CN102266344A - 一种用于治疗呼吸障碍的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明为一种治疗呼吸障碍的药物组合物，其活性成分为环索奈德和一种β2肾上腺素受体激动剂。该组合物是以吸入剂型存在，包括但不仅限于吸入粉雾剂、吸入气雾剂。可用于各种原因引起的哮喘、COPD的治疗。

Description

一种用于治疗呼吸障碍的药物组合物

技术领域

本发明为种用于治疗呼吸障碍的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

环索奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放。从而减轻平滑肌的收缩反应。

β肾上腺素受体激动剂也是治疗哮喘的药物之一。β肾上腺素受体激动剂进入人体后，与高亲和状态的β受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内3，5-环磷酸腺苷(cAMP)含量增加，蛋白激酶A活化，从而抑制肌浆球蛋白的磷酸化，导致细胞内Ca2+浓度下降，使气道平滑肌松弛；此外，β受体激动剂还能抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使炎性介质释放减少，以及通过副交感神经突触前膜上存在的β2受体，抑制胆碱能神经递质的释放，导致气道平滑肌松弛。肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄素是以往治疗哮喘的主要药物，现已逐渐被选择性β2受体激动剂所取代。

经口腔给药的吸入剂有着很多有点：药物经吸入可快速沉降在肺部，能避免或减少对其他部位的毒副作用；肺部吸收表面积大，膜通透性高，血流丰富，药物吸收迅速；肺部酶活性较低，且无肝脏首过效应，这些有利于提高药物的生物利用度。而且肺部给药可用于肺部的局部疾病治疗。目前已经有很多成功的范例，如激素类、治疗哮喘类药物，开发的品种很多。目前肺部吸入给药的技术主要有3种：干粉吸入剂、气雾剂(亦成为定量吸入气雾剂)和喷雾剂。

发明内容

本发明为一种用于治疗呼吸障碍的药物组合物，其活性成分为环索奈德和一种β2肾上腺素受体激动剂，β2肾上腺素受体激动剂包括沙美特罗、丙卡特罗、阿福特罗、非诺特罗、克仑特罗、瑞普特罗、妥洛特罗、班布特罗、扎莫特罗、马布特罗、吡布特罗、比托特罗、环仑特罗及其它们的光学异构体、药用盐等。药用盐包括羟萘甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐等。

本发明所述的组合物，是以吸入剂型存在，包括但不仅限于吸入粉雾剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂，其中活性成分的单位用量如下

环索奈德：每吸或喷为20-320mcg，优选为80-160mcg；

沙美特罗：每揿或喷为5-250mcg，优选为25-50mcg；

丙卡特罗：每揿或喷为2-100mcg，优选为10-20mcg；

阿福特罗：每吸或喷为3-150mcg。优选为15-30mcg；

非诺特罗：每揿或喷为40-2000mcg，优选为200-400mcg；

克仑特罗：每揿或喷为2-100mcg，优选为10-20mcg；

瑞普特罗：每揿或喷为100-5000mcg，优选为500-1000mcg。

本发明所述的吸入粉雾剂的药学上可接受的药用辅料常用的是甘氨酸或乳糖，优选为乳糖。他们都需要进行微粉化处理，粒径分布范围在0.02-200微米之间，优选为1-100微米之间。其吸入气雾剂的药学上可接受的药用辅料常用的包括分散体系和抛射剂。其中分散体系可以以乳剂、混悬液的形式存在。抛射剂为氟利昂、碳氢化合物以及压缩气体等。

其吸入喷雾剂可以为乳剂型和混悬型的分散体系。

本发明所述的组合物，可用于各种原因引起的哮喘、COPD的治疗。

具体实施方式

实施例1：吸入粉雾剂

制法：

将两味主药分别进行微粉化，使其粒径在7um左右。在无菌条件下，乳糖等量递增法，混合均匀。分别装入3号胶囊中。放入特定的吸入用装置，即可。

实施例2：吸入喷雾剂

制法：

将沙美特罗等进行微粉化，使其粒径在7um左右。将环索奈德溶于处方量的无水乙醇中，将吐温与80ml水混合均匀，加入沙美特罗搅拌使均匀，倒入环索奈德乙醇溶液，使均匀。用枸椽酸及钠盐调PH值4-6，补加纯化水至100ml，分装至特定喷雾瓶中，每瓶10ml，每喷100ul。

实施例3：吸入气雾剂

制法：

将沙美特罗等进行微粉化，使其粒径在7um左右。将环索奈德溶于处方量的无水乙醇中，加入吐温混合均匀，加入沙美特罗搅拌使均匀。定量分装至铝罐中，压定量阀，定量充压抛射剂134a，每瓶10ml，每喷100ul。

本发明以复方环索奈德沙美特罗为代表，通过以下药学实验方法对其复方的疗效进行进行验证。

实施例4：复方环索奈德沙美特罗对哮喘发作的拮抗作用

实验方法：将初筛合格的40只豚鼠随机分成4组，每组10只。分别为生理盐水对照组(A组)、复方环索奈德+沙美特罗治疗组(B组)、环索奈德治疗组(C组)、沙美特罗治疗组(D组)。置豚鼠于4L容积密闭玻璃瓶内，通过中心供氧，以5L/rain流量喷射雾化吸人治疗。分别喷射雾化吸入生理盐水、环索奈德+沙美特罗、环索奈德、沙美特罗120s。连续4天按实验方案给药，于给药0.5h(第1天)、1h(第2天)、2h(第3天)、3h(第4天)后，将豚鼠置于4L容积密闭玻璃瓶内，以5L/rain流量喷射雾化吸入0.8％磷酸组织胺溶液10S诱喘，记录豚鼠出现III度哮喘(抽搐跌倒)的潜伏期，如果360s内未出现III度哮喘，则潜伏期以360S计算。实验结果：结果显示，与对照组比较，各治疗组均明显的延长哮喘发作潜伏期，但环索奈德+沙美特罗治疗组作用更为显著，且作用持续稳定。

表1各治疗组对豚鼠引喘潜伏期的影响

实施例5：复方环索奈德沙美特罗对COPD气道炎症的影响

实验方法：将40只大鼠随机分为四组，每组10只。分别为模型对照组(A组)、复方环索奈德+沙美特罗治疗组(B组)、环索奈德治疗组(C组)、沙美特罗治疗组(D组)。各组均在实验第1、20天气管内注入脂多糖1mg/kg，第2～19，21～40天将大鼠放人80cm×60cm×58cm有机玻璃箱内被动吸烟，每天2次(间隔4h)，每次持续1h(10支香烟)。各治疗组均在造模第2～19，21～40天分别予相应治疗药物+生理盐水5ml，以5L/rain雾化吸入，(置于30cm×30cm×20cm玻璃箱内)，1次/d，25min/次，连续给药40天。模型对照组仅给予生理盐水雾化吸入。另取10只健康大鼠作为空白对照(0组)，实验期间仅按时给予生理盐水雾化吸入，不做其他任何处理。40天后检测肺泡灌洗液(BALF)白细胞计数及分类。结果：各给药组对COPD大鼠肺功能均有一定的抗炎保护作用，雾化吸人复方环索奈德+沙美特罗的抗炎作用明显好于环索奈德或者沙美特罗单方给药效果，所以适合COPD的长期治疗。

表2BALF中白细胞总数和分类

本发明所述的任一组方的药理活性均通过以上药学方法进行了验证，实验结果表明：环索奈德与任一一种皮质激素的复方制剂的治疗效益均优于单方的环索奈德或皮质激素。

Claims (9)

1.一种用于治疗呼吸障碍的药物组合物，其特征在于，含有以下活性成分：

第一种成份：环索奈德；

第二种成分：一种β2肾上腺素受体激动剂，包括沙美特罗、丙卡特罗、阿福特罗、非诺特罗、克仑特罗、瑞普特罗、妥洛特罗、班布特罗、扎莫特罗、马布特罗、吡布特罗、比托特罗、环仑特罗及其它们的光学异构体、药用盐等。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，药用盐包括羟萘甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐等。

3.权利要求1所述的组合物，其特征在于，是以吸入剂型存在，包括但不仅限于吸入粉雾剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂。

4.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的环索奈德的用量为每吸或喷为20-320mcg，优选为80-160mcg。

5.权利要求1所述的组合物，其特征在于，β2肾上腺素受体激动剂的用量如下：

沙美特罗：每揿或喷为5-250mcg，优选为25-50mcg；

丙卡特罗：每揿或喷为2-100mcg，优选为10-20mcg；

阿福特罗：每吸或喷为3-150mcg；

优选为15-30mcg；

非诺特罗：每揿或喷为40-2000mcg，优选为200-400mcg；

克仑特罗：每揿或喷为2-100mcg，优选为10-20mcg；

瑞普特罗：每揿或喷为100-5000mcg，优选为500-1000mcg。

6.权利要求3所述的组合物，其特征在于，其吸入粉雾剂的药学上可接受的药用辅料常用的是甘氨酸或乳糖，优选为乳糖；他们都需要进行微粉化处理，粒径分布范围在0.02-200微米之间，优选为1-100微米之间。

7.权利要求3所述的组合物，其特征在于，其吸入气雾剂的药学上可接受的药用辅料常用的包括分散体系和抛射剂，其中分散体系可以以乳剂、混悬液的形式存在；抛射剂为氟利昂、碳氢化合物以及压缩气体等。

8.权利要求3所述的组合物，其特征在于，其吸入喷雾剂可以为乳剂型和混悬型的分散体系。

9.权利要求1所述的组合物，可用于各种原因引起的哮喘、COPD的治疗。