CN102258504A - 一种复方硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液 - Google Patents

Abstract

一种复方硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液。本发明涉及一种以硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索为活性成分的吸入溶液及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种能提高药物的生物利用度，充分地发挥药物疗效，减少不良反应，制备方法简单，适合大规模生产的新制剂——硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液。本发明以硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索为活性成分，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照制剂学的常规技术制成吸入溶液剂。

Description

一种复方硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液

技术领域

本发明涉及一种复方硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液。特别是用于呼吸系统疾病的硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索的吸入溶液及其制备方法。

背景技术

呼吸系统疾病是危害人民健康的常见病和多发病，其发病率在任何年龄组均占多种疾病之首。据美国统计学年鉴的数据显示，在所有死因归类中，与呼吸道相关疾病(不包括肿瘤)的死因排位从1970年的第10位上升到1991年的第4位(慢性阻塞性肺病)及第8位(肺炎、流感及上呼吸道感染)。英国胸外科学会在最近发表的一项研究报告中指出，呼吸系统疾病已取代癌症和心脏病，成为英国死亡率最高的疾病。该报告说，在英国，肺炎和肺癌等呼吸系统疾病每年导致15万人死亡，占英国所有死亡人数的四分之一，这一数字是欧洲呼吸系统疾病死亡人数的两倍。而在中国，由于人口密集，吸烟人群较多及环境污染等因素，近年来呼吸系统疾病的发病率及死亡率均居高不下。根据我国1992年的死因调查结果，呼吸系统疾病(不包括肺癌)在城市的死亡率占第3位，而在农村则占首位。更应重视的是由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素，是国内外的慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺)，包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病、支气管哮喘、肺癌、肺部弥散性同质纤维化以及肺病感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。

随着人们生活水平的提高，我国也向其他发达国家一样，这类疾病的发病率在不断上升。中国药学会全国医药经济信息网对2000年到20031季度入网医院呼吸系统用药的调查显示，呼吸系统用药购药金额保持着持续的增长势头，2002年比2000年增长25％；而2003年1季度比上一年1季度(2002年四季度)增长3.3％，而比2000年1季度则增长30.7％。因此，研究和开发治疗此类疾病的药物必然有广阔的前景。

盐酸氨溴索又称氨溴醇、溴环己氨醇。系粘液溶解剂。对呼吸系统有包含作用。据现代药理学研究证实：盐酸氨溴索具有明显的抗氧化，清除氧化物H^-、HOCl，减弱支气管高反应性，刺激细胞表面活性物质的分泌，减少炎性介质的释放，促进肺泡和咽鼓管表面物质的合成等作用。临床上主要用于预付和治疗新生儿呼吸窘迫证、肺蛋白沉积证、急性呼吸窘迫证、围产期肺病并发症及呼吸到变态反应性疾病等。

药代动力学研究证明其在体内代谢迅速，排泄较快，口服制剂生物利用度低。毒理学研究表面，盐酸氨溴索副作用很少，使用安全。

硫酸沙丁胺醇可以选择性激动支气管平滑肌上的β₂-受体，使支气管平滑肌松弛，从而解除支气管平滑肌痉挛。对支气管扩张作用性较强，而对心脏的β₁-受体作用较弱，是目前较安全，最常用的平喘药，适用于防治支气管哮喘，喘息性支气管炎与肺气肿病人的支气管痉挛，缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状。

本发明所述吸入溶液，通过肺部吸收，能有效避免口服给药时由肝脏引起的首过效应，大大提高其生物利用度。

本发明将硫酸沙丁胺醇与盐酸氨溴索制备成吸入溶液，以期达到更好地缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状，提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效，减少不良反应的目的。而且制备方法简单，适合大规模生产。

发明内容

对于一般普通剂型而言，往往、生物利用度较低，本发明的目的是提供一种吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时副作用少的硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索口服剂型-硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液及其制备方法。该吸入溶液由如下两部分组成：A.含有药物活性成分及相应辅料的混合均匀的固体粉末；B.用于溶解A部分粉末的液体。

其中组分A，包括沙丁胺醇，氨溴索及相应的用于成型及填充的辅料。

其中沙丁胺醇包括其各种药用盐及光学异构体，包括但不限于其硫酸盐和盐酸盐，即硫酸沙丁胺醇，盐酸沙丁胺醇。氨溴索包括但不限于其原型及各种药用盐，包括但不限于其盐酸盐，即盐酸氨溴索；辅料包括但不限于各种甜味剂，冻干赋型剂，如甘露醇，右旋糖酐。

其中组分B，为液体，该液体用于溶解组分A的固体，并对最终所形成溶液的渗透压进行调节，其中溶解为符合吸入要求的水，其中还包括用于调节渗透压的电解质或小分子物质，例如氯化钠，葡萄糖。

该制剂中沙丁胺醇用量为0.5-5mg，氨溴索用量为2.5-15mg。其形式可以为混粉，冻干粉。

该制剂在给药的给药的时候，将组分B倒入组分A中，振摇溶解，得溶液，将此溶液置于吸入雾化器中，吸入即可。此吸入溶液在临床上主要用于镇咳，哮喘的治疗。

本发明最优选的配方组成列在实施例中。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1：

处方：

组分A：

硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)2mg

盐酸氨溴索                7.5mg

甘露醇                    0.580g

共制成    1支

组分B：

纯化水    5ml

共制成    1支

制备方法：

取硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索粉碎过100目筛，按照等量递增法混合均匀，在无菌条件下分装至5ml中性硼硅棕色管制瓶中，为组分A；

取纯化水，分装至5ml安瓿中，为组分B。

治疗时，将组分B加入到组分A中，振摇溶解，得澄清透明溶液，将此溶液加入到吸入雾化器中，吸入即可。

实施例2：

处方：

组分A：

硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)2g

盐酸氨溴索                7.5g

甘露醇                    280g

共制成                    1000支

组分B：

纯化水                    5000ml

共制成                    1000支

制备方法：

1.取盐酸氨溴索粉碎过100目筛，备用。

2.取大约4000ml纯化水，将硫酸沙丁胺醇，盐酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中，搅拌溶解，加入纯化水至全量。

3.将上述溶液分装至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置冻干机中冻干，得冻干粉。为组分A。

4.将纯化水分装至5ml安瓿中，每瓶5ml，为组分B。

5.治疗时将组分B加入到组分A中，振摇溶解，得澄清透明溶液，将此溶液加入到吸入雾化器中，吸入即可。

实施例3：

处方：

组分A：

硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)0.5g

盐酸氨溴索                2.5g

甘露醇                    280g

共制成                    1000支

组分B：

纯化水                    5000ml

共制成                    1000支

制备方法：

1.取盐酸氨溴索粉碎过100目筛，备用。

2.取大约4000ml纯化水，将硫酸沙丁胺醇，盐酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中，搅拌溶解，加入纯化水至全量。

3.将上述溶液分装至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置冻干机中冻干，得冻干粉。为组分A。

4.将纯化水分装至5ml安瓿中，每瓶5ml，为组分B。

5.治疗时将组分B加入到组分A中，振摇溶解，得澄清透明溶液，将此溶液加入到吸入雾化器中，吸入即可。

实施例4：

处方：

组分A：

硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)0.5g

盐酸氨溴索                15.0g

甘露醇                    280g

共制成                    1000支

组分B：

纯化水                    5000ml

共制成                    1000支

制备方法：

1.取盐酸氨溴索粉碎过100目筛，备用。

2.取大约4000ml纯化水，将硫酸沙丁胺醇，盐酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中，搅拌溶解，加入纯化水至全量。

3.将上述溶液分装至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置冻干机中冻干，得冻干粉。为组分A。

4.将纯化水分装至5ml安瓿中，每瓶5ml，为组分B。

5.治疗时将组分B加入到组分A中，振摇溶解，得澄清透明溶液，将此溶液加入到吸入雾化器中，吸入即可。

实施例5：

处方：

组分A：

硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)5.0g

盐酸氨溴索                2.5g

甘露醇                    280g

共制成                    1000支

组分B：

纯化水                    5000ml

共制成                    1000支

制备方法：

1.取盐酸氨溴索粉碎过100目筛，备用。

2.取大约4000ml纯化水，将硫酸沙丁胺醇，盐酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中，搅拌溶解，加入纯化水至全量。

3.将上述溶液分装至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置冻干机中冻干，得冻干粉。为组分A。

4.将纯化水分装至5ml安瓿中，每瓶5ml，为组分B。

5.治疗时将组分B加入到组分A中，振摇溶解，得澄清透明溶液，将此溶液加入到吸入雾化器中，吸入即可。

实施例6：

处方：

组分A：

硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)    5.0g

盐酸氨溴索                    15g

甘露醇    280g

共制成    1000支

组分B：

纯化水    5000ml

共制成    1000支

制备方法：

1.取盐酸氨溴索粉碎过100目筛，备用。

2.取大约4000ml纯化水，将硫酸沙丁胺醇，盐酸氨溴索，甘露醇依次加入到其中，搅拌溶解，加入纯化水至全量。

3.将上述溶液分装至5ml中性硼硅棕色西林瓶中，每瓶5ml，半加塞，置冻干机中冻干，得冻干粉。为组分A。

4.将纯化水分装至5ml安瓿中，每瓶5ml，为组分B。

5.治疗时将组分B加入到组分A中，振摇溶解，得澄清透明溶液，将此溶液加入到吸入雾化器中，吸入即可。

实施例7疗效验证实验

实验方法：

将初筛合格的40只豚鼠随机分成3组，每组10只。置豚鼠于4L容积密闭玻璃瓶内，通过中心供氧，以5L/rain流量喷射雾化吸人治疗。生理盐水对照组(A组)、复方硫酸沙丁胺醇+盐酸氨溴索治疗组(B组)、硫酸沙丁胺醇组(C组)，分别喷射雾化吸人生理盐水、硫酸沙丁胺醇+盐酸氨溴索、硫酸沙丁胺醇120s。连续4天按实验方案给药，于给药0.5h(第1天)、1h(第2天)、2h(第3天)、3h(第4天)后，将豚鼠置于4L容积密闭玻璃瓶内，以5L/rain流量喷射雾化吸入0.8％磷酸组织胺溶液10S诱喘，记录豚鼠出现III度哮喘(抽搐跌倒)的潜伏期，如果360s内未出现III度哮喘，则潜伏期以360S计算。

实验结果：

结果显示，与对照组比较，各治疗组均明显的延长哮喘发作潜伏期，作用强度是：硫酸沙丁胺醇+盐酸氨溴索＞硫酸沙丁胺醇.复方治疗组作用显著，且作用持续稳定。

各治疗组对豚鼠引喘潜伏期的影响

Claims (9)

1.一种复方硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液，其特征在于，含有活性成份硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索和适合制成吸入溶液的药物辅料。

2.根据权利要求1所述吸入溶液，其剂型由如下两部分组成：A.含有药物活性成分及相应辅料的混合均匀的固体粉末；B.用于溶解A部分粉末的液体。

3.根据权利要求2所述的组分A，其特征如下，该组分包括沙丁胺醇，氨溴索及相应的用于成型及填充的辅料。

4.根据权利要求3所述的组分A，其特征如下，其中沙丁胺醇包括其各种药用盐及光学异构体，包括但不限于其硫酸盐和盐酸盐，即硫酸沙丁胺醇，盐酸沙丁胺醇。

5.根据权利要求3所述的组分A，其特征如下，其中氨溴索包括但不限于其原型及各种药用盐，包括但不限于其盐酸盐，即盐酸氨溴索。

6.根据权利要求3所述的组分A，其特征如下，其中辅料包括但不限于各种甜味剂，冻干赋型剂，如甘露醇，右旋糖酐。

7.根据权利要求3所述的组分B，其特种如下，该组分为液体，该液体用于溶解组分A的固体，并对最终所形成溶液的渗透压进行调节，其中溶解为符合吸入要求的水，其中还包括用于调节渗透压的电解质或小分子物质，例如氯化钠，葡萄糖。

8.根据权利要求4所述的组分A，其特征如下，其中沙丁胺醇用量为0.5-5mg，氨溴索用量为2.5-15mg。其形式可以为混粉，冻干粉。

9.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，此吸入溶液在临床上主要用于镇咳，哮喘的治疗。