ES2284531T3 - Tratamiento nasal topico usando desloratadina y furoato de mometasona. - Google Patents
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Abstract
Uso de desloratadina en la fabricación de un medicamento para tratar la rinitis mediante una terapia de combinación que comprende la aplicación tópica de desloratadina y furoato de mometasona.
Description
Tratamiento nasal tópico usando desloratadina y
furoato de mometasona.
La presente invención se refiere al tratamiento
de trastornos nasales y más particularmente a tratamientos tópicos
que usan un antihistamínico junto con un corticosteroide.
Los trastornos alérgicos están muy extendidos en
todo el mundo, provocando un coste muy significativo a la sociedad
para la terapia y en la forma de absentismo laboral y productividad
laboral disminuida. Estas enfermedades se manifiestan
frecuentemente en forma de rinitis aguda o crónica, a veces también
descritas, respectivamente, como rinitis estacional y perenne. Los
síntomas de la rinitis alérgica pueden incluir un número de:
enrojecimiento de los ojos; secreciones oculares; congestión nasal;
irritación ocular y palatal; estornudos e hipersecreción. Los
síntomas se producen típicamente muy rápidamente después de la
exposición a alérgenos, de los cuales los más comunes son hierba,
pólenes y esporas de moho. La incidencia de la rinitis alérgica es
mayor durante los meses de primavera y verano, pero algunas
personas sufren los síntomas durante todo el año, con exacerbaciones
durante la primavera y el verano.
Cuando los alérgenos transportados por el aire
interactúan con anticuerpos específicos unidos a las membranas de
las células cebadas, las células cebadas reaccionan liberando
histamina, en un proceso denominado desgranulación. La histamina es
un potente vasodilatador que incrementa la permeabilidad
microvascular, permitiendo que el plasma fluya dentro de los
espacios extravasculares provocando de ese modo edema.
Los antihistamínicos, administrados
sistémicamente solos o junto con descongestionantes
simpatomiméticos, han sido tradicionalmente los fármacos de
elección para tratar la rinitis alérgica. Otras formas de terapia
han incluido el uso de cromolina sódica aplicada tópicamente,
soluciones salinas hipertónicas o inmunoterapia.
Los antihistamínicos también se han aplicado
directamente a los tejidos nasales. Informes de experimentos que
usan el antihistamínico azatadina son dados por R. M. Naclerio y
otros, "In Vivo Model for the Evaluation of Topical
Antiallergic Medications", Archives of Otolaryngology,
Vol. 110, pp. 25-27, 1984, y por A. G. Togias y
otros, "Demonstration of Inhibition of Mediator Release from Human
Mast Cells by Azatiden Base, In Vivo and In Vitro
Evaluation", Journal of the American Medical Association,
Vol. 255, pp. 225-229, 1986. Un producto
actualmente disponible comercialmente proporciona azelastina en una
forma de pulverización nasal basada en agua.
Además, Hagen y otros, en la Patente de EE.UU.
Nº 4.787.612, describen una terapia nasal con corticosteroides como
un medio eficaz para tratar la rinoconjuntivitis alérgica, y se
incorpora en la presente memoria mediante referencia en su
totalidad. La Solicitud de Patente Europea 0 780 127 A1 describe
composiciones de pulverización nasal que contienen tanto un
glucocorticosteroide como un antihistamínico que poseen propiedades
inhibidoras de leucotrienos, para tratar la rinoconjuntivitis. La
Solicitud de Patente Internacional WO 97/46243 describe
composiciones farmacéuticas para administración nasal, que
comprenden un glucocorticoide y un antihistamínico de acción
rápida, para tratar la rinitis alérgica.
A pesar de las muchas descripciones en el área
de la rinitis alérgica, sigue existiendo una necesidad de
composiciones que puedan aplicarse tópicamente para proporcionar un
alivio sintomático mejorado de la rinitis con una incidencia muy
baja de efectos adversos, particularmente sedación.
La presente invención proporciona el uso de
desloratadina en la fabricación de un medicamento para tratar la
rinitis mediante una terapia de combinación que comprende la
aplicación tópica de desloratadina y furoato de mometasona. En un
segundo aspecto, la invención proporciona el uso de furoato de
mometasona en la fabricación de un medicamento para tratar la
rinitis mediante una terapia de combinación que comprende la
aplicación tópica de desloratadina y furoato de mometasona.
Las substancias activas pueden administrarse
conjuntamente o separadamente. Sin embargo, se prefiere que se
administren conjuntamente, lo más preferiblemente en una sola
formulación.
El tratamiento puede efectuarse usando
composiciones intranasales que son acuosas o no acuosas. Así, de
acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona
una composición fluida caracterizada por contener desloratadina y
furoato de mometasona, en un portador farmacéuticamente
aceptable.
Aunque es posible que alguna porción de los
fármacos aplicados tópicamente desarrolle concentraciones
sistémicas, tal como mediante la absorción a través de las
membranas nasales u otras membranas mucosales o a través del tracto
gastrointestinal después de tragarse, el efecto del tratamiento
deseado al menos inicialmente resulta de un contacto externo de los
fármacos aplicados con los tejidos nasales.
Los síntomas de la rinitis alérgica incluyen
habitualmente irritación ocular y palatal, secreciones oculares,
enrojecimiento de los ojos, estornudos, hipersecreción mucosa y
picor. Una manifestación posterior del estado es la congestión
nasal. La rinitis alérgica puede ser de los tipos estacional o
perenne. Otros tipos de rinitis, tales como rinitis vasomotriz,
exhiben alguno de los mismos síntomas y típicamente responden en
grados variables a un tratamiento similar.
Diversos "antihistamínicos" se conocen
desde los 1940. Estos agentes, aunque difieren en sus estructuras
químicas, son antagonistas de receptores de histamina H_{1} que
se unen a esos receptores y de ese modo evitan la unión de la
histamina. Los antihistamínicos más modernos tienen un potencial muy
reducido para cruzar la barrera sangre-cerebro, de
modo que no poseen el potencial de sedación bien conocido de muchos
de los agentes más antiguos.
Entre los antihistamínicos conocidos hay tres
que tienen una estrecha relación de estructura química: azatadina,
loratadina y desloratadina (también conocida como
"descarboetoxiloratadina" o "DCL"). Su estructura común
es como sigue:
donde la azatadina tiene un grupo
-CH_{3} para R_{1} e hidrógeno para R_{2}; la loratadina tiene
un grupo -C(O)OCH_{2}CH_{3} para R_{1} y cloro
para R_{2}; y la desloratadina tiene hidrógeno para R_{1} y
cloro para
R_{2}.
La azatadina es un potente antihistamínicos
tópico (es decir, que actúa localmente), según se reconoce en los
documentos descritos anteriormente por Naclerio y otros y Togias y
otros. Sin embargo, el fármaco tiene un marcado potencial de
sedación en muchas personas; el documento de Togias y otros presenta
somnolencia en uno de los ocho sujetos probados. Tanto la
loratadina como la desloratadina tienen un potencial de sedación
muy reducido, en comparación con la azatadina, de modo que
generalmente se preferirán. Se determina en la Solicitud de Patente
Europea 0 780 127 A1 que la loratadina es útil en composiciones
tópicas, pero los presentes inventores no han encontrado un grado
útil de actividad tópica para este fármaco. La bibliografía no
presenta nada concerniente a la actividad tópica de la
desloratadina, aunque la Solicitud de Patente Internacional WO
96/20708 menciona una dosificación tópica; esta dosificación tópica,
dado el contexto, se refiere aparentemente a un medio alternativo
para alcanzar cantidades sistémicas eficaces del fármaco. Por lo
tanto, se considera que la eficacia antihistamínica tópica (es
decir, local) no es una propiedad predecible de compuestos que
tienen esta estructura química general.
Corticosteroides que son útiles en la presente
invención tienen potente actividad glucocorticoide y débil
actividad mineralocorticoide. Estos agentes afectan al estado
inflamatorio que finalmente resulta de la respuesta alérgica. El
agente corticosteroide actualmente preferido en la invención es la
mometasona, incluyendo específicamente la mención de cualquier
fármaco de base hidratos y otros de sus compuestos de adición, así
como sus sales farmacéuticamente aceptables. Los siguientes
compuestos farmacológicos representativos están disponibles
comercialmente en la actualidad en los Estados Unidos: acetato,
dipropionato y fosfato sódico de betametasona; base, acetato y
fosfato sódico de dexametasona; dipropionato de beclometasona; base
de flunisolida; acetónido, diacetato y hexacetónido de
triamcinolona; propionato de fluticasona; furoato y monohidrato de
furoato de mometasona; y base de budesonida. Debido a su
biodisponibilidad sistémica muy baja, la mometasona (generalmente
usada en la forma de su furoato o como el monohidrato de furoato)
es particularmente ventajosa.
El monohidrato de furoato de mometasona se
formula comercialmente como una suspensión acuosa de pulverización
nasal, y se vende usando el nombre NASONEX^{TM}.
El furoato de mometasona y la desloratadina se
administrarán cada uno en un portador intranasal farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente, las sustancias activas estarán presentes
en un portador acuoso, disueltas en él para proporcionar una
estabilidad física fácilmente alcanzable durante el almacenamiento y
una reproducibilidad de dosis. Sin embargo, ciertos
corticosteroides son bastante insolubles en medios acuosos. La
desloratadina también tiene solubilidad limitada en medios acuosos.
Si no es factible la preparación de una solución, entonces el
portador acuoso se usará para formar una formulación en suspensión
que tiene uno o más ingredientes activos uniformemente dispersados
en ella, en la forma de un polvo micronizado. Cualquier tipo de
formulación acuosa puede envasarse convenientemente en botellas de
pulverización, preferiblemente las que tienen medios de aporte de
bomba medidora; es muy deseable usar tales dispositivos para aportar
cantidades reproducible de la formulación, ya que los fármacos son
bastante potentes.
El grado deseado de isotonicidad de las
composiciones acuosas de esta invención puede lograrse usando, por
ejemplo, cloruro sódico u otros agentes farmacéuticamente aceptables
tales como dextrosa, ácido bórico, ácido cítrico, tartrato sódico,
fosfato sódico, fosfato potásico, propilenglicol u otros solutos
inorgánicos u orgánicos o sus mezclas. El cloruro sódico se
prefiere particularmente para tampones que contienen iones sodio.
Ejemplos adicionales de equivalentes de cloruro sódico se describe
en A. R. Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª
Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, EE.UU. de A.,
(1990), en las páginas 1491-1497.
La viscosidad de las composiciones puede
mantenerse al nivel seleccionado usando un agente espesante. Agentes
espesantes adecuados incluyen, por ejemplo, goma de xantano,
carragenina, combinaciones de celulosa cristalina y
carboximetilcelulosa sódica, y similares, incluyendo sus sales
farmacéuticamente aceptables. También pueden usarse mezclas de
agentes espesantes. La concentración del espesante variará,
dependiendo del agente seleccionado. La consideración importante es
usar una cantidad que logre la viscosidad deseada. Las composiciones
viscosas se preparan normalmente a partir de soluciones o
suspensiones mediante la adición de tales agentes espesantes. Para
productos en suspensión, son preferibles agentes que producen
composiciones tixotrópicas, ya que tales composiciones promueven la
estabilidad de la suspensión; muchos materiales en partículas
tienden a agregarse cuando no permanecen suspendidos, y se hace
difícil redispersarlos.
Composiciones preferidas dentro del alcance de
esta invención contendrán de aproximadamente 0,01% a aproximadamente
10% de un humectante para inhibir el secado de las membranas
mucosales y para prevenir la irritación. Es útil una variedad de
humectantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo,
sorbitol, propilenglicol, glicerol o sus mezclas. Como con los
espesantes, la concentración variará con el agente seleccionado,
aunque la presencia o ausencia de estos agentes, o su
concentración, no es una característica esencial de la
invención.
Un conservante farmacéuticamente aceptable se
emplea generalmente para incrementar la vida útil de las
composiciones de la invención. El alcohol bencílico es adecuado,
aunque puede emplearse una variedad de otros conservantes
incluyendo, por ejemplo, parabenes, alcohol feniletílico, timerosal,
clorobutanol, acetato fenilmercúrico y cloruro de benzalconio. Una
concentración adecuada del conservante será de 0,001% a 2% en peso,
aunque existe una variación apreciable dependiendo del agente
seleccionado. También pueden usarse mezclas de conservantes.
Una variedad de ingredientes opcionales
adicionales puede añadirse a las composiciones nasales tópicas de
la presente invención. Estos ingredientes adicionales incluyen
diversos polímeros para ayudar a las propiedades peliculígenas y la
sustantividad de la formulación, antioxidantes y agentes adecuados
para propósitos estéticos, tales como fragancias.
Otra forma preferida para fármacos administrados
nasalmente es el inhalador de dosis medida presurizado. Estos
productos utilizan habitualmente un propelente de clorofluorocarbono
o fluorohidrocarbono de bajo punto de ebullición, en el que las
sustancias farmacológicas pueden disolverse (a veces con la ayuda de
un codisolvente, tal como un alcohol) o suspenderse. Puesto que los
propelentes de clorofluorocarbono se consideran peligrosos para el
medio ambiente, actualmente se prefiere usar una alternativa de
fluorohidrocarbono tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano
("HFC-134a") o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano
("HFC-227"). La formulación está contenida en
un recipiente resistente a la presión, tal como un bote polímero,
de vidrio o aluminio, y equipado con una válvula medidora que
libera un volumen fijo de la composición con cada impulsión. Por
supuesto, se usan comúnmente aditivos para proporcionar lubricación
de la válvula, ayudar a mantener una solución o suspensión estable y
para otras funciones. Para estas formulaciones, frecuentemente es
deseable modificar químicamente la sustancia farmacológica; el
dipropionato de beclometasona, por ejemplo, se usa típicamente en
aerosoles presurizados en forma de un compuesto de adición
micronizado (tal como un solvato o clatrato) con una molécula del
propelente de clorofluorocarbono o fluorohidrocarbono.
Se incorporan frecuentemente tensioactivos en
formulaciones de aerosol presurizado para ayudar a mantener una
dispersión estable de los componentes y para ayudar a mantener una
función de la válvula medidora apropiada. El ácido oleico
comúnmente usado es adecuado, en concentraciones que proporcionarán
hasta aproximadamente 50 \mug con cada impulsión de la válvula.
Puesto que siempre se desea minimizar las cantidades de sustancias
inactivas en una medicación, se usará la concentración más baja que
dé el efecto deseado. Otros tensioactivos incluyen, sin limitación
a estos, trioleato de sorbitán, cloruro de cetilpiridinio, lecitina
de soja, monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán,
polioxietilen(20)-esteraril-éter,
polioxietilen(2)-oleil-éter, copolímeros de
bloques de
polioxietileno-polioxipropileno-etilendiamina,
monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán,
copolímeros de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno, etoxilato de aceite
de ricino y mezclas de cualesquiera dos o más. Al elegir un sistema
tensioactivo, generalmente es preferible que el tensioactivo sea
soluble en el propelente o en una solución de
alcohol-propelente. Para cualquier tensioactivo
deseado, pueden emplearse experimentos simples para medir la
reproducibilidad del aporte de fármaco para identificar la cantidad
óptima de tensioactivo para cualquier formulación y sistema de
aporte
dados.
dados.
La elección de formas portadoras adecuadas
dependerá de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal
particular requerida, por ejemplo si el fármaco o los fármacos se
formularán como una solución nasal (para uso como gotas o como una
pulverización), una suspensión nasal, una pomada nasal, un gel nasal
u otra forma nasal. Algunas de estas formas, sin embargo, serán
menos susceptibles de una medida de dosis reproducible y una
aplicación uniforme a la mucosa nasal. Al realizar las elecciones de
la forma de dosificación, debe tenerse en cuenta que el objetivo
del tratamiento es afectar a procesos alérgicos e inflamatorios en
los tejidos nasales, y no proporcionar niveles sistémicos
maximizados de los fármacos. Será ventajoso usar una composición
que se distribuya a lo largo de un área máxima de los tejidos
mucosales nasales, favoreciendo así generalmente las formas de
dosificación pulverizadas.
En la presente invención, el furoato de
mometasona está presente típicamente en una forma de dosificación
nasal tópica a concentraciones de aproximadamente 0,001% a
aproximadamente 0,2%, preferiblemente aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 0,1%. La desloratadina está presente típicamente en
concentraciones de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%,
preferiblemente aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%.
Preferiblemente, la composición se aplica a la
mucosa nasal a través de la aplicación tópica de una cantidad
segura y eficaz para tratar los síntomas nasales no deseados. La
cantidad de la desloratadina y el furoato de mometasona y la
frecuencia de la aplicación tópica a la mucosa nasal pueden variar,
dependiendo de necesidades personales y médicas, pero se sugiere,
como un ejemplo, que la aplicación varíe de aproximadamente una vez
al día a aproximadamente cuatro veces al día, preferiblemente no más
de dos veces al día y lo más preferiblemente una vez al día.
Típicamente, se prepararán unidades de dosificación para aportar de
aproximadamente 10 \mug a aproximadamente 1000 \mug de furoato
de mometasona y de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 5
\mug de desloratadina por impulsión de pulverización o
"ráfaga" de dosis medida. Una dosis típica comprende de una a
cuatro pulverizaciones por fosa nasal. Por consideraciones de
comodidad, se prefiere generalmente que cada dosis de los dos
fármacos se administre en el mismo punto temporal, más
preferiblemente con ambos presentes en una sola formulación. Sin
embargo, el furoato de mometasona puede requerir dosificarse a
intervalos diferentes que la desloratadina, de modo que pueden
usarse diferentes formulaciones y esquemas de dosificación.
Ingredientes opcionales que son útiles en la
presente invención incluyen descongestionantes tópicamente activos.
Descongestionantes útiles en la presente invención incluyen las
aminas simpatomiméticas, algunos ejemplos de las cuales son
efedrina, levmetanfetamina, propilhexedrina, xilometrazolina,
fenilefrina, nafazolina, oximetazolina y sus sales
farmacéuticamente aceptables. También son útiles mezclas de tales
descongestionantes.
Cuando se usan en las composiciones de la
presente invención, los agentes simpatomiméticos pueden incorporarse
en concentraciones de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5%,
preferiblemente de aproximadamente 0,05% a aproximadamente
0,1%.
Las composiciones de la presente invención
también pueden contener opcionalmente un antialérgico. Antialérgicos
adecuados incluyen, pero no se limitan a, cromolina, que se cree
que inhibe la desgranulación de células cebadas.
De forma similar, mucolíticos tales como
acetilcisteína y antimuscarínicos tales como bromuro de ipratropio
y bromuro de tiotropio pueden incorporarse en las composiciones de
la presente invención.
Además, son de uso opcional en las composiciones
de la presente invención analgésicos no opiáceos tales como
oxaprozina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno,
etedolac, fenbuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, indometacina,
ketoprofeno, naproxeno, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
racematos ópticamente activos y sus mezclas.
Pueden incorporarse beneficiosamente analgésicos
opiáceos sintéticos tales como oxicodona, buprenorfina, meperidina,
metadona, propoxifeno, pentazocina, sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus mezclas.
También pueden usarse diversos componentes
aromáticos (por ejemplo, aldehídos y ésteres). Estos productos
aromáticos incluyen, por ejemplo, mentol, alcanfor, eucaliptol,
benzaldehído (cereza, almendra), citral (limón, lima), neral,
decanal (naranja, limón), aldehído C-B, aldehído
0-9 y aldehído 0-12 (frutos
cítricos); tolilaldehído (cereza, almendra);
2,6-dimetiloctanal (fruta verde) y
2-dodecenal (cítricos, mandarina). También pueden
usarse mezclas de tales productos aromáticos. También se desea
frecuentemente incorporar cualquiera de los agentes saboreantes
naturales o sintéticos bien conocidos, incluyendo, sin limitación,
sabores de menta o fruta.
En los siguientes ejemplos, los Ejemplos 1 y 2
describen y demuestran realizaciones dentro del alcance de la
presente invención. Los Ejemplos 3 y 4 no están dentro del alcance
de la invención y se proporcionan a modo de formulaciones análogas
ilustrativas para las de la invención.
\newpage
Ejemplo
1
Se prepara una partida de 12 kg de una
pulverización nasal acuosa, usando los siguientes ingredientes:
| Componente | Gramos |
| Monohidrato de furoato de mometasona, micronizado | 6 |
| Desloratadina, micronizada | 1 |
| Avicel^{TM} RC-591 | 240 |
| Glicerina | 252 |
| Ácido cítrico | 24 |
| Citrato sódico | 33,6 |
| Polisorbato 80 | 1,2 |
| Cloruro de benzalconio | 2,4 |
| Alcohol feniletílico | 30 |
La composición se prepara usando el siguiente
procedimiento: (a) el Avicel RC-591 (una mezcla de
celulosa microcristalina y goma de celulosa, comercializada por FMC
Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, EE.UU. de A.) se dispersa
en aproximadamente 6 kg de agua y se añade la glicerina; (b) el
ácido cítrico y el citrato sódico se disuelven en aproximadamente
250 gramos de agua y a continuación se añaden a la dispersión de la
etapa a; (c) el polisorbato 80 se disuelve en aproximadamente 400
gramos de agua y, con remoción continua, se añaden ambas sustancias
farmacológicas; (d) la mezcla de la etapa c se añade a la dispersión
de la etapa b; y (e) el cloruro de benzalconio y el alcohol
feniletílico se dispersan en una pequeña cantidad de agua y se
añaden a la mezcla de la etapa d, a continuación se añade suficiente
agua para proporcionar un peso total de la partida de 12 kg.
Esta suspensión puede administrarse usando un
dispositivo de pulverización de bomba típico, que aporta
preferiblemente un volumen de 100 microlitros por impulsión.
Ejemplo
2
Se preparan formulaciones para inhalador de
dosis medidas presurizado usando los ingredientes furoato de
mometasona ("MF"), desloratadina ("DCL"), ácido oleico
("OLEICO"), etanol ("ETOH") y el propelente
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano
("HFC-227"), donde las representaciones
numéricas dadas en la siguiente tabla son porcentajes en peso.
Las formulaciones en aerosol se preparan usando
cualquiera de los siguientes procedimientos, o cualquiera de sus
equivalentes:
- (1)
- todos los componentes excepto el HFC-227 se cargan en botes para aerosol, se añade la cantidad requerida de propelente líquido y se fruncen válvulas medidoras sobre los botes;
- (2)
- todos los componentes excepto el HFC-227 se cargan en botes para aerosol, se fruncen válvulas medidoras sobre los botes y se carga propelente líquido en los botes a través de las válvulas; o
- (3)
- una cantidad de la formulación se prepara al mezclar cantidades requeridas de los componentes en un ambiente refrigerado adecuado, por debajo del punto de ebullición del propelente, y la formulación bien mezclada se carga en botes para aerosol que previamente se han equipado con válvulas medidoras.
Ejemplo
3
Se preparan inhaladores de dosis medidas para
aerosol presurizado usando las siguientes formulaciones, donde
"BDP" es dipropionato de beclometasona, "DCL" es
desloratadina, "ETOH" es etanol y
"HFC-134a" es el propelente
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Las sustancias farmacológicas se mezclan con el
etanol y se remueven o se someten a agitación ultrasónica para
disolver al menos el BDP, y la mezcla se pone en botes para aerosol.
Después de refrigerar los botes hasta una temperatura por debajo
del punto de ebullición del propelente, el propelente líquido se
mide dentro de los botes. Válvulas medidoras, diseñadas para
aportar 50 \mul por impulsión, se fruncen a continuación sobre
los botes.
Ejemplo
4
La eficacia tópica de la desloratadina para
prevenir incrementos de la permeabilidad vascular inducidos por
histamina en la mucosa nasal se compara con la de la loratadina.
Se anestesian cobayas y se administra colorante
azul de Evans intravenosamente, en cantidades de 30 mg por kg de
peso corporal. Después de 5 minutos, una cantidad de 100 \mul bien
de un vehículo (dimetilsulfóxido al 1% en volumen en un tampón
acuoso que es Na_{2}HPO_{4}/NaH_{2}PO_{4} 10 mM disueltos en
NaCl al 0,9% en peso, ajustado hasta pH 7,2) o bien una solución de
antihistamina en el vehículo se instila en los pasajes nasales,
usando 50 \mul por fosa nasal. La vía nasal se ocluye con una
cánula traqueal, insertada en la dirección cefálica y, 10 minutos
después de la instilación de antihistamínicos o vehículo, una
perfusión de histamina 1 mM en el tampón descrito anteriormente, a
una velocidad de 0,2 ml/minuto, se hace pasar a través de la cánula
durante 30 minutos y el fluido de perfundido que sale de las fosas
nasales externas se recoge. La concentración de colorante en el
perfundido se analiza espectrofotométricamente, indicando las
concentraciones de colorante superiores que los grados superiores
de permeabilidad microvascular están provocados por la exposición a
histamina exógena.
Los resultados son como en la siguiente tabla,
que muestra valores medios de porcentaje de inhibición de
vasopermeabilidad, en comparación con los medidos con vehículo
solo, para hasta ocho animales por dosis probada.
La desloratadina es aproximadamente un orden de
magnitud más activa en esta prueba que la loratadina. Los
resultados aparentemente anómalos para las cantidades más altas de
loratadina pueden deberse a las cantidades de los compuestos que no
son completamente solubles en 100 \mul del vehículo.
Claims (10)
1. Uso de desloratadina en la fabricación de un
medicamento para tratar la rinitis mediante una terapia de
combinación que comprende la aplicación tópica de desloratadina y
furoato de mometasona.
2. Uso de furoato de mometasona en la
fabricación de un medicamento para tratar la rinitis mediante una
terapia de combinación que comprende la aplicación tópica de
desloratadina y furoato de mometasona.
3. El uso bien de la reivindicación 1 o bien de
la reivindicación 2, caracterizado porque la desloratadina y
el furoato de mometasona están presentes en formas de dosificación
separadas.
4. El uso bien de la reivindicación 1 o bien de
la reivindicación 2, caracterizado porque la desloratadina y
el furoato de mometasona están presentes en una sola forma de
dosificación.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque el medicamento está en la forma
de una pulverización nasal acuosa.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque el medicamento está en la forma
de un inhalador de dosis medidas presurizado.
7. Una composición fluida caracterizada
por contener desloratadina y furoato de mometasona, en un portador
farmacéuticamente aceptable.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizada porque uno o ambos de la
desloratadina y el furoato de mometasona están presentes como
partículas suspendidas.
9. La composición bien de la reivindicación 7 o
bien de la reivindicación 8, caracterizada porque el portador
comprende un medio acuoso.
10. La composición bien de la reivindicación 7 o
bien de la reivindicación 8, caracterizada porque el portador
comprende un propelente declorofluorocarbono o fluorohidrocarbono
de bajo punto de ebullición.
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