CN104800192A - 一种罗氟司特吸入粉雾剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了包含具有特定粒径分内部特性的药物物质的吸入粉雾制剂。这类特性在口腔内给药吸入肺部,直接作用于患处,同时肺泡内大量、丰富的毛细血管网络,与传统的口服制剂相比能够有效的增加生物利用度、减少药物入血时间提高功效,还能根据患者的病情自行调节用量,从而减少总体用量,减轻副作用。本发明的主药罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,通过选择性抑制PDE4,阻断炎症反应信号传递,进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤,是目前最新一代治疗COPD的药物。本文的制剂通过将该药物和辅料混合制成吸入粉雾剂。
Description
技术领域
本发明涉及罗氟司特的配方、剂型及其制备方法,特别是涉及罗氟司特吸入粉雾剂及其制备方法,属于生化医药领域。
背景技术
慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disseases,COPD)是一种进慢性和威胁生命的呼吸系统疾病,为人类健康”杀手”之一,它使患者呼吸困难,丧失活动能力,降低生活质量。COPD患者在急性发作期过后。临床症状岁有所缓解,但其肺功能仍在继续恶化,并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响,经常反复发作,而逐渐产生各种心肺疾病,病通常包括慢性支气管炎和肺气肿。据估计,全世界约有2.1亿人患有这种疾病,由于现在环境污染严重,PM2.5在全国各地肆虐,COPD病人持续增多,预计到2020年,COPD将成为全球第三大死亡因素。
历史上肺部给药一直以控制呼吸道局部疾病为目标,目前上市的用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎的吸入产品大都是这样的。现在以肺、特别肺深部的肺泡表面,作为无法口服的药物的全身用药部位,引起了高度的重视。因为肺部给药是非侵害性的,具有替代注射给药的潜力,其治疗目标实质上已被拓宽,将足够小的颗粒或小液滴输送到肺周边或肺深部的新肺部给药系统正在得到迅速发展,以满足这些新的治疗目标。
肺部给药为下面三种给药方法之一:雾化剂(nebulizer)、定量吸入剂(MDI)或干粉吸入剂(DPI),药物的性质及其治疗目标可能显示哪一种肺部给药的剂型更合适。
干粉吸入剂(dry powder inhalations,DPI),又称吸入粉雾剂,系指微粉化药物与载体(或无)构成的吸入用干粉以胶囊、泡囊或多剂量储库形式,采用特殊的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物的制剂。一般认为评价干粉吸入剂质量的重要参数包括:含量均匀度、装量差异、排空率、有效部位沉积量(即肺沉积量)等。
DPI装置将药物以干粉形式由患者经口吸入到达肺组织。其给药系统应有助于生成非常细小的药物颗粒,以避开撞击屏障。该屏障是为防止有害颗粒的可能侵入,肺的正常功能中设置的撞击屏障,包括口腔咽喉及为肺深部给药必须通过的导气的支气管和细支气管。研究已显示要避免口腔咽喉部的碰撞,颗粒的空气动力学直径小于5μm是必要的。只有空气动力学直径小于3μm的颗粒才会到达束梢支气管和肺泡。因此,给药系统所要产生的颗粒直径,在很大程度上取决于目标肺组织。
理想的DPI体系的特性包括下面大多数或全部的特性:
简单及使用舒适;
结构紧凑且生产成本低。
生成细颗粒的剂量重现性好;
输出剂量重现性好;
干粉的物理及化学性质稳定;
肺外剂量损失最小化,口腔咽喉部沉降量、装置滞留量和呼出量小。
属多剂量给药系统.
干粉能避免外环境的影响,能在各种气候中使用,并能盛免呼出湿气的不良作用。
不会产生剂量过量。
数字显示已用剂量和(或)剩余剂量。
对于某些活性极高的药物面言,由于微粉化后具有较高的表面自由能,易聚集成团,流动性差,不能够从胶囊或泡囊中完全排出,影响药物有效吸入,且药物含量很低。因此,一般在吸入用干粉中加入载体物质。理想的载体是在制剂制备、充填以及在吸入装置中保存时,吸入用干粉中微粉化的药物微粒和载体间具有一定的内聚力,混合物不分离,而经吸入器吸入时,药物可最大限度地从载体表面分离,混悬于吸入气流中,到达治疗的有效部位。一般加入粒径较大(30~200μm)的载体物质,但较大粒径载体的加入引发了一些问题,主要是含药微粉与载体表面的吸附太强,以致药物吸入时不能脱离载体,一起沉积于口咽部,导致进入呼吸道的有效量降低,有时甚至会进入消化道引起全身不良反应。为解决上述问题,本文采用了喷雾干燥技术,直接获得1-5μm的粒子。
罗氟司特(Roflumilast)是1993年由德国安达(Altana)公司首次研发成功罗氟司特(目前已是瑞士奈科明制药公司(NycomedPharma GmbH)旗下的产品)。2009年,完成了罗氟司特的Ⅲ期临床试验。2010年7月6日欧盟批准罗氟司特(roflumilast,Daxas)上市,2011年3月1日美国食品药品管理局(FDA)批准上市。
罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,属苯甲酰胺类化合物。通过选择性抑制PDE4,阻断炎症反应信号传递,进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。已被证明能够以一种新型作用模式抑制COPD相关性炎症。
目前罗氟司特临床使用的剂型为片剂,是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。其独特的性质,有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者:当与支气管扩张剂联合用药治疗最重度慢性阻塞性肺病患者时,罗氟司特能够提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益处,由此成为靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在与长期咳嗽和多痰相关的严重气流受限且具反复疾病恶化史患者的第一个药物。
罗氟司特化合物的专利文献有IN2004MU00478、WO2005026095、WO2004033430、US6822114。罗氟司特在中国有化合物专利“氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用”(WO09501338、CN94192659),该专利于保护了该化合物、制备方法以及在治疗气道疾病或皮肤病的应用。
美国专利US2005159492公开了一种含有罗氟司特为活性成分,含有PVP为粘合剂的普通片剂及其制备方法。
做为COPD类药物,最理想的剂型为吸入剂。采用吸入粉雾剂的制剂形式具有显而易见的好处。作用部位准确,够有效的增加生物利用度、减少药物入血时间提高功效,还能根据患者的病情自行调节用量,从而减少总体用量,减轻副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有罗氟司特作为活性成分的吸入粉雾剂处方及其制备方法,该组合物可以解决现有技术存在的问题,并达到吸入制剂要求的苛刻条件。
具体地说,本发明的吸入用干粉组合物由活性成分罗氟司特,稀释剂、表面活性剂、助流剂这几个部分组成。
其中罗氟司特占组合物总重量的0.01%-1%,优选0.1%-0.5%,更优选0.2%;
其中稀释剂包括:乳糖、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、氨基酸类,占90-100%;
其中表面活性剂包括:卵磷脂、伯洛沙姆、聚乙二醇4000、6000、吐温80,占0.1-5%;
其中助流剂包括:胶体硅、硬脂酸镁,占0-5%。
本发明所述的粒径均是用干分散法以激光衍射仪测得的值,其中该固体罗氟司特粒子具有下列粒径分布特性:
1)10%的粒子具有小于1μm的粒径;
2)50%的粒子具有小于3μm的粒径;
3)90%的粒子具有小于4μm的粒径;
本发明所述的吸入干粉组合药物为5-500μg/揿的无菌药物制剂,优选25-100μg/揿,更优选50μg/揿;
本发明所述的吸入干粉组合药物是将药物填充入胶囊、泡囊或以其他合适方式制备而成的药物,优选羟丙甲纤维素空心胶囊;
本发明所述的吸入干粉组合药物是采用Spinhaler类型的定量胶囊型干粉吸入剂,每粒含有颗粒0.1-100mg,优选10-50mg,更优选25mg。
本发明的目的还在于提供一种含有罗氟司特作为活性成分的吸入粉雾剂组合物的制备方法。
本发明的吸入用干粉组合物可以用以下方法制备:
1)按照配方要求秤取定量原辅料,分别过100目筛,在25℃HR40%的干燥环境下操作;
2)将过筛的原辅料按照等量加入法加入V型混合机,以20rpm的速度混合15min;
3)将混好的原辅料加入到配液罐中,加入95%乙醇,配成固含量为10%的乙醇溶液,用超声波助溶,得到中间体1;
4)中间体1用太棒过滤,除去不溶性颗粒,QA检测含量;
5)加入喷雾干燥机中,详细工艺参数见表3,得到中间体2;
6)中间体2QA检测粒径、水分、含量检测;
7)将中间体2装入胶囊灌装机,罐装胶囊。
该方法的优越性在于:能够得到粒径分布在1-5μm,表面圆整的细小颗粒,大幅提高了含药颗粒肺部沉积率,减少了肺外损失、口腔咽部沉降量、装置滞留量和呼出量最小。水溶性辅料包裹可以附着在I型肺细胞,并促进药物快速溶解于上皮表面的上皮细胞液膜中,可有助于巨吞细胞摄入药物,提高药物的入血时间。
附图说明
图1实施例1粒径分布
图2实施例1的20000X电镜照片
图3实施例2粒径分布
图4实施例2的10000X电镜照片
具体实施方式
下面通过实施里具体说明本发明,但本发明不仅限于这些实施例。
实施例1
1、配方(按照10000揿计算);
罗氟司特:0.5g;
乳糖:248g;
卵磷脂:1.5g;
95%乙醇适量。
2、制备方法:
1)按配方秤取原料、乳糖,分别过100目筛,在25℃HR40%的干燥环境下操作;
2)将过筛的原辅料按照等量加入法加入V型混合机,以20rpm的速度混合15min;
3)将混好的原辅料加入到配液罐中,加入95%乙醇,在高纯氮气保护下,按照配方加入卵磷脂(选择LipodE80或AVTPT-100M)充分搅拌,配成固含量为10%的乙醇溶液。用超声波助溶,得到中间体1;
4)中间体1用钛棒过滤,除去不溶性颗粒,QA检测含量;
5)加入喷雾干燥机中,得到中间体2;
喷雾干燥采用B-290微型喷雾干燥器(BuchiLabortechnikAG,Falwil,Switzerland),工艺参数见表3。
6)中间体2QA粒径、水分、含量检测;
7)将中间体2装入胶囊灌装机,罐装胶囊。
3、粒径测定
使用Mastersizer2000(MalvernInstruments,Worcs,UK)通过激光衍射测定颗粒粉末粒度分布。通过Scirocco2000干粉进料器(MalvernInstruments,Worcs,UK)以4bar的压缩空气通过测量去分散粉末。所述颗粒折射率和吸收率分别为1.52和0.1,分散剂折射率对于空气为1.000。所有的测量都进行三次重复,测定结果见表1,粒径分布曲线见图1及实施例1的电镜照片见图2。
表1实施例1粒径分布
10% | 50% | 90% |
平均粒径(μm) | 0.76 | 2.43 | 4.53 |
标准偏差(%) | 0.02 | 0.03 | 0.06 |
实施例2
1、配方(按照10000揿计算)
罗氟司特:0.5g;
甘露醇:248g;
卵磷脂:1.5g;
95%乙醇适量。
2、制备方法:
1)按配方秤取原料、乳糖,分别过100目筛,在25℃HR40%的干燥环境下操作;
2)将过筛的原辅料按照等量加入法加入V型混合机,以20rpm的速度混合15min;
3)将混好的原辅料加入到配液罐中,加入95%乙醇,在高纯氮气保护下,按照配方加入卵磷脂(选择LipodE80或AVTPT-100M)充分搅拌,配成固含量为10%的乙醇溶液。用超声波助溶,得到中间体1;
4)中间体1用钛棒过滤,除去不溶性颗粒,QA检测含量;
5)加入喷雾干燥机中,得到中间体2;
喷雾干燥采用B-290微型喷雾干燥器(BuchiLabortechnikAG,Falwil,Switzerland),工艺参数见表3。
6)中间体2QA粒径、水分、含量检测;
7)将中间体2装入胶囊灌装机,罐装胶囊。
3、粒径测定
粒径测定方法参见实施例1,测定结果见表2;粒径分布曲线见图3及实施例2的电镜照片见图4。
表2实施例2粒径分布
10% | 50% | 90% | |
平均粒径(μm) | 0.56 | 3.58 | 4.67 |
标准偏差(%) | 0.02 | 0.04 | 0.05 |
表3B-290微型喷雾干燥器(BuchiLabortechnikAG,Falwil,Switzerland)
工作参数表
实施例1 | 实施例2 | |
进口温度 | 130℃ | 95℃ |
进料速度(ml/min) | 2.5 | 4 |
呼吸率(%) | 75 | 100 |
雾化(L/h) | 742 | 473 |
气体 | 氮气 | 氮气 |
产率(%) | 75 | 86 |
实验例有效部位沉积量检测及稳定性试验
1、有效部位沉积量检测
以实施例1、2所制备的样品,参照中国药典2000年版二部附录XH有效部位药物量测定法,使用吸入粉雾剂有效药量测定仪(人工喉,药物制剂国家工程研究中心),分别测定不同供吸入干粉组合物的药物有效部位药物沉积量,并用高效液相色谱仪(Waters2695),参照高效液相法(中国药典2000年版二部附录VD)测定罗氟司特含量,计算有效部位沉积量。结果显示,在本发明所述的磷脂含量范围内,药物有效部位沉积量显著提高。结果见如下表4:
表4药物有效部位沉积量
实施例1 | 实施例2 | |
有效部位沉积量(%) | 54 | 62 |
2、稳定性试验:
将罗氟司特吸入粉雾剂样品按市售包装(采用铝箔和PVC硬片包装,并采用防潮包装),在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下长期留样放置。在放置后第1、2、3、6月分别取样检测,并与初始检测结果进行比较。罗氟司特吸入粉雾剂样品长期留样考察结果见如下表5:
表5药物稳定性考察
项目 | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
性状 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
排空率 | 97.1 | 96.0 | 96.1 | 95.5 | 93.2 |
杂志总量 | 0.38 | 0.42 | 0.46 | 0.67 | 0.75 |
含量 | 99.83 | 99.74 | 99.57 | 99.35 | 99.31 |
Claims (7)
1.一种罗氟司特吸入粉雾剂,由活性成分罗氟司特、稀释剂、表面活性剂、助流剂组成,其中罗氟司特占组合物总重量的0.01%-1%,稀释剂占90-100%;表面活性剂,占0.1-5%;助流剂,占0-5%;其特征在于该固体罗氟司特粒子具有下列粒径分布特性:
1)10%的粒子具有小于1μm的粒径;
2)50%的粒子具有小于3μm的粒径;
3)90%的粒子具有小于4μm的粒径。
2.如权利要求1所述的罗氟司特吸入粉雾剂,其特征在于罗氟司特占组合物总重量的0.1%-0.5%。
3.如权利要求1或2所述的罗氟司特吸入粉雾剂,其特征在于罗氟司特占组合物总重量的0.2%。
4.如权利要求1所述的罗氟司特吸入粉雾剂,其特征在于稀释剂包括:乳糖、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、氨基酸类。
5.如权利要求1所述的罗氟司特吸入粉雾剂,其特征在于表面活性剂包括:卵磷脂、伯洛沙姆、聚乙二醇4000、6000、吐温80。
6.如权利要求1所述的罗氟司特吸入粉雾剂,其特征在于助流剂包括:胶体硅、硬脂酸镁。
7.如权利要求1所述的罗氟司特吸入粉雾剂的制备方法,其步骤为:
1)按照配方要求秤取定量原辅料,分别过100目筛,在25℃HR40%的干燥环境下操作;
2)将过筛的原辅料按照等量加入法加入V型混合机,以20rpm的速度混合15min;
3)将混好的原辅料加入到配液罐中,加入95%乙醇,配成固含量为10%的乙醇溶液;用超声波助溶,得到中间体1;
4)中间体1用太棒过滤,除去不溶性颗粒,QA检测含量;
5)加入喷雾干燥机中,得到中间体2;
6)中间体2QA检测粒径、水分、含量检测;
7)将中间体2装入胶囊灌装机,罐装胶囊。
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---|---|
CN (1) | CN104800192A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117224482A (zh) * | 2023-09-07 | 2023-12-15 | 苏州易合医药有限公司 | 一种用于治疗ipf疾病的吸入制剂及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004084894A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilast and revatropate for the treatment of respiratory diseases |
WO2005082361A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Altana Pharma Ag | Roflumilast and glycopryrronium combination |
CN1942172A (zh) * | 2004-03-17 | 2007-04-04 | 奇斯药制品公司 | 用于干粉吸入器的包含低剂量强力活性成分的药物剂型 |
US20090136429A1 (en) * | 2004-02-06 | 2009-05-28 | Joachim Maus | Combination of Anticholinergics and Inhibitors of Phosphodiesterase Type 4 For The Treatment of Respiratory Disease |
WO2011152804A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Process for dry powder formulations |
CN103052379A (zh) * | 2010-08-03 | 2013-04-17 | 奇斯药制品公司 | 包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂 |
-
2014
- 2014-01-27 CN CN201410039790.4A patent/CN104800192A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004084894A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilast and revatropate for the treatment of respiratory diseases |
US20090136429A1 (en) * | 2004-02-06 | 2009-05-28 | Joachim Maus | Combination of Anticholinergics and Inhibitors of Phosphodiesterase Type 4 For The Treatment of Respiratory Disease |
WO2005082361A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Altana Pharma Ag | Roflumilast and glycopryrronium combination |
CN1942172A (zh) * | 2004-03-17 | 2007-04-04 | 奇斯药制品公司 | 用于干粉吸入器的包含低剂量强力活性成分的药物剂型 |
WO2011152804A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Process for dry powder formulations |
CN103052379A (zh) * | 2010-08-03 | 2013-04-17 | 奇斯药制品公司 | 包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J.斯沃布里克: "《制剂技术百科全书》", 31 January 2009 * |
RICHARD W. CHAPMAN,ET. AL.: "Effect of inhaled roflumilast on the prevention and resolution of allergen-induced late phase airflow obstruction in Brown Norway rats", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117224482A (zh) * | 2023-09-07 | 2023-12-15 | 苏州易合医药有限公司 | 一种用于治疗ipf疾病的吸入制剂及其制备方法 |
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---|---|---|---|
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