3.0 .	0.36
240	6.0	1.76	2.2.	0.40
360	7.6	2.93	2.6	0.85

S.E. - štandardná odchýlka od priemeru

Zoznam sekvencii (1) Všeobecné informácie:

(i) Prihlasovatel:

(A) Meno: Astra Aktiebolag (B) Ulica: Vastra Malarehamnen (C) Mesto: Sodertalje (E) Kraj ina: Švédsko (F) Poštový kód (ZIP): S-151 85 (G) Telefón: +46-8553 288 00 (H) Telefax: +46-8553 288 20 (I) Telex: 19237 astra s (ii) Názov vynálezu: Terapeutické prípravky na inhaláciu (iii) Počet sekvencii: 1 (v) Počítačová čítacia forma:

(A) Typ média: Floppy disk (B) Počítač: IBM PC kompatibilný (C) : Operačný systém: PC-DOS/MS-DOS (D) : Software: Patentln Release #1.0, verzia #1.30 (EPO) (2) Informácie pre SEQ ID NO: 1:

(i) Charakteristiky sekvencie:

(A) Dĺžka: 84 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Reťazec: jednoduchý (D) Topológia: lineárna (ii) Typ molekuly: proteín (iv) Pôvodný zdroj (A) Organizmus: Homo sapiens (x) Publikačná informácia (H) Číslo dokumentu: EP 0383751 B (I) Dátum podania: 07.10.1987 (J) Dátum publikovania: 09.03.1994 (K) Relevantné rezíduá v SEQ ID NO: 1: od 1 do 84 (x) Publikačná informácia (H) Číslo dokumentu: WO 94/07514 (I) Dátum podania: 29.09.1993 (J) Dátum publikovania: 14.05.1994 (K) Relevantné rezíduá v SEQ ID NO: 1: od 1 do 34 ·· (xi) Popis sekvencie: SEQ ID NO

Ser

Val

Ser

Glu

íle

Gin

Leu

Met

His

Asn

Leu

Gly

Lys

His

Leu

Asn

1

5

10

15

Ser

Met

Glu

Arg

Val

Glu

Trp

Leu

Arg

Lys

Leu

Gin

Asp

Val

His

20

25

30

Asn

Phe

Val

Ala

Leu

Gly

Ala

Pro

Leu

Ala

Pro

Arg

Asp

Ala

Gly

Ser

35

40

45

Gin

Arg

Pro

Arg

Lys

Glu

Asp

Asn

Val

Leu

Val

Glu

Ser

His

Glu

50

55

60

Lys

Ser

Leu

Gly

Glu

Ala

Asp

Lys

Ala

Asp

Val

Asn

Vla

Leu

Thr

Lys

65

70

75

80

Ala Lys Ser Gin

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Terapeutický prípravok na inhaláciu, ktorý obsahuje ako aktívnu látku alebo látky (i) hormón prištítnych teliesok, ktorý má v podstate biologické aktivity kompletného hormónu prištítnych teliesok, a voliteľne (ii) látky, ktoré zvyšujú absorpciu PTH v dolnom respiračnom trakte, kde je uvedená aktívna látka alebo látky vo forme suchého prášku vhodného na inhaláciu, v ktorom sa aspoň 50 % uvedeného suchého prášku skladá z (a) častíc s priemerom väčším ako 10 mikrometrov; alebo (b) aglomerátov takýchto častíc.
2. Terapeutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že suchý prášok obsahuje, okrem aktívnych látok, farmaceutický prijateľný nosič.
3. Terapeutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedený nosič sa skladá z častíc s priemerom väčším ako 10 mikrometrov, takže sa uvedený suchý prášok skladá z (a) častíc s priemerom väčším ako 10 mikrometrov; alebo (b) aglomerátov takýchto častíc.
4. Terapeutický prípravok podľa nároku 3, v ktorom sa aspoň 50 % uvedeného suchého prášku skladá z (a) častíc s priemerom medzi 1 a 6 mikrometrov; alebo (b) aglomerátov takýchto častíc.
5. Terapeutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedený nosič sa skladá z hrubých častíc, takže sa môže vytvoriť usporiadaná zmes medzi uvedenými aktívnymi zlúčeninami a nosičom.
6. Terapeutický prípravok podľa nároku 1 alebo nároku 5, v ktorom sa aspoň 50 % celkovej hmoty hormónu prištítnych teliesok skladá z častíc s priemerom medzi 1 a 6 mikrometrami .

\
7. Terapeutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že hormón prištítnych teliesok má aminokyselinovú sekvenciu, ktorá je aspoň z 90 % homológna so sekvenciou znázornenou v SEQ ID NO: 1 v zozname sekvencií.
8. Terapeutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

6, vyznačujúci sa tým, že hormónom prištítnych teliesok je ľudský hormón prištítnych teliesok, ktorý obsahuje aspoň aminokyseliny 1 - 34 sekvencie znázornenej v SEQ ID NO:

1 v zozname sekvencii.
9. Terapeutický prípravok podľa nárokov 1 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že hormónom prištítnych teliesok je ľudský hormón prištítnych teliesok, ktorý obsahuje aminokyseliny 1-84 sekvencie znázornenej v SEQ ID NO: 1 v zozname sekvencii.
10. Terapeutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že nosič je vybraný z mono-, di- a polysacharidov, alkoholov cukrov a iných polyolov.
11. Terapeutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že nosičom je laktóza.
12. Použitie terapeutického prípravku nároku 1 v inhalačnom prostriedku.
13. Spôsob použitia podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že inhalačný prostriedok poskytuje ochranu prášku na inhaláciu pred zvlhnutím a minimalizuje riziko predávkovania.
14. Spôsob použitia podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že inhalačný prostriedok je jednodávkový, ústami uvádzaný do činnosti, inhalátor suchého prášku na jedno použitie.
15. Spôsob použitia podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že inhalačný prostriedok je viacdávkový, ústami uvádzaný do činnosti, inhalátor suchého prášku na opakované použitie.
16. Inhalačný prostriedok na inhaláciu suchého prášku obsahujúci terapeutický prípravok podľa nároku 1.
17. Spôsob výroby terapeutického prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tvorbu roztoku hormónu prištítnych teliesok, odstránenie rozpúšťadla odparením alebo inak za získania pevnej látky a voliteľne rozomletie takejto pevnej látky.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že uvedený roztok je tvorený hormónom prištítnych teliesok spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
19. Spôsob výroby terapeutického prípravku podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje miešanie za sucha PTH spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a voliteľne drvenie a/alebo miešanie uvedenej pevnej látky.
20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 19, vyznačujúci sa tým, že obsahuje d’alší krok mikronizácie prípravku.
21. Spôsob podľa nárokov 18 alebo 19, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ďalší krok prípravy usporiadanej zmesi medzi hormónom prištítnych teliesok a farmaceutický prijateľným nosičom.
22. Spôsob liečby osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podanie účinného množstva prípravku podľa nároku 1 pacientovi, ktorý ho potrebuje.