WO2002098912A2 - Luftseitig verabreichte guanylat cyclase c liganden für atemwegserkrankungen - Google Patents

Luftseitig verabreichte guanylat cyclase c liganden für atemwegserkrankungen Download PDF

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Definitions

  • Lymphoguanylin is a guanylin peptide expressed in lymphoid tissues, which has been described by Forte et al. was found (Forte et al. Endocrinology 1999, 140, 1800-1806). It is a 15 amino acid peptide with the following amino acid sequence:
  • the precursor molecule for lymphoguanylin contains 109 amino acids (SEQ ID 6: MKVLALPMAV TAMLLIL AQN TQSVYIQYEG FQVNLDSVKK LDKLLEQLRG FHHQMGDQRD PSILCSDPALPSDLQPVCEN SQAVNEGRELCINM
  • guanylin The endogenous activator guanylin is found in various places in the body. Guanylin has been proven e.g. B. in the human pancreas (Kulaksiz et al, Histochem Cell Biol. (2001) 115, 131-145), in the kidney (Forte et al, Annu Rev. Physiol 2000, 62, 673-695), in the intestinal tract (Quian et al, Endocrinology 2000, 141, 3210-24) and in the lungs (Cetin et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 5925 - 5929, 1995).
  • GC-C Guanlyate cyclase
  • GC-C is an enzyme-receptor complex that is localized as a membrane protein exclusively in the apical cell domain, which is directed towards the airway clearing. It lacks the basolateral membrane of the cells (blood side), which is known to be in contact with the circulating blood.
  • GC-C Guanylin peptides that bind to the receptor (GC-C) via the airway clearing set in motion a specific intracellular mechanism that contains various protein modules.
  • the GC-C activated externally by the guanylin peptides forms cGMP from GTP in high amounts intracellularly.
  • This second messenger (cGMP) activates a membrane-associated cGMP-dependent protein kinase type II (cKGII), which carries out the phosphorylation and thus activation of the CFTR protein on its regulatory (R) domain.
  • CFTR is a membrane protein in the apical membrane of the epithelial cells and is an important chloride channel that, after activation, secretes chloride ions from the cell towards the airway clearing.
  • the supply of the peptides according to the invention is a directed and direct supply to the receptor located on the air side.
  • the appropriate means are available to the person skilled in the art for this. It can influence the directed supply to the air side via the adjustment of the peptide concentration in the pharmaceutical formulation, the dosage and the adjustment of the particle / droplet size within the formulation or the inhalation agent in such a way that practically no peptide on the blood side of the respiratory tract (to the basolateral membrane) and thus in enters the bloodstream.
  • the optimal conditions for each selected peptide can be determined in targeted preliminary tests.
  • the invention enables therapy with doses that are much lower than those that would be required to increase the blood concentration, while minimizing or eliminating the systemic side effects of the respective peptides.
  • the peptides according to the invention act as stimulants in the sense of secretolysis by dissolving the viscous mucus present in the airways, the ion composition and the pH of the liquid being adjusted directly on the epithelial cells (“microclimate”) in such a way that the viscous mucus increasingly "liquefied”.
  • guanylin peptides in addition to their function of increasing the electrolyte and water secretion, in particular also activate the cilia-bearing epithelial cells, these cells have an increased beat frequency of the cilia. In the sense of a concerted action, the secretions and tiny particles on the mucous membrane of the respiratory tract are removed much more efficiently, which underlines the physiological and therapeutic importance of the guanylin peptides.
  • the aforementioned newly found properties of the peptides according to the invention act synergistically in the sense of the invention and lead to the very good effect of the peptides supplied by the airways for the treatment of the disorder and diseases mentioned at the beginning.
  • the peptides according to the invention can additionally be used for the production of diagnostics for respiratory diseases and diseases which are associated with ventilation disorders and / or disorders of mucus secretion.
  • the peptides themselves are suitable as reference substances for diagnostics.
  • a lack / deficiency or an excess of these peptides, for example in bronchial mucus, exudate or lavage, can indicate the presence of disorders requiring treatment.
  • the peptides can be detected using the customary and known means, such as spectrocopically, chromatographically or chemically.
  • the person skilled in the art can use conventional methods and means to produce antibodies against the peptides according to the invention, which can then be used within molecular biological or enzymatic assays.
  • To achieve the object of the invention therefore also contributes to a method for diagnosing the diseases mentioned, in which at least one of the peptides that activate guanylate cyclase C is detected, preferably in bronchial mucus, exudate, lavage, nasal secretions or saliva.
  • the detection can be carried out by detecting one of the sequences for Seq. ID 1 to ID 6
  • Seq. ID 6 (lymphoguanylin precursor molecule): MKVLALPMAVTAMLLILAQN TQSVYIQYEG FQVNLDSVKK LDKLLEQLRG FHHQMGDQRD PSILCSDPALPSDLQPVCEN SQAVNIFRAL RYIN QEECELCINM Seq. ID 7 (heat-stable enterotoxin): NSSNYCCELCCNPACTGCY (19 AS) from enteropathogenic E. coli.
  • a positive test result for the detection of a disorder is evaluated if a concentration of at least one of the peptides that activate guanylate cyclase C that deviates from comparison samples of healthy volunteers is found.
  • peptides according to the invention further consists in formulating a medicament which is supplied via the airways and contains at least one peptide which activates guanylate cyclase C.
  • At least one further active ingredient and optionally auxiliaries and additives can be present in the drug.
  • Other active ingredients are, for example, muscle relaxants, local antibiotics, primarily for the treatment of simultaneously grafted bacterial infections, or also additional mucolytics, secretolytics, antitussives or bronchodilating substances. The specialist will make the selection on the basis of the respective needs in the treatment of the diseases mentioned at the beginning.
  • the drug can be prepared in solid or liquid form and is conveniently supplied by the user via the airways. For this purpose it can be administered with a commercially available nebulizer or inhalation device.
  • an inhalation device which contains the medicament, ie that the medicament is present in the inhalation device ready-made.
  • Such an inhalation device can consist of a spray device, in particular a metering spray device or a metering inhaler (English: MDI, metered dose inhaler).
  • MDI metered dose inhaler
  • Suitable inhalers are known to the person skilled in the art and are described, for example, in US Pat. No. 3,915,165, EP 166476 and US Pat. No. 6,099,517.
  • Ultrasonic nebulizers are also suitable.
  • the peptides according to the invention should first be converted into a finely dispersed form for administration.
  • compositions for this purpose, they can first be brought into solution or suspension and, if necessary, stabilized in this form with pharmaceutically acceptable additives.
  • Compatible surfactants such as Tween ® can be used for stabilization. be used.
  • commercially available food-grade emulsifiers for example lecithin, are also suitable. Salts, buffers, sugar, sorbitol, amino acids and others can be present as further additives.
  • the overall preparation should be isotonic. To stabilize the fine distribution, microencapsulation of the peptides in question or encapsulation in liposomes can also be provided.
  • the peptides to be administered can also be pulverized in the solid state, for example freeze-dried, spray-dried or crystallized from solution, and are then preferably mixed with dry chlorofluorocarbons as propellants and aerosol formers.
  • solid additives in particular stabilizers, for example sugar or sugar-like substances, lactose and the like, can be added.
  • obstructive and restrictive ventilation disorders These respiratory diseases are characterized by endobronchial obstruction with bronchospasm, edema of the mucous membrane and by hypersecretion of viscous mucus (dyscrine). These phenomena lead to the patient being exhausted by increased and insufficient breathing work. As a restrictive component, gas emissions exchange due to the mucosal edema significantly deteriorated, the oxygen uptake of the lungs significantly reduced.
  • the use of the peptides is aimed at an action which counteracts these pathomechanisms.
  • the inhalation application relaxes the smooth airway muscles, so that the bronchial resistance and thus the breathing work of the patient decreases. The exhaustion of the patient is reduced or prevented by making breathing work easier.

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Abstract

Es wird die Verwendung eines Guanylat Cyclase C aktivierenden Peptids für die Behandlung von Atemwegserkrankungen und Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und/oder Störungen der Schleimhautsekretion einhergehen, über die Luftwege vorgeschlagen, sowie eines Arzneimittels, das über die Luftwege zugeführt wird. Des weiteren wird eine Inhalationsvorrichtung, die das Arzneimittel enthält, angegeben und ein Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und Störungen der Schleimhaut in den Atemwegen einhergehen, durch Nachweis eines Gualylat Cyclase C aktivierenden Peptids. Als Peptide werden Guanylin, Uroguanylin und Lymphoguanylin oder ein hitzebeständiges Enterotoxin eingesetzt.

Description

Verwendung eines Peptids, welches Guanylat Cyclase C aktiviert, für die Behandlung von Atemwegserkrankungen über die Luftwege, Arzneimittel, Inhalationsvorrichtung und Diagnoseverfahren
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptids, welches Guanylat Cyclase C aktiviert, für die Behandlung von Atemwegserkrankungen und Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und/oder Störungen der Schleimsekretion einhergehen, ein zugehöriges Arzneimittel, eine Inhalationsvorrichtung und ein Verfahren zur Diagnose der vorgenannten Erkrankungen.
Die obstruktiven Ventilationsstörungen sind ein ernstes klinisches Problem. Sie gehen mit einer Einengung der Atemwege und damit einer Erhöhung des Strömungswiderstands, Spasmen der Bronchialmuskulatur, ödematösen Schwellungen der Bronchialwand sowie gesteigerter Sekretion (Hyperkrinie) von Schleim zäher Konsistenz einher. Die Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und/oder Störungen der Schleimsekretion einhergehen, umfassen u.a. Asthma bronchiale, chronische Bronchitis und Mukoviszidose.
Es stehen zur Zeit keine Substanzen zur Verfügung, die nachhaltig und effizient wirksam sind und zur wesentlichen Verbesserung der Symptome führen.
Als Sekretolytika oder Mukolytika - die auch unter Expektorantien zusammengefasst werden - sind u.a. Bromhexin, Ambroxol, Acetylcystein und Carbocistein im Einsatz. Der therapeutische Wert dieser Substanzen ist jedoch laut Mutschier, "Arzneimittelwirkungen", -Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1996, zweifelhaft.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues effektives Mittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen und allgemein von Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und/oder Störungen der Schleimsekretion einhergehen, bereitzustellen, wobei dieses Mittel die Verflüssigung und den besseren Abtransport insbesondere von Bronchialschleim ermöglichen soll.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines Peptids, welches Guanylat Cyclase C aktiviert, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen und Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und/oder Störungen der Schleimsekretion einhergehen, über die Luftwege, wobei das Arzneimittel so formuliert ist, dass die Zuführung des Peptids auf der Luftseite der Atemwege, nämlich zur apikalen Membran der Schleimhaut-Epithelzellen gerichtet, erfolgt.
Mehrere dieser Peptide können auch gemeinsam oder in Folge verabreicht werden. Äquivalent zur Verwendung dieser Peptide selbst ist die Verwendung homologer, im wesentlichen funktionsgleicher Peptide, insbesondere solcher Peptidvarianten mit durch Deletion, Insertion oder Austausch einzelner und/oder mehrerer Aminosäuren, sequenzverlängerndes Anfügen von einzelnen und/oder mehreren Aminosäuren und/oder chemischer Derivatisierung (insbesondere der terminalen Aminosäuren) verbundener Sequenz-Modifikation.
Pharmakologisch verträgliche Derivate sind vorzugsweise amidierte, acetylierte, phosphorylierte und glycosylierte Formen der Peptide und andere posttranslationale Derivatisierungen, einschließlich Salze dieser Peptide und Peptidderivate.
Es können natürliche, beispielsweise aus Blut, Lymphe, Urin oder humanen oder tierischen Geweben isolierte Peptide oder Peptidgemische, die aufgereinigt seien sollten, oder synthetische oder gentechnisch gewonnene (rekombinante) Peptide eingesetzt werden.
Bei dem Peptid handelt es sich insbesondere um wenigstens eines der als Guanylin, Uroguanylin und Lymphoguanylin bezeichneten Peptide oder um ein hitzebeständiges Enterotoxin. Diese Peptide sind als solche bekannt. Es kann auch ein zu den genannten Peptiden homologes Peptid mit im wesentlichen gleicher Funktion verwendet werden. Unter den Homologen werden hier solche Peptide verstanden, die weitgehend mit den nachfolgend noch beschriebenen Sequenzen übereinstimmen und vom Fachmann aufgrund ihrer Funktion und Sequenzhomologie noch den Guanylin-Peptiden zugerechnet werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass z.B. Punktmutationen, Deletionen und Insertionen die Funktion eines Peptids nicht beeinträchtigen müssen. Derartig veränderte Peptide würden daher zu den Homologen gerechnet.
Bevorzugt wird derzeit ein Guanylin-Peptid mit 15 Aminosäuren in folgender Sequenz: Seq. ID 1 (Guanylin, 15 AS): PGTCEICAYAACTGC Pro-Gly-Thr-Cys-Glu-Ile-Cys-Ala-Thr-Ala-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys
Ein 115 Aminosäuren langes Vorläufermolekül, das die vorstehende Sequenz enthält, wird häufig ebenfalls als "Guanylin" bezeichnet. Beide Peptide sind im Sinne der Erfindung geeignet, bevorzugt ist das Peptid mit Seq. ID 1 , das sich als relativ kleines Peptid gut über die Inhalation zuführen lässt.
Ein 15-AS-Peptid mit der Sequenz PGTCEICAYAACTGC wurde zunächst aus Darmextrakten der Ratte isoliert und als "Guanylin" bezeichnet. Nach der Klonierung und Charakterisierung der cDNA für das menschliche Guanylin war es offensichtlich, dass das Guanylin als Vorläufer-Molekül mit 115 AS (Seq. ID 4: MNAFLLFALC LLGAWAALAG GVTVQDGNFS FSLESVKKLK DLQEPQEPRV GKLRNFAPIP GEPWPILCS NPNFPEELKP LCKEPNAQEI LQRLEEIAED PGTCEICAYAACTGC) synthetisiert wird. Inzwischen ist bekannt, dass nicht das Vorläufer-Molekül als bioaktives Protein im Blut zirkuliert, sondern das Guanylin mit 94 AS (Proguanylin 22-
115: VTVQDGNFS PGTCEICAYA ACTGC). Der in der Literatur etablierte Begriff
"Guanylin" umschreibt sowohl das 15-AS-Peptid als auch das längere 94-AS-Peptid.
Humanes Uroguanylin ist ein Peptid, dem folgende Aminosäuresequenzen zugeordnet wurde:
Seq. ID 2 (Uroguanylin, 16 AS): NDDCELCVNVACTGCL Asn-Asp-Asp-Cys-Glu-Leu-Cys-Val-Asn-Val-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Leu
und wurde ursprünglich aus menschlichem Urin isoliert, worauf die Namensgebung beruht. Die US 5 489 670 beschreibt die Isolierung und Synthese von humanem Uroguanylin und sieht eine Verwendung als Laxans gegen Obstipationen vor.
Das Uroguanylin wurde zunächst als ein 16-AS-Peptid (NDDC ELCVNVACTG CL) aus dem Harn isoliert. Die Klonierung und Charakterisierung der cDNA für menschliches Uroguanylin ergab ein Uroguanylin Vorläufer-Molekül mit 112 AS (Seq. ID 5: MGCRAASGLL PGVAWLLLL LQSTQSVYIQ YQGFRVQLES MKKLSDLEAQ WAPSPRLQAQSLLPAVCHHP ALPQDLQPVC ASQEASSI FKTLRTIA NDDC ELCVNVACTG CL). Nach Abspaltung des Signalpeptids entsteht ein 86 AS- Uroguanylin (unterstrichene Sequenz). Das 16-AS- und das 86-AS-Peptid werden als Uroguanylin bezeichnet. Lymphoguanylin ist ein in Lymphgeweben exprimiertes Guanylin-Peptid, das von Forte et al. gefunden wurde (Forte et al. Endocrinology 1999, 140, 1800-1806). Es handelt sich um ein 15 Aminosäuren langes Peptid mit folgender Aminosäuresequenz:
Seq. ID 3 (Lymphoguanylin, 15 AS): QEECELCINMACTGY Gln-Glu-Glu-Cys-Glu-Leu-Cys-Ile-Asn-Met-Ala-Cys-Thr-Gly-Tyr
Das Vorläufer-Molekül für Lymphoguanylin umfasst 109 Aminosäuren (Seq. ID 6: MKVLALPMAV TAMLLIL AQN TQSVYIQYEG FQVNLDSVKK LDKLLEQLRG FHHQMGDQRD PSILCSDPALPSDLQPVCEN SQAVNIFRAL RYIN QEECELCINMACTGY).
Die für Lymphoguanylin angegebenen Sequenzen stammen aus dem Opossum. Die menschliche Sequenz ist bisher nicht bekannt. Das 15-Aminosäuren- Lymphoguanylin aktiviert ebenso die menschliche Guanylat Cyclase C.
Von den vorgenannten Peptiden ist seit längerer Zeit bekannt, dass sie Guanylat- Cyclase stimulieren oder aktivieren, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der die Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) aus Guanosintriphosphat (GTP) katalysiert. Es wurden nacheinander mehrere Guanylat-Cyclase aktivierende Peptide entdeckt, die als endogene Liganden für die Guanylat Cyclase C betrachtet werden. Das erste dieser Peptide wurde Guanylin genannt (Currie, H.G. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1992, 89, 947-951 ).
Im Darm rufen hitzstabile Enterotoxine - kleine Peptide, die u.a. von pathogenen Escherichia coli Stämmen produziert werden - sekretorische Diarrhöen hervor. Auch diese Toxine entfalten ihre Wirkung durch Stimulation der Guanylat Cyclase C, die von Darmepithellzellen exprimiert wird. Wie die hitzestabilen Enterotoxine führen die Guanylin-Peptide zu einer erhöhten Elektrolyt/Wasser-Sekretion an der Darmschleimhaut. Damit fungiert die Guanylat Cyclase C nicht nur als Rezeptor für die hitzestabilen Enterotoxine, sondern sie stellt den genuinen Rezeptor der endogenen Guanylin-Peptide dar.
Eine im Rahmen der Erfindung geeignete Sequenz eines hitzestabilen Enterotoxins ist:
Seq. ID 7 (hitzestabiles Enterotoxin): N S S N Y C C E L C C N P A C T G C Y (19
AS) aus enteropathogenen E. coli. Gemeinsamer Wirkmechanismus der hitzestabilen Enterotoxine. Guanylin. Uroguanylin und Lymphoguanylin an der Darmschleimhaut.
In der Darmschleimhaut führen diese oben aufgelisteten Guanylin-Peptide und die hitzestabilen Enterotoxine über die Aktivierung des gemeinsamen Rezeptors zu einem Anstieg von cGMP in den Enterozyten. Durch den erhöhten cGMP-Spiegel wird in den Enterozyten die cGMP-abhängige Proteinkinase II (cGKII) aktiviert. Diese aktivierte Proteinkinase phosphoryliert und öffnet dadurch den CFTR-Chloridkanal in der apikalen Membran der Enterozyten. Dadurch kommt es zu einer Sekretion von Chlorid-Ionen und Wasser in das Lumen des Darms. Der CFTR-Chloridkanal gilt heute als der finale Effektor der Signaltransduktionskette der Guanylin-Peptide. Damit stellen diese Peptide einen direkten Regulator des CFTR-Chlorid-Kanals dar.
Besonderes Augenmerk gilt der Sekretion von Bikarbonat, die auch durch die Guanylin-Peptide vermittelt wird. Nach den bisherigen Erkenntnissen erfolgt die Bikarbonat-Sekretion über einen spezifischen CI7HCO3- - Austauscher (AE-2). Aufgrund bisheriger Befunde kann gefolgert werden, dass das über CFTR luminal se- zernierte CI" wieder in die jeweiligen Zellen aufgenommen und durch HCO3- ausgetauscht wird. Damit kann festgehalten werden, dass die Guanylin-Peptide in den genannten Enterozyten eine zentrale Rolle in der Regulation von CI" und HCO3- spielen. Der Wirkmechanismus der Guanylin-Peptide ist in Abbildung 1 dargestellt.
Die genannten Peptide zirkulieren als endogene Aktivatoren im Blut. Sie können auch aus Blut bzw. Haemofiltrat gewonnen werden. So wird in der DE 195 28 544 ein Guanylin-Peptid beschrieben, das aus menschlichem Blut gewonnen wurde und für die diagnostische, medizinische und gewerbliche Verwendung als Arzneimittel vorgesehen ist. Dieses Peptid wurde als GCAP-II bezeichnet. Auf Grund der bekannten Wirkung der Guanylin-Peptide auf Guanylat Cylase C (s.o.) wurde GCAP-II speziell für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Störungen des Elektrolyttransportes in den Zellen einhergehen vorgesehen. Die Anwendung soll vorzugsweise per Injektion erfolgen.
Der endogene Aktivator Guanylin wird an verschiedenen Orten im Körper gefunden. Nachgewiesen wurde Guanylin z. B. in der menschlichen Bauchspeicheldrüse (Ku- laksiz et al, Histochem Cell Biol. (2001) 115, 131-145), in der Niere (Forte et al, Annu Rev. Physiol 2000, 62, 673-695) , im Intestinaltrakt (Quian et al, Endocrinology 2000, 141 , 3210-24) und in der Lunge (Cetin et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 92, 5925 - 5929, 1995). Durch die Anmelder konnte nun gefunden werden, dass der gemeinsame Rezeptor für hitzestabile Enterotoxine und Guanylin-Peptide, die Guanylat Cyclase C, in der Schleimhaut der Luftwege lokalisiert ist und dort in hohem Maße auf der apikalen Membran (Luftseite) der jeweiligen Epithelzellen exprimiert wird, nicht jedoch auf der basolateralen Membran (Blutseite). Der in der Lunge lokalisierte Rezeptor kann daher nicht über die Blutbahn, sondern ausschließlich über die Luftwege stimuliert werden.
Der Wirkungsmechanismus auf zellulärer und molekularer Ebene wird in der Figur 1 dargestellt, die schematisch die Signaltransduktion der Guanylin-Peptide an Epithelzellen zeigt.
Guanlyat Cyclase (GC-C) ist ein Enzym-Rezeptor-Komplex, der als Membranprotein ausschließlich in der apikalen, zur Atemwege-Lichtung hin gerichteten Zelldomäne lokalisiert ist. Er fehlt an der basolateralen Membran der Zellen (Blutseite), die bekanntlich in Kontakt mit dem zirkulierenden Blut steht.
Guanylin-Peptide, die über die Lichtung der Atemwege an den Rezeptor (GC-C) binden, setzen einen spezifischen intrazellulären Mechanismus in Gang, der verschiedene Proteinmodule enthält. Die durch die Guanylin-Peptide von außen aktivierte GC-C bildet intrazellulär in hohen Mengen cGMP aus GTP. Dieser second messenger (cGMP) aktiviert eine membranassoziierte cGMP-abhängige Proteinkinase Typ II (cKGII), die die Phosphorylierung und damit Aktivierung des CFTR-Proteins an seiner regulatorischen (R-) Domäne vornimmt. CFTR ist ein Membranprotein in der apikalen Membran der Epithelzellen und ist ein wichtiger Chlorid-Kanal, der nach Aktivierung Chlorid-Ionen aus der Zelle in Richtung Lichtung der Atemwege sezerniert. Aufgrund des so entstandenen ionischen Gradienten folgt das Wasser den sezer- nierten Chlordi-Ionen und fließt in die Lichtung der Atemwege. Das Wasser stammt aus den Epithelzellen und aus den Zwischenräumen zwischen den Zellen (parazellulär). Ein Teil der in die Lichtung sezernierten Chlorid-Ionen wird erneut in die Zellen aufgenommen; dafür werden Bikarbonat-Ionen aus den Zellen sezerniert. Dieser Austauch von Ionen wird durch den Anionen-Austauscher Typ II (AE2) bewerkstelligt. Auch das AE2-Protein ist in der apikalen Membran der Epithelzellen lokalisiert. Intrazellulär werden die Bikarbonat-Ionen durch das Enzym Carboanhydrase Typ II (CAM) aus Wasser und Kohlendioxid hergestellt.
Damit ist die luftseitige Membran der Epithelzellen der Schleimhaut die entscheidende Stelle der Signal-Rezeption, regulatorischen Aktivität und Elektrolyt/Wasser- sezernierenden Kapazität in den Atemwegen. Insgesamt werden aufgrund dieses Wirkmechanismus der Guanylin-Peptide Ionen und Flüssigkeit in die Lichtung der Atemwege sezerniert, die die Qualität und Fließeigenschaften des Bronchialschleims maßgeblich beeinflussen und bestimmen.
In der Figur werden folgende Abkürzungen verwendet: GC-C = Guanylat Cyclase C; cGKM = cGMP-abhängige Proteinkinase Typ II; CFTR = cystic fibrosis transmembra- ne conductance regulator; AE-2 = Anionenaustauscher Typ 2; CAM = Carboanhydrase Typ II.
Die Aufklärung des der Erfindung zugrundeliegenden Wirkmechanismus wurde veröffentlicht in "Kulaksiz, H., Schmid, A., Hönscheid, M., Ramaswamy, A., Cetin, Y., PNAS, May 2002, Vol. 99, Seiten 6796-6801", "Kulaksiz et al., Histochem Cell Biol. (2001 115,131-145",
Eine zentrale Erkenntnis des erfindungsgemäßen Konzepts ist, dass die Aktivierung des Rezeptors durch Applikation der endogenen Liganden gezielt über die Luftwege zu erfolgen hat. Der Fachmann muss daher die Zuführung des Peptids oder des Arzneimittels, das das Peptid enthält, so einstellen, dass das Peptid - möglichst ausschließlich - auf der Luftseite zur apikalen Membran der Atemwege zugeführt wird und nicht etwa in größerem Ausmaß in die Blutbahn gelangt. Gerade hierdurch wird die gezielte lokale therapeutische Anwendung im Atemtrakt ermöglicht, zumal der Rezeptor in den Atemwegen ausschließlich luftseitig lokalisiert ist.
Bei der Zuführung der erfindungsgemäßen Peptide, nämlich der Guanylat Cyclase C- Liganden über die Luftwege handelt es sich um eine gerichtete und unmittelbare Zuführung zu dem luftseitig gelegenen Rezeptor. Eine Erhöhung der Blutkonzentration des Peptids durch Aufnahme über die Lunge, wie bei der Inhalation andere Peptide (die systemisch wirden, z.B. Insulin) angestrebt, soll hier gerade strikt vermieden werden.
Dem Fachmann stehen hierfür die geeigneten Mittel zur Verfügung. Er kann die gerichtete Zuführung zur Luftseite über die Einstellung der Peptidkonzentration in der Arzneimittelformulierung, die Dosierung und die Einstellung der Partikel/Tröpfchengröße innerhalb der Formulierung oder des Inhalationsmittels so beeinflussen, dass praktisch kein Peptid zur Blutseite der Atemwege (zur basolateralen Membran) und damit in die Blutbahn durchtritt. Die optimalen Bedingungen können für jedes gewählte Peptid in gezielten Vorversuchen ermittelt werden. Die Erfindung ermöglicht eine Therapie mit Dosen, die sehr viel geringer sind als solche, die für die Erhöhung der Blutkonzentration erforderlich wären, unter Minimierung bis Ausschaltung der systemischen Nebenwirkungen der jeweiligen Peptide.
Nur bei einer Applikation über die Luft führen die hitzestabilen Enterotoxine und die genannten Guanylin-Peptide zu einer ausreichenden Aktivierung des Rezeptors Guanylat Cyclase C und dadurch zu einer erhöhten Flüssigkeitssekretion in den Atemwegen. Bei einer systemischen Applikation wäre außerdem mit unerwünschten Nebenreaktionen zu rechnen, beispielsweise führt das Enterotoxin zu sehr unangenehmen sekretorischen Durchfallerkrankungen.
Weiterhin wirken die erfindungsgemäßen Peptide als Stimulantien im Sinne einer Sekretolyse durch Auflösen des in den Luftwegen vorliegenden zähen Schleims, wobei die Ionen-Zusammensetzung und der pH-Wert der Flüssigkeit unmittelbar auf den Epithelzellen ("Mikroklima") so eingestellt werden, dass der zähe Schleim sich zunehmend "verflüssigt".
Der Abtransport von Schleim und Mikropartikeln aus den Atemwegen wird durch Epithelzellen ermöglicht, die auf ihrer apikalen Seite (Luftseite) Flimmerhärchen (Zilien) tragen. Die "reinigende" Funktion wird durch Schlagen (rachenwärts) der Zilien erreicht.
Da die Guanylin-Peptide nebst ihrer Funktion, die Elektrolyt- und Wasser-Sekretion zu erhöhen, insbesondere auch die Zilien-tragenden Epithelzellen aktivieren, kommt es an diesen Zellen zu einer erhöhten Schlagfrequenz der Zilien. Damit wird im Sinne einer konzertierten Aktion das Sekret und kleinste Partikel auf der Schleimhaut der Atemwege wesentlich effizienter abtransportiert, was die physiologische und therapeutische Bedeutung der Guanylin-Peptide unterstreicht.
Weiterhin ist anzuführen, dass die genannten Substanzen relaxierend auf die glatte Muskulatur in der Wand der Bronchien und Bronchioli wirken. Dies führt insgesamt zu einer wesentlich verbesserten Atmung.
Die vorgenannten neugefundenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Peptide wirken synergistisch im Sinne der Erfindung zusammen und führen zu der sehr guten Wirkung der durch die Luftwegen zugeführten Peptide zur Behandlung der eingangs genannten Störung und Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Peptide können auf Basis dieser Erkenntnisse zusätzlich für die Herstellung von Diagnostika für Atemwegserkrankungen und Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und/oder Störungen der Schleimsekretion einhergehen, verwendet werden.
Zunächst sind hierfür die Peptide selbst als Referenzsubstanzen für die Diagnostik geeignet. Ein Fehlen/Mangel oder ein Überschuss dieser Peptide beispielsweise in Bronchialschleim, Exsudat oder Lavage kann das Vorhandensein behandlungsbedürftiger Störungen anzeigen. Der Nachweis der Peptide kann mit den üblichen und bekannten Mitteln, wie spektrokopisch, chromatographisch oder chemisch geschehen.
Weiterhin können für diesen Nachweis vom Fachmann mit Hilfe dafür üblicher Verfahren und Mittel Antikörper gegen die erfindungsgemäßen Peptide hergestellt werden, die dann innerhalb molekularbiologischer bzw. enzymatischer Assays eingesetzt werden können.
Zur Lösung der Aufgabe der Erfindung trägt daher auch ein Verfahren zur Diagnose der genannten Erkrankungen bei, bei welchem wenigstens eines der Peptide, das Guanylat Cyclase C aktiviert, nachgewiesen wird, und zwar vorzugsweise im Bronchialschleim, Exsudat, Lavage, Nasensekret oder Speichel.
Der Nachweis kann durch Nachweis einer der Sequenzen zu Seq. ID 1 bis ID 6
Seq. ID 1 (Guanylin): PGTCEICAYA ACTGC
Seq. ID 4 (Guanylin-Vorläufer-Molekül): MNAFLLFALC LLGAWAALAG GV QDGNFS FSLESVKKLK DLQEPQEPRV GKLRNFAPIP GEPWPILCS NPNFPEELKPLCKEPNAQEI LQRLEEIAED PGTCEICAYA ACTGC
Seq. ID 2 (Uroguanylin): NDDC ELCVNVACTGCL Seq. ID 5 (Uroguanylin-Vorläufer-Molekül): MGCRAASGLLPGVAWLLLL LQSTQSVYIQ YQGFRVQLES MKKLSDLEAQ WAPSPRLQAQ SLLPAVCHHPALPQDLQPVC ASQEASSIFK TLRTIAN DDC ELCVNVACTG CL
Seq. ID 3 (Lymphoguanylin): QEECELCINMACTGY
Seq. ID 6 (Lymphoguanylin-Vorläufer-Molekül): MKVLALPMAVTAMLLILAQN TQSVYIQYEG FQVNLDSVKK LDKLLEQLRG FHHQMGDQRD PSILCSDPALPSDLQPVCEN SQAVNIFRAL RYIN QEECELCINMACTGY Seq. ID 7 (hitzestabiles Enterotoxin): N S S N Y C C E L C C N P A C T G C Y (19 AS) aus enteropathogenen E. coli.
erfolgen. Als positives Testergebnis für den Nachweis einer Störung wird gewertet, wenn eine von Vergleichsproben gesunder Probanden abweichende Konzentration wenigstens eines der Peptide, die Guanylat Cyclase C aktivieren, gefunden wird.
Die erfindungsgemäße Verwendung der Peptide besteht weiter darin, dass ein Arzneimittel formuliert wird, welches über die Luftwege zugeführt wird und wenigstens ein Peptid enthält, das Guanylat Cyclase C aktiviert. Diese Peptide wurden oben bereits ausführlich beschrieben.
Neben dem Peptid oder dem Peptidgemisch kann wenigstens ein weiterer Wirkstoff sowie gegebenenfalls Hilfs- und Zusatzstoffe in dem Arnzeimittel enthalten sein. Als weitere Wirkstoffe kommen hier beispielsweise muskelrelaxierende Mitteln, Lokalantibiotika, vorwiegend für die Behandlung gleichzeitig aufgepfropfter bakterieller Infektionen, oder auch zusätzliche Mukolytika, Sekretolytike, Antitussiva oder bronchodi- latierende Substanzen in Betracht. Die Auswahl wird der Fachmann auf Basis der jeweiligen Bedürfnisse bei der Behandlung der eingangs genannten Erkrankungen treffen.
Das Arzneimittel kann in fester oder flüssiger Form zubereitet werden und wird vom Benutzer in geeigneter Weise über die Luftwege zugeführt. Hierfür kann es mit einem handelsüblichen Zerstäuber oder Inhalationsgerät verabreicht werden.
In bevorzugter Ausführungsform liegt das Arzneimittel als Inhalationsmittel vor und enthält wenigstens ein Treibmittel. Als Treibmittel eignen sich besonders Fluorchlorkohlenwasserstoffe. Geeignete Treibmittel sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt. Allgemein können alle geeigneten Aerosolbildner oder auch Rauchbildner verwendet werden. Je nach Hilfsstoff wird ein Aerosol oder ein Rauch inhaliert, wobei ein Aerosol bevorzugt ist.
Zur Lösung der Aufgabe ist schließlich eine Inhalationsvorrichtung vorgesehen, die das Arzneimittel enthält, d.h. dass das Arzneimittel in der Inhalationsvorrichtung fertig konfektioniert vorliegt. Eine solche Inhalationsvorrichtung kann aus einer Sprühvorrichtung, insbesondere einer Dosier-Sprühvorrichtung oder einem Dosier-Inhalator (englisch: MDI, metered dose inhaler) bestehen. Geeignete Inhalatoren sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise beschrieben in US 3 915 165, EP 166476 und US 6 099 517. Geeignet sind auch Ultraschallvernebler. Die erfindungsgemäßen Peptide sollten für die Verabreichung zunächst in eine feindisperse Form überführt werden. Hierfür können sie zunächst in Lösung oder Suspension gebracht und gegebenenfalls mit pharmazeutischen verträglichen Zusätzen in dieser Form stabilisiert werden. Zur Stabilisierung können verträgliche Tenside, z.B. Tween ®. verwendet werden. Geeignet sind je nach Inhalationsverfahren auch handelsübliche als Lebensmittel zugelassene Emulgatoren, z.B. Lecithin. Als weitere Zusatzstoffe können Salze, Puffer, Zucker, Sorbitol, Aminosäuren u.a.m. vorhanden sein. Die Gesamtzubereitung sollte isotonisch sein. Zur Stabilisierung der Feinverteilung kann ebenfalls eine Mikroverkapselung der betreffenden Peptide oder eine Verkapselung in Liposome vorgesehen sein.
Die zu verabreichenden Peptide können auch im festen Zustand pulverisiert, beispielsweise aus Lösung gefriergetrocknet, sprühgetrocknet oder kristallisiert, vorliegen und werden dann bevorzugt mit trockenen Fluorchlorkohlenwasserstoffen als Treibmittel und Aerosolbildner gemischt. Bei pulverförmiger Verabreichung können feste Zusätze, insbesondere Stabilisatoren, beispielsweise Zucker oder zuckerartige Stoffe, Lactose und dergleichen, zugesetzt sein.
Es sind auch Inhalationsvorrichtungen bekannt, in denen die Aerosolbildner oder Treibmittel einerseits und die eigentliche Arzneimittelzubereitung andererseits in verschiedenen Kammern aufbewahrt und gemeinsam in vorgegebener Dosierung abgegeben werden. Dies vermeidet ungenaue Dosierung durch Entmischung bei Lagerung.
Die Größe der zu inhalierenden Partikel ist weniger kritisch als bei vielen anderen Anwendungen, da die erfindungsgemäßen Peptide nicht transmembran ins Blut transportiert werden sollen, sondern lediglich den in der Lunge apikal lokalisierten Rezeptor Guanylat Cyclase C erreichen müssen. Teilchengrößen zwischen 0,5 und 10 μm erscheinen geeignet.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert:
Die Anwendung der Peptide soll am Beispiel der "obstruktiven und restriktiven Ventilationsstörungen" erläutert werden. Diese Atemwegserkrankungen sind gekennzeichnet durch eine endobronchiale Obstruktion mit Bronchospasmus, Schleimhautödem und durch eine Hypersekretion eines zähen Schleims (Dyskrinie). Diese Erscheinungen führen dazu, dass der betroffene Patient durch vermehrte und insuffizi- ente Atemarbeit regelrecht erschöpft. Als restriktive Komponente wird der Gasaus- tausch durch das Schleimhautödem wesentlich verschlechtert, die Sauerstoffaufnahme der Lungen deutlich vermindert.
Die Anwendung der Peptide zielt auf eine diesen Pathomechanismen entgegenstehende Wirkung ab. Die inhalative Applikation führt zu einer Relaxierung der glatten Atemwegs-Muskulatur, so dass der bronchiale Widerstand und damit die Atemarbeit des Patienten abnimmt. Mit der Erleichterung der Atemarbeit wird eine Erschöpfung des Patienten gemindert bzw. verhindert.
Aufgrund von Elektrolyt/Wasser-sezemierenden Wirkungen dieser Peptide wird eine vermehrte Wasserausschwemmung aus der Schleimhaut der Atemwege induziert, die im Sinne einer Abnahme des Schleimhautödems (Abschwellung) wirkt und damit zu einer verbesserten Atmung führt. Durch den vermehrten Wasseraustritt aus der Schleimhaut wird die Dyskrinie vermindert, der zähe Schleim verflüssigt und der Abtransport des Sekretes durch erhöhten Zilienschlag verbessert.
Somit üben die Peptide unterschiedliche Funktionen aus, die in ihrer Kombination und Synergie zu einer deutlichen Verbesserung der Atmung führen.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung eines Peptids, welches Guanylat Cyclase C aktiviert, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen und Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und/oder Störungen der Schleimsekretion einhergehen, über die Luftwege, wobei das Arzneimittel so formuliert ist, dass die Zuführung des Peptids auf der Luftseite der Atemwege, nämlich zur apikalen Membran der Schleimhaut-Epithelzellen gerichtet, erfolgt.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid ein natürliches oder rekombinantes Guanylin, Uroguanylin, Lymphoguanylin oder hitzebeständiges Enterotoxin ist, oder ein zu diesen homologes, im wesentlichen funktionsgleiches Peptid, insbesondere eine solche Peptidvariante mit durch Deletion, Insertion oder Austausch einzelner und/oder mehrerer Aminosäuren, sequenzverlängerndes Anfügen von einzelnen und/oder mehreren Aminosäuren und/oder chemischer Derivatisierung insbesondere der terminalen Aminosäuren verbundener Sequenz- Modifikation.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid eine der Sequenzen zu Seq. ID 1 bis Seq. ID 7 umfasst.
4. Verwendung eines Peptids, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegeben, für die Herstellung eines Diagnostikums für Atemwegserkrankungen und Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und/oder Störungen der Schleimsekretion einhergehen.
5. Arzneimittel in einer Zubereitung, welche über die Luftwege an der apikalen Membran zugeführt wird, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens ein Peptid enthält, das Guanylat Cyclase C aktiviert.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid Guanylin, Uroguanylin, Lymphoguanylin oder ein hitzebeständiges Enterotoxin ist, oder ein zu diesen homologes, im wesentlichen funktionsgleiches Peptid, insbesondere ein solcher Peptidvarianten mit durch Deletion, Insertion oder Austausch einzelner und/oder mehrerer Aminosäuren, sequenzverlängerndes Anfügen von einzelnen und/oder mehreren Aminosäuren und/oder chemischer Derivatisierung insbesondere der terminalen Aminosäuren verbundener Sequenz-Modifikation, oder ein wenigstens eines dieser Peptide enthaltendes Peptidgemisch.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eines der Peptide eine der Sequenzen zu Seq. ID 1 bis Seq. ID 7 umfasst.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel neben dem wenigstens einen Peptid als Wirkstoff wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthält, sowie gegebenenfalls Hilfs- und Zusatzstoffe.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in Form eines Inhalationsmittels vorliegt und wenigstens ein Treibmittel, wenigstens einen Aerosolbildner oder wenigstens einen Rauchbildner enthält.
10. Inhalationsvorrichtung, enthaltend das Arzneimittel nach einem der Ansprüche 5 bis 9.
11. Inhalationsvorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Sprühvorrichtung, insbesondere eine Dosier-Sprühvorrichtung oder einen Dosier- Inhalator umfasst.
12. Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen, die mit Ventilationsstörungen und Störungen der Schleimsekretion in den Atemwegen einhergehen, durch Nachweis wenigstens eines Peptids, das Guanylat Cyclase C aktiviert.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Nachweis auf wenigstens eine der Sequenzen zu Seq. ID 1 bis Seq. ID 7 gerichtet ist.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid in Exsudat, Bronchialschleim oder Lavage nachgewiesen wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine von Vergleichsproben gesunder Probanden abweichende Konzentration wenig- stens eines der Peptide, die Guanylat Cyclase C aktivieren, als positives Testergebnis für den Nachweis einer Störung gewertet wird.
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