CN117224482A - 一种用于治疗ipf疾病的吸入制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗IPF疾病的吸入制剂，所述吸入制剂为雾化吸入液体制剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂或软雾剂；所述吸入制剂包含活性药物，所述活性药物为阿普斯特、异丁司特、罗氟司特、克立硼罗、地法米司特中任意一种。本发明在传统的制剂中引入了吸入制剂的制备工艺，传统的口服制剂活性成分在消化道易被破坏，生物利用度低，有肝首过效应，起效慢，本发明制备具有显著性改善I PF的吸入制剂。试验证明，制备的吸入制剂，可以有效提高生物利用度，改善临床使用效果。

Description

一种用于治疗IPF疾病的吸入制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及吸入剂技术领域，具体涉及一种用于治疗IPF疾病的吸入制剂及其制备方法。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种非肿瘤性肺病，其特征是在没有任何已知诱变的情况下在肺部形成疤痕组织，慢性进行性纤维化，并伴有肺功能不可阻挡的下降、进行性呼吸衰竭和高死亡率。IPF作为一种罕见疾病，通常是渐进性的，并导致严重的残疾，影响全球约5万人。目前治疗IPF的推荐用药为吡非尼酮和尼替达尼，但这两种药物在预防疾病进展和改善生活质量方面的疗效有限，而且也与耐受性问题相关。

目前的IPF治疗是口服的，而一些正在开发中的化合物是皮下注射或静脉注射的。然而，在所有的内脏器官中，肺是最容易进行局部治疗的。吸入性药物直接向肺进行治疗有可能最大限度地在疾病进展风险最大的地区进行治疗暴露，同时最大限度地减少全身暴露，从而减少潜在的不良反应。

吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。目前，被广泛应用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病的治疗，是国内外权威专家共识和诊疗指南推荐剂型。2015版《中国药典》将吸入制剂作为一个单独剂型收载，并对其检测指标和检测方法进行了叙述。吸入制剂根据其给药装置差异可以分为四大类：干粉吸入剂(DPI)、气雾剂(MDI)、雾化吸入溶液(NEB)、喷雾剂。干粉吸入剂(dry powderinhaler，DPI)又称粉雾剂，指的是微细粒子药物单独或与载体混合，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，利用患者吸气产生的气流，作用于特别设计的干粉吸入装置，使装置产生的湍动气流来雾化和排空药物，将分散的药物递送至肺部，从而产生疗效的制剂。吸入气雾剂系指原料药物或原料药物和附加剂与适宜抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，形成溶液、混悬液或乳液，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出而用于肺部吸入的制剂。雾化吸入液体制剂系指供雾化器用的液体制剂，即通过雾化器产生连续供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。吸入喷雾剂系指通过预定量或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释岀，可使一定量的雾化液体以气溶胶的形式在一次呼吸状态下被吸入。

尽管已经进行了很多研究，目前尚无专门供临床上用于治疗IPF的吸入制剂。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种用于治疗IPF疾病的吸入制剂及其制备方法，制备的吸入制剂，具有生产工艺简单、便携、对呼吸道刺激性轻微、同时提高了生物利用度。

本发明通过以下技术方案实施：

一种用于治疗IPF疾病的吸入制剂，所述吸入制剂为雾化吸入液体制剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂或软雾剂；

进一步地，所述活性药物包含但不限于阿普斯特、异丁司特、罗氟司特、克立硼罗、地法米司特。

在一个实施例中，吸入制剂为雾化吸入液体制剂。

进一步地，所述雾化吸入液体制剂由活性药物和药用辅料A组成；

所述药用辅料A包括溶剂、非离子表面活性剂、pH缓冲液、渗透压调节剂和络合剂。

进一步地，所述溶剂为去离子水；

所述非离子表面活性剂包含但不限于吐温、司盘、多元醇、泊洛沙姆；

所述pH缓冲液包含但不限于醋酸-醋酸钠、磷酸-磷酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠，其pH值为4.0-6.0；

所述渗透压调节剂包含但不限于氯化钠、丙二醇、甘油、葡萄糖；

所述络合剂为EDTA或其盐。

进一步地，所述雾化吸入液体制剂的制备方法，包括以下制备步骤：

步骤S1.将渗透压调节剂、络合剂溶解于溶剂中，搅拌至完全溶解，加入活性药物，搅拌至完全溶解，得到溶液A；

步骤S2.将溶剂加入非离子表面活性剂中，分散均匀后得到溶液B；

步骤S3.将溶液B加入溶液A中，搅拌均匀后加入剩余溶剂，加入pH缓冲液调节pH，即得吸入气雾剂。

进一步地，雾化吸入剂用于雾化吸入装置中，雾化吸入装置包含但不限于(振动筛雾化)、/>(空气压缩雾化)、/>(超声雾化)等。

在一个实施例中，吸入制剂为吸入气雾剂。

进一步地，所述吸入气雾剂由活性药物成分和药用辅料B组成；

所述药用辅料B包括氢氟烷烃抛射剂、聚乙二醇表面活性剂和共溶剂。

进一步地，活性药物成分经过微粉化制备得到，其中微粉化过程包含但不限于气流粉碎、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、重结晶、球磨。

进一步地，氢氟烷烃抛射剂包含但不限于1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷；

聚乙二醇包含但不限于PEG200、PEG400、PEG1000；

共溶剂包含但不限于丙二醇或乙醇。

进一步地，活性药物占制剂总量的1-3％w/w；

聚乙二醇表面活性剂占制剂总量的0.01-1％w/w。

进一步地，所述的吸入气雾剂的制备方法，将微粉化后的活性药物成分加入铝罐中，称重后，加入表面活性剂和共溶剂，用计量阀快速密封铝罐，再通过计量阀加入抛射剂，然后将填充好的气雾罐超声30s，即得吸入气雾剂。

进一步地，吸入气雾剂用于吸入气雾剂的装置，所述吸入气雾剂的装置包含但不限于等。

在一个实施例中，吸入制剂为吸入粉雾剂。

进一步地，所述吸入粉雾剂由活性药物和载体组成；

所述载体包含但不限于乳糖、甘露糖、壳聚糖、DPPC、DSPC。

进一步地，所述活性药物和载体的含量比例为(5-100)：(1-95)。

进一步地，所述活性药物粒径D90均为1-10um；

所述载体粒径D90为3-200um。

进一步地，所述的吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：

S01.将活性药物经过微粉化，得到第一组分；

S02.将第一组分与载体进行混合，得到第二组分；

S03.将第二组分制备成干粉制剂，装入相应装置备用。

进一步地，微粉化过程包括但不限于气流粉碎、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、重结晶、球磨；

混合方式包括但不限于高剪切混合、气流混合、三维混合。

进一步地，S03中的装置包含但不限于装置、/>装置、/> 装置或/>装置。

在一个实施例中，吸入制剂为软雾剂。

进一步地，所述软雾剂由活性药物成分和药用辅料C组成；

所述药用辅料C包括括溶剂、添加剂和pH调节剂。

进一步地，活性药物成分经过微粉化制备得到，其中微粉化过程包含但不限于气流粉碎、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、重结晶、球磨。

进一步地，溶剂为去离子水；

添加剂为EDTA或其盐；

所述pH调节剂为柠檬酸、盐酸、氢氧化钠，所述制剂pH范围为2～6。

进一步地，活性药物浓度为1ug/100mL-1g/100mL；

进一步地，所述的所述的软雾剂的制备方法，将添加剂及pH调节剂加入烧杯，加部分溶剂溶解，溶解后加入微粉化的活性药物，并补溶剂至所需浓度，搅拌均匀后测其pH，装入柔性塑料小瓶，备用。

进一步地，软雾剂经过软雾装置给药，所述软雾装置包含但不限于 等。

本发明的有益效果：

1.本发明在传统的制剂中引入了吸入制剂的制备工艺，传统的口服制剂活性成分在消化道易被破坏，生物利用度低，有肝首过效应，起效慢，全身副作用较大，本发明制备具有显著性改善IPF的吸入制剂。试验证明，制备的吸入制剂，可以有效提高生物利用度，改善临床使用效果。

2.目前临床首选的IPF治疗药物仅有尼达尼布加吡非尼酮两种。作为PDE抑制剂，阿普斯特、异丁司特、罗氟司特、克立硼罗、地法米司特等药物通过靶向PDE家族基因，以多种途径抗炎、抗纤维化的作用已得到证实，在IPF的治疗上有良好的应用前景。目前已有研究发现口服PDE抑制剂在慢性阻塞性肺疾病、间质性肺炎等多种肺部疾病中具有改善患者肺功能、减轻疾病症状的作用，但仍未有经安全性、耐受性验证的有效药物上市。在本发明中，我们证实了PDE抑制剂对减轻改善IPF肺部纤维化的有效性，同时，我们将药物改良为吸入剂型，避免了口服制剂在肺部疾病治疗中的诸多弊端，具有良好的创造性。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步解释，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1为各组小鼠体重检测图；

图2为各组小鼠肺部MASSON染色；

图3为各组小鼠肺部HE染色；

图4为各组小鼠肺部MDA和HYP含量检测。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详述，但本发明的保护范围并不仅限于以下实施例。

实施例1

本实施例的雾化吸入液体制剂，包括活性药物成分、溶剂、非离子表面活性剂、pH缓冲液、渗透压调节剂、络合剂。

其中所述的活性药物组分为罗氟司特，用量为20μg/mL；

所述的溶剂为水；

所述的非离子表面活性剂为吐温80，用量为100mg/L；

所述的pH缓冲液为磷酸-磷酸钠，其pH值为4.0；

所述的渗透压调节剂为氯化钠，用量为9mg/mL；

所述的络合剂为EDTA-2Na，用量为200mg/L。

将渗透压调节剂氯化钠、络合剂EDTA-2Na溶解于1/3体积的溶剂(水)中，搅拌至溶解后，加入微粉化的罗氟司特，搅拌至溶解；将1/3体积的溶剂(水)中加入非离子表面活性剂吐温80，待分散均匀后，加入至前述溶解液中，搅拌均匀后加溶剂(水)至全量，加入缓冲液调节pH至5.0，即得。

所述制备过程的微粉化过程为气流混合；

其中气流粉碎的进料压力为6bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar。

实施例2

本实施例的雾化吸入液体制剂，包括活性药物成分、溶剂、非离子表面活性剂、pH缓冲液、渗透压调节剂、络合剂等。

其中所述的活性药物组分为阿普斯特，用量为20μg/mL；

所述的溶剂为水；

所述的非离子表面活性剂为吐温80，用量为100mg/L；

所述的pH缓冲液为磷酸-磷酸钠，其pH值为4.0；

所述的渗透压调节剂为氯化钠，用量为9mg/mL；

所述的络合剂为EDTA-2Na，用量为200mg/L。

所述的阿普斯特雾化吸入液体制剂的制备方法如下：

将渗透压调节剂氯化钠、络合剂EDTA-2Na溶解于1/3体积的溶剂(水)中，搅拌至溶解后，加入微粉化的阿普斯特，搅拌至溶解；将1/3体积的溶剂(水)中加入非离子表面活性剂吐温80，待分散均匀后，加入至前述溶解液中，搅拌均匀后加溶剂(水)至全量，加入缓冲液调节pH至5.0，即得。

所述制备过程的微粉化过程为气流混合；

其中气流粉碎的进料压力为6bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar。

实施例3

本实施例的吸入气雾剂包括活性药物成分、氢氟烷烃抛射剂、聚乙二醇表面活性剂和共溶剂。

其中所述的活性药物为克立硼罗，占制剂总量的2％w/w；

所述的抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷，占制剂总量的96％w/w；

所述的共溶剂为乙醇，占抛射剂的1％w/w。

所述的聚乙二醇表面活性剂为PEG1000，占制剂总量的1％w/w。

所述的克立硼罗吸入气雾剂的制备方法如下：

将微粉化的活性成分克立硼罗加入铝罐中，称重后，加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇，用计量阀快速密封铝罐，再通过计量阀加入抛射剂1，1，1，2-四氟乙烷，然后将填充好的气雾罐超声30s，即得。

所述制备过程的微粉化过程为气流混合；

其中气流粉碎的进料压力为6bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar。

实施例4

本实施例的吸入气雾剂包括活性药物成分、氢氟烷烃抛射剂、聚乙二醇表面活性剂和共溶剂。

其中所述的活性药物组分为阿普斯特，占制剂总量的2％w/w；

所述的抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷，占制剂总量的96％w/w；

所述的共溶剂为乙醇，占抛射剂的1％w/w。

所述的聚乙二醇表面活性剂为PEG1000，占制剂总量的1％w/w。

所述的阿普斯特吸入气雾剂的制备方法如下：

将微粉化的活性成分阿普斯特加入铝罐中，称重后，加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇，用计量阀快速密封铝罐，再通过计量阀加入抛射剂1，1，1，2-四氟乙烷，然后将填充好的气雾罐超声30s，即得。

所述制备过程的微粉化过程为气流混合；

其中气流粉碎的进料压力为6bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar。

实施例5

本实施例的干粉吸入制剂，包括以下原料：活性药物、载体；

其中所述的活性药物为罗氟司特，占制剂总量的20％；

所述的载体为一水乳糖，占制剂总量的80％；

所述的罗氟司特干粉吸入制剂的制备方法如下：

将活性药物罗氟司特经过气流粉碎后得到第一组分，将其与载体一水乳糖进行混合，得到均一的混合物，经过球聚，得到球状颗粒样品，装入 装置中。

所述的罗氟司特干粉吸入制剂中，活性药物的气流粉碎的进料压力为6bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar，粒径为D904.4um；载体粒径为D907.2um；

所述的混合方式为气流混合，其中气流粉碎的进料压力为1bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar。

实施例6

本实施例的干粉吸入制剂，包括以下原料：活性药物、载体；

其中所述的活性药物为阿普斯特，占制剂总量的20％；

所述的载体为一水乳糖，占制剂总量的80％；

所述的阿普斯特干粉吸入制剂的制备方法如下：

将活性药物阿普斯特经过气流粉碎后得到第一组分，将其与载体一水乳糖进行混合，得到均一的混合物，经过球聚，得到球状颗粒样品，装入都 装置中。

所述的阿普斯特干粉吸入制剂中，活性药物的气流粉碎的进料压力为6bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar，粒径为D904.6um；载体粒径为D907.5um；

所述的混合方式为气流混合，其中气流粉碎的进料压力为1bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar。

实施例7

本实施例的软雾剂，包括活性药物成分、溶剂、添加剂和pH调节剂。

其中所述的活性药物组分为阿普斯特，用量为0.5mg/mL；

所述的溶剂为水；

所述的添加剂为EDTA，用量为0.1mg/mL；

所述的pH调节剂为柠檬酸,用量为0.03mg/mL；

将添加剂、柠檬酸加入烧杯，加部分溶剂溶解，溶解后加入微粉化的阿普斯特，补水至200mL，搅拌均匀后测其pH为3.94，装入柔性塑料小瓶，备用。

所述制备过程的微粉化过程为气流混合；

其中气流粉碎的进料压力为6bar，其中气流粉碎的出料压力为6bar。

对比例1

本对比例与实施例，不同之处在于：所用制剂为口服阿普斯特。

对比例2

本对比例与实施例，不同之处在于：所用制剂为口服尼达尼布。

试验例1

按照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法(中国药典2020年版四版通则0951)，采用装置3，对实施例1-6中制备的吸入制剂进行测定，测定结果如表1所示。

表1实施例1-6微细粒子(FPF)测定结果

试验例2

药效学实验

肺纤维化模型建立：选用6-8周大的C57BL6J小鼠，适应一周；模型组、阿普斯特吸入(实施例2)治疗组、罗氟司特吸入(实施例5)治疗组、克立硼罗吸入(实施例3)治疗组、阿普斯特口服治疗组(对比例1)和尼达尼布口服(对比例2，尼达尼布是现有技术中治疗IPF的常用药物)治疗组首天经气管滴注博莱霉素溶液(3mg/kg/50μl)，对照组给予等量生理盐水处理，1周后开始治疗，为期2周，共3周。博莱霉素溶液采用无菌PBS将博莱霉素干粉配制至所需浓度(博莱霉素经气管注入小鼠肺的非手术方法：用异氟烷麻醉小鼠，并将其悬挂在70°角的手术板上。使用200μl移液管经气管滴注博莱霉素)。

评估阿普斯特吸入治疗组、罗氟司特吸入治疗组、克立硼罗吸入治疗组、阿普斯特口服治疗组和尼达尼布口服治疗组对肺纤维化小鼠肺损伤的影响。

体重称量：每周上午固定时间称取小鼠体重并做记录，观察各组不同时间小鼠体重变化情况。

HE染色、MASSON染色：小鼠肺组织取材后在4％多聚甲醛中固定24h，流水冲洗过夜，常规酒精脱水，石蜡包埋，切成5μm切片，分别进行HE染色和MASSON染色，二甲苯透明后中性树胶封片。在光学显微镜下观察肺部病理学变化并拍照。

肺部丙二醛(MDA)和羟脯氨酸(HYP)含量检测：取各组小鼠肺组织适量经行匀浆制备(研磨后3000rmp离心10分钟取上清备用)，按照试剂盒说明书进行操作检测肺内MDA和HYP含量。MDA为丙二醛，是脂质过氧化的产物，反映氧化损伤，而HYP是羟脯氨酸水平，反映肺部纤维化水平。

统计学分析：结果采用GraphpadPrism9.0软件对各组实验数据进行统计学分析。所有实验数据均进行正态性检验，计量资料以均数±标准差(mean±SD)表示，多组样本的均数比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)。以P<0.05为差异有统计学意义。结果见图1-4。

1)PDEi治疗能有效改善博莱霉素诱导的小鼠体重减轻且吸入效果优于口服

图1显示：与对照组相比，博莱霉素处理小鼠1周后，小鼠体重显著减轻；与模型组相比，阿普斯特吸入治疗组、罗氟司特吸入治疗组、克立硼罗吸入治疗组、阿普斯特口服治疗组小鼠体重恢复明显，尼达尼布口服治疗组小鼠体重恢复无明显差异；与阿普斯特口服治疗组相比，阿普斯特吸入治疗组、罗氟司特吸入治疗组和克立硼罗吸入治疗组小鼠体重恢复更为明显。

2)PDEi治疗减轻肺纤维化的病理损伤且吸入效果优于口服

由图2MASSON染色可知，与对照组相比，模型组病理学改变明显，肺泡间质增厚，胶原纤维沉积显著增多；与模型相比，阿普斯特吸入治疗组、罗氟司特吸入治疗组、克立硼罗吸入治疗组小鼠肺部的病理学改变较少，肺泡间质薄，各部分界限清晰；与吸入组相比，口服阿普斯特和尼达尼布组小鼠肺泡间质略增厚，可见少许胶原纤维(见图2箭头所示)，图中箭头所示为胶原沉积情况，如图2所示对照组肺部无胶原纤维沉积；模型组肺部胶原纤维显著增多；阿普斯特、罗氟斯特、克立硼罗吸入组与模型组相比胶原纤维显著减少；阿普斯特和尼达尼布口服与模型组相比胶原沉积减少，但减少程度较吸入组差。

由图3HE染色可知，与对照组相比，模型组小鼠的肺组织结构异常，肺泡壁可见显著增厚，肺泡结构不清晰，纤维化明显,炎症细胞浸润明显。与模型相比，阿普斯特吸入治疗组、罗氟司特吸入治疗组、克立硼罗吸入治疗组小鼠的肺组织结构异常改善，部分肺泡内充气，肺泡壁变薄，可见极少炎症细胞；与吸入组相比，口服阿普斯特和尼达尼布组小鼠肺泡结构异常有所改善，肺泡壁稍增厚部分肺泡结构不清晰，可见炎症细胞浸润(见图3箭头所示)，图中箭头所示为肺泡结构和炎性细胞浸润情况，如图3所示对照组肺泡结构清晰可见，无炎性细胞浸润；模型组肺部致密，肺泡腔结构消失，有大量炎性细胞浸润；阿普斯特、罗氟斯特、克立硼罗吸入组与模型组相比肺泡结构显著改善，无明显炎性细胞浸润；阿普斯特和尼达尼布口服与模型组相比均对肺泡结构有改善作用有少许炎性细胞浸润。

3)吸入PDEi能够有效减少肺部MDA和含量和HYP水平

由图4可知，与对照组相比，模型组肺内MDA和HYP水平显著增加，经吸入治疗后显著下降，口服阿普斯特和尼达尼布治疗肺内MDA和HYP有轻微缓解趋势但无统计学意义，结果表明阿普斯特吸入治疗、罗氟司特吸入治疗、克立硼罗吸入治疗能够有效减轻肺纤维化的氧化应激水平和胶原沉积。

尼达尼布是现有技术中治疗IPF的常用药物，但因其疗效一般并伴有较大的全身副作用，在IPF的治疗药物选择上存在较大的空缺，本发明通过平行对比口服尼达尼布治疗IPF的疗效，证实阿普斯特、罗氟司特、克立硼罗等药物能够表现出更优的治疗效果，具有创造性。

综上所述，本发明提供的用于治疗IPF疾病的吸入制剂及其制备方法，具有生产工艺简单、便携、可以有效提升活性成分生物利用度。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (20)

1.一种用于治疗IPF疾病的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂为吸入液体制剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂或软雾剂；

所述吸入制剂包含活性药物，所述活性药物为阿普斯特、异丁司特、罗氟司特、克立硼罗、地法米司特中任意一种。

2.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂为吸入液体制剂。

3.根据权利要求2所述的雾化吸入液体制剂，其特征在于，所述雾化吸入液体制剂由活性药物和药用辅料A组成；

所述药用辅料A包括溶剂、非离子表面活性剂、pH缓冲液、渗透压调节剂和络合剂。

4.根据权利要求3所述的雾化吸入液体制剂，其特征在于，所述溶剂为去离子水；

所述非离子表面活性剂为吐温、司盘、多元醇、泊洛沙姆中任意一种；

所述pH缓冲液为醋酸-醋酸钠、磷酸-磷酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠中任意一种，其pH值为4.0-6.0；

所述渗透压调节剂为氯化钠、丙二醇、甘油、葡萄糖中任意一种；

所述络合剂为EDTA或其盐。

5.根据权利要求2-4任一所述雾化吸入液体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：

步骤S1.将渗透压调节剂、络合剂溶解于溶剂中，搅拌至完全溶解，加入活性药物，搅拌至完全溶解，得到溶液A；

步骤S2.将溶剂加入非离子表面活性剂中，分散均匀后得到溶液B；

步骤S3.将溶液B加入溶液A中，搅拌均匀后加入剩余溶剂，加入pH缓冲液调节pH，即得吸入气雾剂。

6.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂为吸入气雾剂。

7.根据权利要求6所述的吸入气雾剂，其特征在于，所述吸入气雾剂由活性药物成分和药用辅料B组成；

所述药用辅料B包括氢氟烷烃抛射剂、聚乙二醇表面活性剂和共溶剂。

8.根据权利要求7所述的吸入气雾剂，其特征在于，活性药物成分经过微粉化制备得到，其中微粉化为气流粉碎、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、重结晶、球磨中任意一种。

9.根据权利要求7所述的吸入气雾剂，其特征在于，氢氟烷烃抛射剂为1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷；

聚乙二醇为PEG200、PEG400、PEG1000中任意一种；

共溶剂为丙二醇或乙醇。

10.根据权利要求6-9任一所述的吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，将微粉化后的活性药物成分加入铝罐中，称重后，加入表面活性剂和共溶剂，用计量阀快速密封铝罐，再通过计量阀加入抛射剂，然后将填充好的气雾罐超声30s，即得吸入气雾剂。

11.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂为吸入粉雾剂。

12.根据权利要求11所述的吸入粉雾剂，其特征在于，所述吸入粉雾剂由活性药物和载体组成；

所述载体为乳糖、甘露糖、壳聚糖、DPPC、DSPC中的至少一种。

13.根据权利要求12所述的吸入粉雾剂，其特征在于，所述活性药物和载体的含量比例为(5-100)：(1-95)。

14.根据权利要求12所述的吸入粉雾剂，其特征在于，所述活性药物粒径D90均为1-10um；

所述载体粒径D90为3-200um。

15.根据权利要求11-14任一所述的吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S01.将活性药物经过微粉化，得到第一组分；

S02.将第一组分与载体进行混合，得到第二组分；

S03.将第二组分制备成干粉制剂，装入相应装置备用。

16.根据权利要求15所述的吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，微粉化为气流粉碎、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、重结晶、球磨中任意一种；

混合方式为高剪切混合、气流混合、三维混合中任意一种。

17.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂为软雾剂。

18.根据权利要求17所述的软雾剂，其特征在于，所述软雾剂由活性药物和药用辅料C组成；

所述药用辅料C包括溶剂、添加剂和pH调节剂。

19.根据权利要求18所述的软雾剂，其特征在于，所述溶剂为去离子水；

所述添加剂为EDTA或其盐；

所述pH调节剂为柠檬酸、盐酸、氢氧化钠，所述制剂pH范围为2～6。

20.根据权利要求17-19任一所述的软雾剂的制备方法，其特征在于，将添加剂及pH调节剂加入烧杯，加部分溶剂溶解，溶解后加入微粉化的活性药物，并补溶剂至所需浓度，搅拌均匀后测其pH，装入柔性塑料小瓶，备用。