CN103347518A - 含有抗毒蕈碱药物的无推进剂液体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于通过喷雾给药的液体的、无推进剂的药物制剂，其包含抗毒蕈碱药物作为活性成分。本发明还涉及该制剂的制备方法及其在预防和/或治疗包括呼吸道疾病的多种病症中的用途。

Description

含有抗毒蕈碱药物的无推进剂液体制剂
发明领域
本发明涉及适于通过喷雾器给药的无推进剂的液体药物制剂，其包含抗毒蕈碱药物作为活性成分。
本发明还涉及制备该制剂的方法及其在预防和/或治疗包括呼吸道疾病的多种病症中的用途。
发明背景
气道阻塞表征了多种严重的呼吸道疾病，包括哮喘和慢性梗阻性肺病（COPD）。导致气道阻塞的事件包括气道壁水肿、增加的粘液产生和炎症。
用于治疗呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的药物目前是通过吸入给药的。吸入途径优于全身途径的一个优点是直接传送药物到作用位点的可能性，避免任何全身性副作用，因此提供更快速的临床应答和较高的治疗比率。
用作支气管扩张剂的一类重要的治疗剂通过属于季铵盐类别的毒蕈碱受体拮抗剂抑制剂来表示，并且特别是通过选择性M3受体拮抗剂来表示（下文中称为M3拮抗剂）。
例如，WO02/051841、WO03/053966和WO2008/012290中已经公开了M3拮抗剂。
更多的具有高效力和长作用持续时间的M3受体拮抗剂是申请n.WO2010/072338的主题，其一旦被吸收，则降解成无活性化合物，其失去毒蕈碱拮抗剂典型的任一种全身性副作用。
所述M3拮抗剂，属于氨基酯衍生物的类别，显示出是特别有选择性的并且具有高效力。
因此，通过吸入给药时，所述化合物在呼吸道疾病（如，哮喘和COPD）的治疗中可以提供显著的治疗益处。
为了到达呼吸道，在这些方式中，可以作为液体制剂通过喷雾来给药所述药物。
液体制剂，特别是水溶液制剂，易于给药，因为它们在正常呼吸过程中通过吸嘴或面罩吸入。
然而，氨基酯衍生物在水溶液中可能遇到化学稳定性的问题。
因此，本发明的目的是提供用于通过喷雾给药的包含作为活性成分的属于氨基酯衍生物类别的M3拮抗剂的无推进剂液体制剂，其中所述活性成分在存储时是化学稳定的。
最优地，所述制剂在使用前在容器中应当还呈现出适当的物理稳定性并且应当产生良好的可呼吸分数的活性成分。
发明概述
在第一个实施方案中，本发明涉及用于通过喷雾给药的无推进剂液体药物制剂，其包含通式（I）的氨基酯衍生物，作为毒蕈碱受体拮抗剂，所述化合物溶解于包含至少75%v/v水的溶剂和任选与水混溶的助溶剂中；并且其中溶液的pH为3.0至5.5。
在第二个实施方案中，本发明涉及制备上述制剂的方法。
在第三个实施方案中，本发明还涉及填充所述无推进剂液体制剂的小瓶。
在第四个实施方案中，本发明涉及所述无推进剂液体制剂用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD）。
在第五个实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如，哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的方法，其包括通过吸入给药有效量的本发明的无推进剂液体制剂。
在第六个实施方案中，本发明涉及所述无推进剂液体制剂在制造用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如，哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的药物中的用途。
在第七个实施方案中，本发明涉及一种药盒，其包含：
a）本发明的无推进剂液体制剂；
b）含有所述制剂的小瓶；和
c）喷雾器。
定义
术语“活性药物”、“活性成分”、“活性的”、“活性物质”、“活性化合物”和“治疗剂”作为同义词来使用。
术语“毒蕈碱受体拮抗剂”、“抗毒蕈碱药物”和“抗胆碱能药物”作为同义词来使用。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
表述“芳基”指的是具有6至20个，优选6至15个环原子的单或双-或三-环系统，并且其中至少一个环是芳香族的。
表述“杂芳基”指的是具有5至20个，优选5至15个环原子的单或双-环系统，其中至少一个环是芳香族的，并且其中至少一个环原子是杂原子或杂芳香基团（例如，N、NH、S或O）。
合适的芳基或杂芳基单环系统的实例包括，例如，噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑啉、呋喃基等。
合适的芳基或杂芳基双环系统的实例包括萘、联苯撑、嘌呤、蝶啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚基等。
术语“喷雾”指的是通过称为喷雾器的合适装置产生非常细的液滴，用于吸入肺中。
“单治疗有效剂量”意思是通过喷雾一次给药的活性成分的含量。
术语“水溶性的”指的是根据欧洲药典II Ed5.22005第565页的可溶解于水中的溶质，例如，对于溶解100mg溶质需要3ml溶剂。
制剂的化学稳定性指的是在给定温度下高于90%，优选等于或高于95%初始含量的活性成分存在于制剂中的时间长度。
“化学稳定性”不仅指化学降解的稳定性，而且还指手性中心外消旋化的稳定性。
表述“可呼吸分数”指的是到达病人深肺的活性颗粒的百分比指数。
根据普通药典记载的程序，使用合适的体外装置，如多级碰撞器或多级液体碰撞器（MLSI），来评价可呼吸分数，也称为细粒分数。
通过传送的剂量和细粒质量（之前的细粒剂量）之间的比例来计算。
从滤器（Iso_Gard滤器）上收集的活性成分的含量计算发射的剂量；从装置中的累积沉积计算传送的剂量，而从对应于<5.4微米颗粒的平台3（S3）至滤器（AF）的沉积计算细粒质量（Marple V等，J AerosolMed2004，17(4)，335-343）。
术语“即可使用的用于通过喷雾给药的制剂”指的是直接给药的制剂，而不需要进一步操作，并且分散在空气中，以通过喷雾器形成气雾剂。
术语“预防”意思是用于降低疾病发作风险的方法。
术语“治疗”意思是用于获得有益或所需结果的方法，包括临床结果。有益或所需临床结果包括，但不限于，一种或多种症状或病症的缓解和改善、疾病程度的减轻、稳定的病况（即，没有恶化）、防止疾病扩散、延迟或减缓疾病进展、病状的改善或减轻，以及好转（不管是部分的或是全部的），不管是可检测的或是不可检测的。术语还可以表示与如果没有接受治疗的预期存活相比延长了存活。
附图
附图-作为乙醇浓度函数的活性成分C1在水-乙醇混合物中的溶解度的曲线。
发明详述
本发明的用于通过喷雾给药的无推进剂液体药物制剂包含作为活性成分的通式（I）的化合物的水溶性生理学上可接受的盐
Figure BDA00003623921700051
其中：
R1是通式（Y）的基团
---(CH2)p---P---W
（Y）
其中
p是0或1至4的整数；
P不存在或选自O、S、SO、SO2和CO；
W选自H、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子、OH、SH、NO2、CN、COOH和NH2的取代基取代；和
A-表示生理学上可接受的阴离子。
有利地，生理学上可接受的阴离子A-选自氯根、溴根、碘根、三氟醋酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、延胡索酸根和柠檬酸根。
在第一个优选的实施方案中，p是1，P不存在并且W是H。
在第二个优选的实施方案中，p是1，P是CO并且W是苯基或苯硫基。
在第三个优选的实施方案中，p是2，P是O并且W是苯基。
在第四个优选的实施方案中，p是3，P是O并且W是苯基。
根据本发明的特定实施方案，表A中记载了通式（I）的化合物的特定实例。
表A
Figure BDA00003623921700061
通式（I）的化合物显示出由星号标记的碳原子表示的至少两个手性中心。
Figure BDA00003623921700071
因此，通式（I）还包括任一种光学立体异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物。
可以根据WO2010/072338中公开的方法来制备通式（I）的化合物。
本发明的制剂在为了药物用途存储时呈现出合适的化学和物理稳定性。
本发明的制剂还能够产生良好的可呼吸分数，用普通喷雾器喷雾时，通常高于50%。
其中通式（I）的化合物的水溶性盐在其中应当溶解的溶剂可选自水或包含至少75%v/v，有利地包含85%v/v，优选至少95%v/v水和与水混溶的助溶剂的水溶液。
在特定的实施方案中，水的含量为97.5%v/v或98.15%v/v或98.25%v/v。
在本发明的另一个特定实施方案中，制剂只包含水作为溶剂。
助溶剂包括，但不限于，含有一个或多个羟基或其他极性基团的极性化合物。例如，包括醇类，如乙醇、异丙醇和甘醇类，包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、丙三醇和聚氧乙烯醇类。在本发明的一个实施方案中，优选的助溶剂是乙醇。在其他合适的实施方案中，助溶剂可以是丙三醇或丙二醇的混合物，或其与乙醇的混合物。
本领域技术人员可以根据所添加量的活性成分在特定体积中的溶解性来调节助溶剂的含量。
在本发明的特定实施方案中，水溶液可以包含95%v/v水和5%v/v乙醇，或97.5%v/v水和2.5%v/v乙醇。
如果使用如单独的丙三醇或丙二醇这样的助溶剂，其含量应当优选等于或低于2.0%v/v，更优选等于或低于1.85%v/v，甚至更优选等于或低于1.75%v/v。
在特定的实施方案中，助溶剂是1.85%v/v含量的丙二醇，而在另一个特定的实施方案中，助溶剂是1.75%v/v含量的丙三醇。
本文中已经发现了活性成分在制剂中的化学稳定性取决于缓冲剂的pH和类型。
因此，本文中所提供的制剂应当具有3.0至5.5，优选3.3至5.0，更优选3.5至4.5的pH。
在特定的实施方案中，可以为3.5至4.0，而在另一个实施方案中，可以为3.5或4.0。
可以用包含柠檬酸的缓冲剂调节制剂的pH，所述缓冲剂包括，但不限于，柠檬酸/柠檬酸钠对（例如，柠檬酸盐缓冲剂）和柠檬酸/磷酸二钠对。可以以水合物的形式来使用柠檬酸和柠檬酸钠。
就酸和盐的比例而言，可以使用已知方法，根据经验确定实现本发明所述pH间隔需要的合适缓冲剂组成。
如已知的，实验pH值可以有±0.1单位的变化。
用于本文中的缓冲剂浓度可以有利地为0.1mM至20mM，优选2至10mM。在本发明的一个实施方案中，优选的缓冲剂浓度为10mM。
本发明的制剂将具有240至450mOsm/kg，优选250至350mOsm/kg，更优选260至300mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。任选，可以加入张力调节剂，如氯化钠或葡萄糖，以提供所需的摩尔渗透压浓度。
任选，本发明的制剂可以包含更多的不具有药理学活性，或至少没有不利的药理学活性的赋形剂和添加剂。
赋形剂和添加剂的实例包括，但不限于，表面活性剂、稳定剂、延长最终药物制剂使用持续时间的抗氧化剂或防腐剂、调味剂、维生素或其他已知的添加剂。络合剂包括，但不限于，乙二胺四乙酸（EDTA）或其盐，如二钠盐，柠檬酸及其盐。
防腐剂包括，但不限于，保护溶液以免受到致病颗粒污染的那些，包括苯扎氯铵或苯甲酸，或苯甲酸盐，如苯甲酸钠。抗氧化剂包括，但不限于，维生素、抗坏血酸、维生素E，或其盐或酯。
本发明的制剂可以分配在合适的容器中，如多剂量小瓶或优选用于单剂量给药的单位剂量小瓶。所述小瓶可以由玻璃或塑料材料制得。例如，用于制备单位剂量小瓶的塑料材料包括，但不限于，低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯和聚酯。
单位剂量小瓶可以是预先灭菌的，或优选，使用“吹、填和密封”技术无菌灌装的。灌装优选在惰性气氛下进行。溶液制剂可以通过过滤来有利地灭菌。有利地，单位剂量小瓶可以具有1ml、2ml、2.5ml、3ml、4ml或5ml的容量，优选1ml、2ml或4ml，更优选4ml。
还可以以单一剂量的冻干形式来制备本发明的制剂，用于在溶液中重建。在这个可替换的实施方案中，可以在使用前，用合适容器中的溶剂将单剂量的冻干制剂重建成溶液。
可以根据已知方法来制备本发明的制剂。
通常，所述方法包括步骤：i）制备水溶液；ii）用合适的缓冲剂调节pH；iii）加入活性成分并混合，以完全溶解；iv）任选加入更多的活性成分；vi）任选将pH重新调节至所需值；vii）将制剂装入合适的容器中。
打算将本发明的制剂用于通过喷雾来给药，使用已知的合适装置，如喷雾器。
任何喷雾器可以与本发明的制剂一起使用。
合适的喷雾器可以通过任何已知的方法产生雾化的液滴，所述方法包括但不限于压缩空气（喷射）、超声波或振动。
通常，使用结合了合适压缩器的喷射式喷雾器来给药制剂，所述压缩器如，例如，LC
Figure BDA00003623921700091
或LC
Figure BDA00003623921700092
（Pari GmbH，德国），所述喷雾器任选进一步结合Jet吸入系统（Activaero GmbH，德国）或超声波喷雾器，如，例如，
Figure BDA00003623921700094
（DeVilbiss HealthcareLtd，UK）和
Figure BDA00003623921700095
（Omron Ltd，UK），或振动筛喷雾器，如，例如，eFlow
Figure BDA00003623921700096
（Pari GmbH，德国）。
也可以通过柔雾吸入器，例如，
Figure BDA00003623921700101
（Boehringer IngelheimGmbH，德国），来给药制剂。
因此，本发明还涉及药盒，其包含用于单剂量给药的小瓶中填充的本文中提供的药物制剂和喷雾器。
本发明的制剂包含一定含量的根据通式（I）的活性成分，所述含量在溶解于溶剂中时，使得浓度为0.001至7mg/ml，有利地为0.005至5mg/ml，更有利地为0.0075至4mg/ml，优选0.01至3mg/ml，更优选0.02至2mg/ml。
在特定的实施方案中，浓度可以为0.01至4mg/ml。在进一步的实施方案中，可以为1至4mg/ml。在其他实施方案中，可以为0.012至3mg/ml。
例如，当装入4ml小瓶并通过常规喷雾器给药时，根据本发明的制剂可以包含0.004至20mg，有利地为0.02至10mg，优选0.04至5mg，更优选0.1至2.5mg含量的根据通式（I）的活性成分/4ml溶剂。
活性成分的含量并且因此其单个治疗活性剂量将取决于病人的疾病的种类、严重性和条件（重量、性别、年龄）。
鉴于氯化物盐形式的活性成分来给定含量。根据所用的盐，含量将基于反离子的不同分子量而改变。
本发明的制剂应当存储在室温（25±2℃），或优选，5±3℃的冷藏温度，更优选避光。
本发明的制剂可以进一步包含用于预防和/或治疗呼吸道疾病的其他治疗剂，例如，β2-激动剂，如沙美特罗（salmeterol）、米维特罗（milveterol）和维兰特罗（vilanterol）；皮质类固醇，如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松（fluticasone）、氟尼缩松（flunisolide）、糠酸莫美他松（mometasone）、罗氟奈德（rofleponide）和环索奈德（ciclesonide）；磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂，如罗氟司特（roflumilast），及其组合。所述更多的活性成分，根据其在本发明制剂的溶剂中的溶解性和/或化学稳定性，可以作为溶解物质和/或悬浮颗粒存在。
概括地，本领域技术人员，在可获得的关于结合使用的活性成分的稳定性以及水溶性信息的基础上，应当合适地选择其化学稳定性与本发明制剂的pH和缓冲剂类型相适的那些以及调节水溶液中的助溶剂的百分比，以实现其完全溶解。
可以表明本发明制剂的给药是用于预防性目的或用于症状缓解，用于多种病症，包括呼吸道疾病，如慢性梗阻性肺病（COPD）和所有类型的哮喘。本发明的制剂有益的其他呼吸道疾病是特征在于作为炎症和粘液存在结果的外周气道阻塞的那些，如慢性梗阻性细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、极性肺损伤（ALI）、囊肿性纤维化、鼻炎和成人或呼吸窘迫综合症（ARDS）。
此外，本发明的制剂可用于治疗平滑肌疾病，如尿失禁和肠易激综合症；皮肤病，如牛皮癣；多汗症和流涎；和胃肠溃疡。
通过以下的实施例来更好地说明本发明。
实施例
实施例1-活性成分C1在水-乙醇混合物中的溶解度的测定
如下测定了C1在水/乙醇混合物中的溶解度。以水中0%、2.5%、5%和25%乙醇来准备含有过量C1的小瓶。
平衡后，将样品通过0.2μm滤器来过滤。
将结果记录在附图的图中，从其可以外推C1溶解度。
实施例2-包含作为活性成分的C1和乙醇溶剂的无推进剂液体制 剂
制备了含有5.0%（v/v）乙醇的10mM柠檬酸缓冲液，并且使用1N氢氧化钠将pH调节至4.5。
将7mg C1称重至小瓶中，并加入2ml含有5.0%乙醇的pH4.0的10mM柠檬酸缓冲液。搅拌溶液，在45分钟内，每5分钟涡旋30秒，然后使用0.2μm滤器过滤。摩尔渗透压浓度显示为大约290mOsm/kg。
实施例3-包含作为活性成分的C1和作为助溶剂的丙二醇的无推 进剂液体制剂
制备了三个含有1.85%（v/v）丙二醇（PG）的10mM柠檬酸缓冲液，并且使用1N氢氧化钠将pH调节至4.0、5.0和6.0。
将2、3和4mg C1称重至分开的小瓶中，并加入1ml含有1.85%丙二醇的pH4.0的10mM柠檬酸缓冲液。搅拌每个溶液，在45分钟内，每5分钟涡旋30秒，然后使用0.2μm滤器过滤。然后测试pH和摩尔渗透压浓度。
制备了包含作为活性成分的C1的相似制剂，但使用其中pH分别为5.0和6.0的起始溶液。表1中记录了所有制备的制剂。
表1-制剂的组成
Figure BDA00003623921700121
实施例4-对实施例3的制剂进行的稳定性研究
在长期条件（25℃，60%R.H.）下评价了实施例3的制剂的稳定性。通过HPLC测定了表示为重量百分比的C1降解产物的总量。
结果记录于表2中。
本发明的制剂在pH4.0和5.0一周后，对于pH4.0的制剂，降解产物的含量低于1.0%，对于pH5.0的制剂，降解产物的含量低于2.0%。
相反，在一周后，pH6.0的制剂已经显示出高于5%的降解产物总量。
表2-1、4和7天后表示为重量百分比的总降解产物
制剂 t=0 1d 4dd 7dd
F1 <0.05 0.1 0.3 0.5
F2 <0.05 0.1 0.3 0.7
F3 <0.05 0.1 0.3 0.7
F4 <0.05 0.2 0.9 1.7
F5 <0.05 0.2 0.9 1.7
F6 <0.05 0.2 1.0 1.7
F7 <0.05 1.0 3.2 6.0
F8 <0.05 1.0 3.2 6.0
F9 <0.05 1.0 3.3 5.8
实施例5-包含作为活性成分的C1和作为助溶剂的丙三醇(Gly)的无推进剂液体制剂
制备了三个含有1.75%（v/v）丙三醇的10mM柠檬酸缓冲液，并使用1N氢氧化钠将pH调节至4.0、5.0和6.0。
将2、3和4mg C1称重至分开的小瓶中，并加入1ml含有1.75%丙三醇的pH4.0的10mM柠檬酸缓冲液。搅拌每个溶液，在45分钟内，每5分钟涡旋30秒，然后使用0.2μm滤器过滤。然后测试pH和摩尔渗透压浓度。
制备了相似制剂，但使用其中pH分别为5.0和6.0的溶液。
表3中记录了所有制备的制剂。
表3-制剂的组成
Figure BDA00003623921700141
实施例6-对实施例5的制剂进行的稳定性研究
按照实施例4中所述的，评价了实施例4的制剂的稳定性。
结果记录于表4中。
同样，在这个情况中，pH4.0和5.0的本发明的制剂在一周后显示出是稳定的，对于pH4.0的制剂，降解产物量低于1.0%，而对于pH5.0的制剂，降解产物的含量低于2.0%。
相反，与实施例3的制剂所记录的一样，pH6.0的制剂在一周后已经显示出高于5%的总降解产物量。
表4-1、4和7天后表示为重量百分比的总降解产物
制剂 t=0 1d 4dd 7dd
F10 <0.05 0.1 0.3 0.5
F11 <0.05 0.1 0.3 0.7
F12 <0.05 0.1 0.3 0.7
F13 <0.05 0.2 1.0 1.7
F14 <0.05 0.2 0.9 1.7
F15 <0.05 0.2 0.9 1.7
F16 <0.05 1.0 3.2 8.0
F17 <0.05 1.0 3.2 7.2
F18 <0.05 1.0 3.3 7.1
实施例7-包含作为活性成分的C1和作为助溶剂的丙二醇的pH3.5 的无推进剂液体制剂
制备了含有1.85%（v/v）丙二醇（PG）的10mM柠檬酸缓冲液，并且将pH调节至3.5。
将2.5、4、5和6mg C1称重至分开的小瓶中，并加入2ml含有1.85%丙二醇的pH3.5的10mM柠檬酸缓冲液。搅拌每个溶液，在45分钟内，每5分钟涡旋30秒，然后使用0.2μm滤器过滤。然后测试pH。
表5中记录了所有制备的制剂。
表5-制剂的组成
Figure BDA00003623921700151
实施例8-对实施例7的制剂进行了稳定性研究
在5℃评价了实施例7的制剂的稳定性。
通过HPLC测定了表示为重量百分比的总降解产物量。
结果记录于表6中。
在超过4天后，本发明的pH3.5的制剂显示出是稳定的，降解产物量低于0.1。
表6-在10小时、30小时和59小时后表示为重量百分比的总降解产物
制剂 t=0 10h 30h 59h
F19 <0.05 <0.05 <0.05 0.05
F20 <0.05 <0.05 <0.05 0.07
F21 <0.05 <0.05 <0.05 0.05
F22 <0.05 <0.05 <0.05 0.05

Claims (15)

1.一种用于通过喷雾给药的无推进剂液体药物制剂，其包含通式（I）的化合物
Figure FDA00003623921600011
其中：
R1是通式（Y）的基团
---(CH2)p---P---W
（Y）
其中
p是0或1至4的整数；
P不存在或选自O、S、SO、SO2和CO；
W选自H、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被一个或多个选自卤素原子、OH、SH、NO2、CN、COOH和NH2的取代基取代；
A-表示生理学上可接受的阴离子；
所述化合物溶解于包含至少75%v/v水和任选与水混溶的助溶剂的溶剂中；和
其中所形成的溶液的pH为3.0至5.5。
2.根据权利要求1的制剂，其中生理学上可接受的阴离子A-选自氯根、溴根、碘根、三氟醋酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、柠檬酸根、延胡索酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和p-甲苯磺酸根。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中通式（I）的化合物以0.001至7mg/ml的浓度存在。
4.根据权利要求3的制剂，其中浓度为0.005至5mg/ml。
5.根据权利要求4的制剂，其中浓度为0.01至3mg/ml。
6.根据之前任一项权利要求的制剂，其中pH为3.5至4.5。
7.根据之前任一项权利要求的制剂，其中通过使用包含柠檬酸的缓冲剂来调节pH。
8.根据权利要求1至7任一项的制剂，其中任选的助溶剂是乙醇。
9.根据权利要求1至7任一项的制剂，其中任选的助溶剂是丙三醇或丙二醇。
10.根据之前任一项权利要求的制剂，进一步包含另一种用于预防和/或治疗呼吸道疾病的治疗剂。
11.根据权利要求10的制剂，其中所述另一种治疗剂选自β2-激动剂、皮质类固醇或磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂。
12.根据之前任一项权利要求的制剂，用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病。
13.根据权利要求12的制剂，其中疾病是哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD）。
14.一种小瓶，装有根据权利要求1至11任一项的制剂。
15.一种药盒，其包含：
（a）装入小瓶中的根据权利要求1至11任一项的制剂；和
（b）喷雾器。
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