CN107362141A - 一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：盐酸羟甲唑啉2.5～5g，白芨多糖锌50～100g，聚维酮K30 50～80g，渗透压调节剂15～400g，缓冲剂适量，纯化水加至10000mL。本发明所述鼻喷雾剂的pH值为5.5～6.5。本发明提供的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，通过各成分的相互作用，不仅提高了药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性，也提高了药物制剂的稳定性，同时还降低了制剂的鼻粘膜刺激性。

Description

一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法。

背景技术

盐酸羟甲唑啉是咪唑类衍生物，是α肾上腺素受体激动剂，可直接激动血管α₂受体而引起血管收缩，从而减轻炎症所致的充血和水肿。盐酸羟甲唑啉对收缩鼻腔粘膜血管具有高度选择性，可以显著抑制组胺的释放，因可用于治疗鼻腔炎性疾病，临床上主要以滴鼻剂、喷雾剂等剂型用于急慢性鼻炎、鼻窦炎、过敏性鼻炎的治疗。

药物在鼻腔内经鼻粘膜吸收而发挥全身或局部治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统，目前常用的剂型主要有滴鼻剂、气雾剂和喷雾剂等，主要应用的药物包括胃肠道易破坏和肝脏首过效应有影响的药物、治疗呼吸道及通过呼吸道感染的疾病的药物等。

鼻粘膜面积大，粘膜壁很薄，药物渗透性能高，且粘膜下血管丰富，药物吸迅速，起效快；药物由鼻腔吸收后，不经过门静脉，直接进入体循环，避免首过效应，同时可以避免消化道粘膜代谢和药物在胃肠液中的降解，生物利用度高，部分小分子药物其生物利用度接近静脉注射；鼻腔给药方便易行，患者可自主完成，受环境制约比较小，适合于急救、自救。因此，近年来，鼻喷雾剂的发展较快。

但是，由于药物或制剂中的附加剂、吸收促进剂和防腐剂等辅料有可能存在纤毛毒性，对鼻粘膜产生刺激，限制了鼻腔给药制剂的研究和应用。此外，药物在鼻腔中停留时间较短，给药后很快被粘膜纤毛清除，在某种程度上会影响鼻腔给药的有效性，不适于缓释给药。

中国专利CN 100531733公开了包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的水性药物溶液，包含羟甲唑啉和/或赛洛唑啉、锌盐和缓冲盐，该水性药物溶液可用于鼻部给药，可减少羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的水解降解，提高羟甲唑啉和/或赛洛唑啉的稳定性。但试验过程中发现，添加锌盐后，盐酸羟甲唑啉水性药物溶液对鼻粘膜的刺激性提高，鼻刺痛、鼻烧灼感等局部刺激症状发生频率增加，且长期存放过程中，药物溶液易出现沉淀。

中国专利申请CN 101951886 A公开盐酸羟甲唑啉在水溶液中对光敏感且其光解水平在存在不稳定的赋形剂，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇的情况下，显著增加，而通过降低制剂的pH值，优选为约3.5至约5.5，可以使盐酸羟甲唑啉的光解水平显著降低。但该pH范围低于正常人鼻腔分泌液的pH值5.5～6.5，且pH的降低，会增加盐酸羟甲唑啉制剂的粘膜刺激性。

现有技术中仍缺少一种制剂稳定性高、鼻粘膜刺激性低的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，以盐酸羟甲唑啉为药物活性成分，与白芨多糖锌、聚维酮K30、渗透压调节剂和缓冲剂等辅料组分制成鼻喷雾剂。本发明提供的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，通过各成分的相互作用，不仅提高了药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性，也提高了药物制剂的稳定性，同时还降低了制剂的鼻粘膜刺激性。

本发明的技术方案将通过下面的详细描述来进一步体现和说明。

一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：

其中，所述鼻喷雾剂的pH值为5.5～6.5。

优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的至少一种。

优选地，所述缓冲剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中的至少一种。

优选地，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：

其中，所述鼻喷雾剂的pH值为6.0。

优选地，所述白芨多糖锌的制备方法包括如下步骤：

(1)取白芨，粉碎至40～60目，加入其重量15～25倍量的纯化水，微波处理5～10min，在温度为75～80℃的条件下超声提取2～3次，每次10～15min，过滤，合并滤液，滤液减压浓缩至原滤液体积的1/3，加入其体积3～5倍量的体积分数为90～95％的乙醇，搅拌混匀后，4℃静置10～12h，离心取沉淀，减压干燥，得白芨粗多糖；

(2)将步骤(1)所述白芨粗多糖加纯化水配成2～5％的粗多糖溶液，按与白芨粗多糖重量比4～8mg/g加入木瓜蛋白酶，酶解45～60min，加入酶解液体积3～5倍量的体积分数为90～95％的乙醇，搅拌混匀后，4℃静置10～12h，离心取沉淀，沉淀用体积分数为70～80％的乙醇洗涤2～3次，减压干燥，得白芨多糖I；

(3)将步骤(2)所述白芨多糖I加纯化水配成2～5％的多糖溶液，按液固比15～20mL/g加入DEAE-纤维素进行脱色处理，振荡4～6h，静置1～2h，过滤，滤液重复脱色处理2～3次，过滤，滤液减压干燥，得白芨多糖II；

(4)将步骤(3)所述白芨多糖II加纯化水配成2～5％的白芨多糖溶液，加入等体积的0.5mol/L硫酸锌溶液，搅拌反应4～6h，将反应液流水透析24h，然后再用纯化水透析24h，收集透析后的溶液，减压干燥，得白芨多糖锌。

优选地，所述白芨多糖锌的制备方法，步骤(1)中，微波处理的微波功率为240-300W；超声提取的超声频率为20-30kHz。

优选地，所述白芨多糖锌的制备方法，步骤(2)中，酶解的温度为45～50℃，pH为7.2～7.5。

本发明所述白芨多糖锌为白芨多糖和锌的配合物，具有抗氧化、抑菌功效，有利于制剂的稳定和防腐，稳定性试验试验结果表明，白芨多糖锌的添加有利于提高药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性，但长期存放过程中，药物溶液仍易出现沉淀，制剂的稳定性仍需要提高。此外，白芨多糖锌中，白芨多糖具有一定的黏附性，可黏附于体内粘膜、组织相容性好，在粘膜表面形成一层膜，对粘膜具有保护作用，并可延长药物的局部作用时间，提高药物活性成分的生物利用度。鼻粘膜刺激性试验试验结果表明，白芨多糖锌的添加有利于降低制剂的鼻粘膜刺激性。

试验过程中，发明人意外发现，在盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂中同时添加白芨多糖锌和聚维酮K30，在制剂pH为5.5～6.5的范围中，药物活性成分盐酸羟甲唑啉的降解不仅没有显著增加，而且药物活性成分盐酸羟甲唑啉和制剂的稳定均得到提高。

相应地，本发明还提供本发明所述的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：

S1：取盐酸羟甲唑啉、白芨多糖锌、聚维酮K30、渗透压调节剂，加适量纯化水完全溶解，加缓冲剂，调节pH，得混合液；

S2：加纯化水将步骤S1所述混合液定容至10000mL，采用0.22μm滤膜过滤除菌，分装，灌装，包装，即得。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明提供的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，通过各成分的相互作用，不仅提高了药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性，也提高了药物制剂的稳定性。

(2)由鼻腔粘膜刺激性试验结果可知，本发明提供的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂鼻粘膜刺激性低，副作用小，提高了鼻腔用药的安全性。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细说明。

本发明实施例中所使用的材料，如无特殊说明，均为可从商业途径得到的材料。

实施例1白芨多糖锌的制备

(1)取白芨，粉碎至40～60目，加入其重量20倍量的纯化水，在微波功率为250W的条件下微波处理10min，在温度为80℃、超声频率为25kHz的条件下超声提取2次，每次15min，过滤，合并滤液，滤液减压浓缩至原滤液体积的1/3，加入其体积3倍量的体积分数为90％的乙醇，搅拌混匀后，4℃静置10h，离心取沉淀，减压干燥，得白芨粗多糖；

(2)将步骤(1)所述白芨粗多糖加纯化水配成3％的粗多糖溶液，按与白芨粗多糖重量比5mg/g加入木瓜蛋白酶，在温度为45℃，pH为7.3的条件下酶解60min，加入酶解液体积3倍量的体积分数为90％的乙醇，搅拌混匀后，4℃静置10h，离心取沉淀，沉淀用体积分数为75％的乙醇洗涤2次，减压干燥，得白芨多糖I；

(3)将步骤(2)所述白芨多糖I加纯化水配成3％的多糖溶液，按液固比20mL/g加入DEAE-纤维素进行脱色处理，振荡4h，静置2h，过滤，滤液重复脱色处理3次，过滤，滤液减压干燥，得白芨多糖II；

(4)将步骤(3)所述白芨多糖II加纯化水配成3％的白芨多糖溶液，加入等体积的0.5mol/L硫酸锌溶液，搅拌反应6h，将反应液流水透析24h，然后再用纯化水透析24h，收集透析后的溶液，减压干燥，得白芨多糖锌。

实施例2～4、对比例1～3盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂的制备

配方：

制备方法：

S1：取盐酸羟甲唑啉、白芨多糖锌、聚维酮K30、渗透压调节剂，加适量纯化水完全溶解，加缓冲剂，调节pH，得混合液；

S2：加纯化水将步骤S1所述混合液定容至10000mL，采用0.22μm滤膜过滤除菌，分装，灌装，包装，即得。

对比例4盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂

与实施例4相比，对比例4盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂的区别仅在于：将白芨多糖锌替换为等质量的硫酸锌。

对比例5盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂

与实施例4相比，对比例5盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂的区别仅在于：将白芨多糖锌替换为等质量的白芨多糖。

试验例一、稳定性试验

I、加速稳定性试验

1、试验样品：实施例2～4、对比例1～5制得的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂。

2、试验方法：参考“2015年版《中国药典》中9001原料药与制剂稳定性试验指导原则”和WS1-(X-053)-2004Z的相关方法和规定，在温度为40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行加速稳定性试验，检查项目为性状、鉴别(化学反应)、pH值、每瓶的总喷数、每喷主药含量、盐酸羟甲唑啉含量。

3、试验结果：

(1)性状：见表1。

表1 加速稳定性试验过程中样品性状的变化

(2)鉴别(化学反应)：所有样品试验期间均呈正反应。

(3)pH：所有样品试验期间pH变化不明显，符合WS1-(X-053)-2004Z的规定。

(4)每瓶的总喷数：所有样品试验期间，每瓶的总喷数均符合WS1-(X-053)-2004Z的规定。

(5)每喷主药含量：所有样品试验期间，每喷主药含量均符合WS1-(X-053)-2004Z的规定。

(6)盐酸羟甲唑啉含量：见表2。

表2加速稳定性试验过程中样品盐酸羟甲唑啉含量的变化

5、试验结论：

由表1和表2的试验结果可知，本发明提供的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，加速稳定性试验6个月后，仍然为无色澄明液体，药物活性成分盐酸羟甲唑啉含量的减少控制在0.5～0.8％，制剂和药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性强。

由对比例1～5的测试结果可知，单独添加白芨多糖锌，有利于提高药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性，但不利于制剂的稳定性；而单独添加聚维酮K30，加速稳定性试验6个月后，药物活性成分盐酸羟甲唑啉含量显著下降，说明单独添加聚维酮K30不利于药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性。对比例4的试验结果表明，硫酸锌的添加虽然可以显著提高药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性，但与添加白芨多糖锌相比，硫酸锌等锌盐的添加更不利于制剂的稳定性。而添加白芨多糖，对药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性有一定的提高作用，但仍达不到制剂的相关要求。

II、长期稳定性试验

1、试验样品：实施例2～4、对比例1、对比例2、对比例4制得的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂。

2、试验方法：参考“2015年版《中国药典》中9001原料药与制剂稳定性试验指导原则”和WS1-(X-053)-2004Z的相关方法和规定，在温度为30±2℃、相对湿度65％±5％的条件下进行长期稳定性试验，检查项目为性状、鉴别(化学反应)、pH值、每瓶的总喷数、每喷主药含量、盐酸羟甲唑啉含量。

4、试验结果：所有样品试验期间，其鉴别(化学反应)、pH值、每瓶的总喷数、每喷主药含量均符合WS1-(X-053)-2004Z的规定，样品性状变化见表3，盐酸羟甲唑啉含量变化见表,4。

表3 长期稳定性试验过程中样品性状的变化

表4 长期稳定性试验过程中样品盐酸羟甲唑啉含量的变化

时间

实施例2

实施例3

实施例4

对比例1

对比例2

对比例4

0月

103.5％

101.4％

102.8％

102.4％

101.2％

102.6％

3月

103.4％

101.4％

102.7％

102.2％

101.1％

102.5％

6月

103.6％

101.2％

102.7％

101.9％

100.7％

102.3％

9月

103.3％

101.1％

102.6％

101.6％

100.6％

102.2％

12月

103.1％

100.9％

102.5％

101.1％

100.3％

101.9％

18月

103.0％

100.8％

102.3％

100.5％

99.9％

101.4％

24月

102.8％

100.5％

102.2％

99.8％

99.4％

100.9％

36月

102.6％

100.3％

102.0％

98.2％

98.6％

100.1％

长期稳定性试验试验结果表明，本发明提供的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂稳定性强，可长期保存。而对比例2的试验结果说明，白芨多糖锌的添加有利于提高药物活性成分盐酸羟甲唑啉的稳定性，但长期存放过程中，药物溶液仍易出现沉淀，制剂的稳定性仍需要提高；对比例4的试验结果说明，硫酸锌的添加不利于制剂的稳定性。

试验例二、鼻粘膜刺激性试验

1、试验样品：实施例2～4、对比例1～5制得的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂。

2、试验方法：取普通级健康成年新西兰大白兔54只，体重2.5～3.0kg，雌雄各半。按体重随机分成9组，分别为实施例2～4组、对比例1～5组、阴性对照组，每组6只，对应给药，阴性对照组给予生理盐水，给药剂量按家兔每侧鼻腔喷2喷，10h后再次每侧鼻腔喷2喷，每只家兔合计8喷/天，连续7天。给药后和再次给药前观察家兔全身状况(如呼吸、循环、中枢神经系统)及局部刺激症状(如哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等症状)的变化。末次给药24h后处死家兔，解剖取出鼻腔粘膜肉眼观察鼻孔周围有无分泌物、结痂等现象、呼吸道局部(鼻、喉、气管、支气管)粘膜组织有无充血、红肿等现象，按表5、6进行鼻腔粘膜刺激反应评分及刺激强度评价。同时对鼻腔粘膜进行病理检查，按表7病理反应评分标准进行评分，计算各组平均积分，将给药组各组平均积分减去阴性对照组的平均积分得出刺激指数，按表8进行病理分级。

表5 鼻腔粘膜刺激反应评分

形态改变	反应评分
		无改变或无明显改变	0
轻度充血，少量分泌物	1
		中度充血，分泌物较多	2
重度充血，水肿，分泌物很多，结痂	3

表6 鼻腔粘膜刺激强度评价

平均分值	评价
		0～0.4	无刺激性
0.41～1.5	轻度刺激性
		1.51～2.5	中度刺激性
>2.5	重度刺激性

表7 鼻腔粘膜组织病理反应评分标准

表8 病理反应刺激指数与反应程度

刺激指数	反应程度
		0	无刺激
1～4	极轻刺激
		5～8	轻度刺激
9～11	中度刺激
		12～16	重度刺激

3、试验结果：见表9。

表9 盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂鼻腔粘膜刺激性评价

由表9的试验结果可知，本发明提供的盐酸羟甲唑啉喷雾剂对家兔鼻腔粘膜无刺激性。

与对比例1相比，对比例2、对比例3、对比例5组制得的盐酸羟甲唑啉喷雾剂对鼻腔粘膜的刺激性降低，说明白芨多糖锌、聚维酮K30、白芨多糖的添加均有利于降低盐酸羟甲唑啉喷雾剂的鼻粘膜刺激性。而添加硫酸锌后，盐酸羟甲唑啉喷雾剂的鼻粘膜刺激性提高。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，其特征在于，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：

其中，所述鼻喷雾剂的pH值为5.5～6.5。

2.如权利要求1所述的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的至少一种。

3.如权利要求1所述的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中的至少一种。

4.如权利要求1所述的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，其特征在于，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：

其中，所述鼻喷雾剂的pH值为6.0。

5.如权利要求1所述的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，其特征在于，所述白芨多糖锌的制备方法包括如下步骤：

(1)取白芨，粉碎至40～60目，加入其重量15～25倍量的纯化水，微波处理5～10min，在温度为75～80℃的条件下超声提取2～3次，每次10～15min，过滤，合并滤液，滤液减压浓缩至原滤液体积的1/3，加入其体积3～5倍量的体积分数为90～95％的乙醇，搅拌混匀后，4℃静置10～12h，离心取沉淀，减压干燥，得白芨粗多糖；

(2)将步骤(1)所述白芨粗多糖加纯化水配成2～5％的粗多糖溶液，按与白芨粗多糖重量比4～8mg/g加入木瓜蛋白酶，酶解45～60min，加入酶解液体积3～5倍量的体积分数为90～95％的乙醇，搅拌混匀后，4℃静置10～12h，离心取沉淀，沉淀用体积分数为70～80％的乙醇洗涤2～3次，减压干燥，得白芨多糖I；

(3)将步骤(2)所述白芨多糖I加纯化水配成2～5％的多糖溶液，按液固比15～20mL/g加入DEAE-纤维素进行脱色处理，振荡4～6h，静置1～2h，过滤，滤液重复脱色处理2～3次，过滤，滤液减压干燥，得白芨多糖II；

(4)将步骤(3)所述白芨多糖II加纯化水配成2～5％的白芨多糖溶液，加入等体积的0.5mol/L硫酸锌溶液，搅拌反应4～6h，将反应液流水透析24h，然后再用纯化水透析24h，收集透析后的溶液，减压干燥，得白芨多糖锌。

6.如权利要求5所述的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，其特征在于，所述白芨多糖锌的制备方法，步骤(1)中，微波处理的微波功率为240-300W；超声提取的超声频率为20-30kHz。

7.如权利要求5所述的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂，其特征在于，所述白芨多糖锌的制备方法，步骤(2)中，酶解的温度为45～50℃，pH为7.2～7.5。

8.如权利要求1～7任一所述的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

S1：取盐酸羟甲唑啉、白芨多糖锌、聚维酮K30、渗透压调节剂，加适量纯化水完全溶解，加缓冲剂，调节pH，得混合液；

S2：加纯化水将步骤S1所述混合液定容至10000mL，采用0.22μm滤膜过滤除菌，分装，灌装，包装，即得。