CN108904476A - 一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108904476A
CN108904476A CN201810859811.5A CN201810859811A CN108904476A CN 108904476 A CN108904476 A CN 108904476A CN 201810859811 A CN201810859811 A CN 201810859811A CN 108904476 A CN108904476 A CN 108904476A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ambroxol hydrochloride
aerosol inhalation
inhalation solution
solution agent
ambroxol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810859811.5A
Other languages
English (en)
Inventor
任霞
赵刚
吴雪英
余丽花
郭平
吴木琴
方胡彪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jianmin Pharmaceutical Groups Corp Ltd
Original Assignee
Jianmin Pharmaceutical Groups Corp Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jianmin Pharmaceutical Groups Corp Ltd filed Critical Jianmin Pharmaceutical Groups Corp Ltd
Priority to CN201810859811.5A priority Critical patent/CN108904476A/zh
Publication of CN108904476A publication Critical patent/CN108904476A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/40—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum bacterial
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法，涉及药物新剂型领域。本发明实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，每100ml盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂中包括：盐酸氨溴索0.5‑1g、盐酸克伦特罗0.05‑0.1g、缓冲对和等渗调节剂，余量为溶剂，该盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的单剂量规格为2ml，计量准确、疗效好；不含防腐剂、质量稳定、副反应少。本发明实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法是将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入部分溶剂中，搅拌均匀；再加入缓冲对、等渗调节剂，搅拌至溶解，过滤后补充溶剂至足量，精滤，该工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。

Description

一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物新剂型领域，且特别涉及一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索的化学名为：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇。盐酸氨溴索是新一代呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成与分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液，使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成与分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成与分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。盐酸氨溴索是目前临床上作用最强的祛痰药之一，适用于急慢性支气管炎、喘息性支气管炎、支气管哮喘和慢性肺部炎症痰液粘稠不易咳出或干咳无痰的患者，亦可用于新生儿呼吸窘迫综合症。
目前国内已上市的盐酸氨溴索制剂有片剂、胶囊剂、口服溶液、糖浆剂、颗粒剂、注射剂等，尚无吸入溶液剂上市。雾化吸入疗法与注射剂和口服制剂相比，其药物局部浓度高、起效快、用药剂量小、使用方便，瞬间即可完成治疗给药过程，而且可以避免注射疼痛或儿童服药困难等问题，因此，在国内外得到广泛的应用。
氨溴索吸入溶液剂在国内尚无雾化吸入剂面世，目前我国临床上均用氨溴索注射液进行雾化吸入给药。但氨溴索注射液的说明书中仅规定其用于静脉注射，其作为雾化吸入剂使用的有效性和安全性如何，还缺乏相关证据的系统评价。因此，本申请的开发将可以满足临床用药的强烈的需求，填补国内氨溴索雾化吸入制剂的空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，单剂量规格为2ml，计量准确、疗效好；不含防腐剂、质量稳定、副反应少。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法，工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，每100ml盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂中包括：盐酸氨溴索0.5-1g、盐酸克伦特罗0.05-0.1g、缓冲对和等渗调节剂，余量为溶剂。
进一步地，在本发明较佳实施例中，缓冲对选自枸橼酸-枸橼酸钠、醋酸-醋酸钠、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、乳酸-乳酸钠、酒石酸-酒石酸钠中的一种。
进一步地，在本发明较佳实施例中，等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一种或多种。
进一步地，在本发明较佳实施例中，pH值为4-6。
进一步地，在本发明较佳实施例中，还包括添加剂，添加剂选自甘油、丙二醇、吐温、薄荷油中的一种或多种。
进一步地，在本发明较佳实施例中，还包括特异性卵黄抗体组合物0.05-0.1g。
进一步地，在本发明较佳实施例中，特异性卵黄抗体组合物采用呼吸道感染致病菌的抗原免疫得到，呼吸道感染致病菌包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、白色链球菌、变异链球菌和溶血性链球菌，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、白色链球菌、变异链球菌和溶血性链球菌的质量比为4-8：4-8：3-5：4-8：4-8：4-8：4-8。
本发明提出一种上述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法，其包括以下步骤：
将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入部分溶剂中，搅拌均匀；再加入缓冲对、等渗调节剂，搅拌至溶解，过滤后补充溶剂至足量，精滤。
进一步地，在本发明较佳实施例中，补充溶剂至足量后，先调节pH在4.5-5.5之间，再调节pH在4.0-6.0。
进一步地，在本发明较佳实施例中，温度控制在50-70℃。
本发明实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法的有益效果是：本发明实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，每100ml盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂中包括：盐酸氨溴索0.5-1g、盐酸克伦特罗0.05-0.1g、缓冲对和等渗调节剂，余量为溶剂，该盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的单剂量规格为2ml，计量准确、疗效好；不含防腐剂、质量稳定、副反应少。本发明实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法是将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入部分溶剂中，搅拌均匀；再加入缓冲对、等渗调节剂，搅拌至溶解，过滤后补充溶剂至足量，精滤，该工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，每100ml盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂(单剂量规格为2ml)中包括：盐酸氨溴索0.5-1g、盐酸克伦特罗0.05-0.1g、缓冲对和0.5-5g等渗调节剂，余量为溶剂，pH值一般为4-6，溶剂一般选用注射用水。本实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂采用盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗共同作为药效成分，用于治疗急慢性支气管炎、喘息性支气管炎、支气管哮喘和慢性肺部炎症痰液粘稠不易咳出或干咳无痰。
本实施例中，缓冲对选自枸橼酸-枸橼酸钠、醋酸-醋酸钠、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、乳酸-乳酸钠、酒石酸-酒石酸钠中的一种。
本实施例中，等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一种或多种。等渗调节剂有利于药效成分溶解。
本实施例中，还可以包括添加剂，添加剂选自甘油、丙二醇、吐温、薄荷油中的一种或多种。添加剂用于保证制剂性质稳定，不产生降解产物。
本实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂具有以下优点：
(1)呼吸系统疾病发病率高，用药市场大，氨溴索作为祛痰药在临床上已广泛应用多年，疗效确切，已得到国内外公认。
(2)雾化吸入的给药方式可使药物直接作用于气道表面的感受器或靶受体而发挥作用，相比于其它给药方式起效更快，且用药剂量仅需其他给药方式的十分之一，更适合于儿童和老人用药。盐酸氨溴索口服制剂每日给药3次，服用剂量为90mg/日，本实施例的盐酸氨溴索吸入溶液剂每日用药1～2次，给药剂量为15mg～30mg/日，与其他剂型相比，大大减少了给药剂量，降低了不良反应。
(3)国内暂无氨溴索雾化专用剂型上市，临床上对该品种需求强烈，目前临床医生均用氨溴索针剂或注射剂进行雾化给药，属于超适应症用药，填补了盐酸氨溴索雾化给药产品的空白。
(4)本品设计为单剂量给药，每支2ml，且不含防腐剂，可以减少相关副作用。
本实施例中，每100ml盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂中还可以包括特异性卵黄抗体组合物0.05-0.1g。西药盐酸氨溴索主要用于化痰，抗体组合物用于杀灭病原体，二者相互配合，治疗效果能够相互补充，而且制成雾化吸入溶液剂，质量稳定、计量准确、疗效好。可选的，特异性卵黄抗体组合物采用呼吸道感染致病菌的抗原免疫得到，呼吸道感染致病菌包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、白色链球菌、变异链球菌和溶血性链球菌。金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、白色链球菌、变异链球菌和溶血性链球菌的质量比一般为4-8：4-8：3-5：4-8：4-8：4-8：4-8。特异性卵黄抗体组合物即为抗上述呼吸道感染致病菌的复合抗体提取物，特异性卵黄抗体组合物对导致呼吸道感染的多种病原微生物，有特异性结合抑制作用，即使在浓度极低的情况下，也能起到有效作用，并且只抑杀病原体，对呼吸道共生菌群无作用，更不会产生耐药菌株，对人体也没有毒副作用。
本发明实施例提供一种上述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入处方量50％-80％的溶剂中，搅拌均匀，温度50-70℃。
(2)加入缓冲对，搅拌至完全溶解，温度50-70℃。
(3)加入等渗调节剂，搅拌至溶解。
(4)加入注射用活性炭0.01％-0.1％(w/v)，温度50-70℃，搅拌15-30min，过滤脱碳。
(5)补加溶剂至全量，搅拌均匀，检测pH及含量，调节pH在4.5-5.5之间。本实施例采用pH调节剂调节pH值，pH调节剂包含至少选自枸橼酸、苹果酸、酒石酸、硼酸、乳酸钠、氢氧化钠组成的组中的至少一种。
(6)将上述药液经0.5-1.5μm钛滤芯过滤，检测中间体pH值及含量，调节控制pH在4.0-6.0之间，含量在95％-105％。
(7)将上述药液用0.2-0.25μm微孔滤膜精滤，并于A级层流保护下灌注于每支2ml的无菌安瓿瓶内，并充填氮气、熔封。
(8)将上述药液置于灭菌柜中于121℃灭菌15分钟(F0＞10)。
(9)灯检、全检，包装入库，即得盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂。
本实施例中，还可以在步骤(1)中加入特异性卵黄抗体组合物，特异性卵黄抗体组合物是采用以下制备方法制得：
S1、制备包含金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、白色链球菌、变异链球菌和溶血性链球菌等呼吸道感染致病菌的复合抗原。
S2、用复合抗原对鸡进行强化免疫，得到免疫鸡的免疫鸡蛋。
S3、将免疫鸡蛋的蛋黄纯化获得粗提物干粉。
S4、将粗提物干粉经离子交换柱进行离子交换层析和凝胶交换柱进行凝胶过滤层析以分离纯化，得到特异性卵黄抗体组合物。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其采用以下制备方法制得：
(1)将1g盐酸氨溴索、0.05g盐酸克伦特罗加入80ml注射用水中，搅拌均匀，温度60℃。
(2)加入枸橼酸-枸橼酸钠，搅拌至完全溶解，温度60℃。
(3)加入2g氯化钠，搅拌至溶解。
(4)加入注射用活性炭0.05％，温度60℃，搅拌20min，过滤脱碳。
(5)补加注射用水至总体积为100ml，搅拌均匀，检测pH及含量，调节pH在5之间。
(6)将上述药液经1.0μm钛滤芯过滤，检测中间体pH值及含量，调节控制pH在4之间，含量在101％。
(7)将上述药液用0.22μm微孔滤膜精滤，并于A级层流保护下灌注于每支2ml的无菌安瓿瓶内，并充填氮气、熔封。
(8)将上述药液置于灭菌柜中于121℃灭菌15分钟(F0＞10)。
(9)灯检、全检，包装入库，即得盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂。
实施例2
本实施例提供一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其采用以下制备方法制得：
(1)将0.5g盐酸氨溴索、0.1g盐酸克伦特罗加入50ml注射用水中，搅拌均匀，温度70℃。
(2)加入枸橼酸-磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解，温度70℃。
(3)加入1g氯化镁和葡萄糖，搅拌至溶解。
(4)加入注射用活性炭0.01％(w/v)，温度70℃，搅拌30min，过滤脱碳。
(5)补加注射用水至总体积为100ml，搅拌均匀，检测pH及含量，调节pH在5.5之间。
(6)将上述药液经1.0μm钛滤芯过滤，检测中间体pH值及含量，调节控制pH在5之间，含量在98％。
(7)将上述药液用0.22μm微孔滤膜精滤，并于A级层流保护下灌注于每支2ml的无菌安瓿瓶内，并充填氮气、熔封。
(8)将上述药液置于灭菌柜中于121℃灭菌15分钟(F0＞10)。
(9)灯检、全检，包装入库，即得盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂。
实施例3
本实施例提供一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其采用以下制备方法制得：
(1)将0.8g盐酸氨溴索、0.08g盐酸克伦特罗加入70ml注射用水中，搅拌均匀，温度55℃。
(2)加入乳酸-乳酸钠，搅拌至完全溶解，温度60℃。
(3)加入2g氯化钾和山梨醇，搅拌至溶解。
(4)加入注射用活性炭0.1％(w/v)，温度60℃，搅拌15min，过滤脱碳。
(5)补加注射用水至总体积为100ml，搅拌均匀，检测pH及含量，调节pH在4.5之间。
(6)将上述药液经1.0μm钛滤芯过滤，检测中间体pH值及含量，调节控制pH在5.0之间，含量在102％。
(7)将上述药液用0.22μm微孔滤膜精滤，并于A级层流保护下灌注于每支2ml的无菌安瓿瓶内，并充填氮气、熔封。
(8)将上述药液置于灭菌柜中于121℃灭菌15分钟(F0＞10)。
(9)灯检、全检，包装入库，即得盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂。
实施例4
本实施例提供一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其采用以下制备方法制得：
(1)将0.5g盐酸氨溴索、0.05g盐酸克伦特罗、0.05g特异性卵黄抗体组合物加入50ml注射用水中，搅拌均匀，温度70℃。
(2)加入枸橼酸-磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解，温度70℃。
(3)加入1g氯化镁和葡萄糖，搅拌至溶解。
(4)加入注射用活性炭0.01％(w/v)，温度70℃，搅拌30min，过滤脱碳。
(5)补加注射用水至总体积为100ml，搅拌均匀，检测pH及含量，调节pH在5.5之间。
(6)将上述药液经1.0μm钛滤芯过滤，检测中间体pH值及含量，调节控制pH在5之间，含量在98％。
(7)将上述药液用0.22μm微孔滤膜精滤，并于A级层流保护下灌注于每支2ml的无菌安瓿瓶内，并充填氮气、熔封。
(8)将上述药液置于灭菌柜中于121℃灭菌15分钟(F0＞10)。
(9)灯检、全检，包装入库，即得盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂。
对比例1
本实施例提供一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其制备方法与实施例2的制备方法大致相同，不同之处在于：对比例1未加入盐酸克伦特罗。
以下通过试验对本实施例的产品进行性状和疗效检测。
一、盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的稳定性
取实施例1中的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检测其性状、pH、含量及有关物质。检测结果如下表1所示：
表1盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的加速试验数据
表1结果显示：实施例1中的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，性状、pH值、含量、有关物质测定均未见明显变化，说明其性质稳定，质量可靠。另外，按照同样的方法对实施例2-4中的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的稳定性进行检测，结果发现：按照本发明制备方法制得的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂性质稳定，质量可靠。
二、临床治疗效果
在患有下呼吸道感染性疾病：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、慢性阻塞性肺病急性加重和社区获得性肺炎等的患者中选择300名受试者，具体选择标准如下：1、年龄6-12周岁，性别不限；1、经临床症状、体征、实验室检查诊断为下呼吸道感染性疾病并伴有痰液分泌异常或排痰功能不良症状；3、痰液性状评分≥2份、咳痰难度评分≥2分者；4、住院治疗患儿；患儿法定监护人代表患儿签署知情同意书，并同意按照试验方案的要求参加所有的检查、治疗。但排除有药物过敏史者，患有严重的心脑血管、肝、肾疾病者，有严重血液系统疾病、肿瘤等恶性疾病者，病情严重等不适合参加本试验者。将最终入选的300名受试者随机分为4个治疗组和2个对照组，每组50例患者。
4个治疗组在常规治疗的基础上对应给予实施例1-4中的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂进行雾化吸入治疗，每日吸入2次，每次3ml，连用7天。
1个对照组在常规治疗的基础上给予对比例1中的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂进行雾化吸入治疗，每日吸入2次，每次3ml，连用7天；另1个对照组只进行常规治疗的基础上给予生理盐水进行雾化吸入治疗，每日2次，每次3ml，连用7天。
安全性观察和疗效性观察，其中，安全性观察项目包括：生命体征，血常规，尿常规，肝肾功能，心电图，以及所有不良事件的记录的评价；疗效性观察项目包括：咳嗽，咳痰即痰液性状，呼吸困难程度，生命体征，肺部啰音，喉咙痰鸣音，并按相应的指标划分为以下三个级别：
(1)显效：排痰效果显著、咳痰量明显减少、肺部啰音消失、咳喘症状消失、喉咙痰鸣音消失；
(2)有效：排痰效果好、咳痰量减少、肺部啰音减少、咳喘症状减轻、喉咙痰鸣音减轻；
(3)无效：排痰效果不明显、咳痰量无改变甚至变多、肺部啰音增多、咳喘症状无减轻、喉咙痰鸣音无减轻。
试验结果表明：治疗组的安全性高，有效率在94％以上，相比于对照组(对比例1的产品治疗)的有效率(88％)、对照组(常规治疗)的有效率(78％)均存在显著差异(P<0.05)，尤其是治疗组(实施例4的产品治疗)的有效率达98％；治疗过程中治疗组的不良反应发生率分别为0％，对照组(常规治疗)为14％。说明按照本发明制备方法制得的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂具有良好的临床疗效和临床安全性。
综上所述，本发明实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的单剂量规格为2ml，计量准确、疗效好；不含防腐剂、质量稳定、副反应少。本发明实施例的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法，工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其特征在于，每100ml盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂中包括：盐酸氨溴索0.5-1g、盐酸克伦特罗0.05-0.1g、缓冲对和等渗调节剂，余量为溶剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其特征在于，所述缓冲对选自枸橼酸-枸橼酸钠、醋酸-醋酸钠、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、乳酸-乳酸钠、酒石酸-酒石酸钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其特征在于，所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其特征在于，pH值为4-6。
5.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其特征在于，还包括添加剂，所述添加剂选自甘油、丙二醇、吐温、薄荷油中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其特征在于，还包括特异性卵黄抗体组合物0.05-0.1g。
7.根据权利要求6所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂，其特征在于，所述特异性卵黄抗体组合物采用呼吸道感染致病菌的抗原免疫得到，所述呼吸道感染致病菌包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、白色链球菌、变异链球菌和溶血性链球菌，所述金黄色葡萄球菌、所述大肠杆菌、所述鲍曼不动杆菌、所述绿脓杆菌、所述白色链球菌、所述变异链球菌和所述溶血性链球菌的质量比为4-8：4-8：3-5：4-8：4-8：4-8：4-8。
8.一种如权利要求1所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
将盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗加入部分溶剂中，搅拌均匀；再加入缓冲对、等渗调节剂，搅拌至溶解，过滤后补充溶剂至足量，精滤。
9.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法，其特征在于，补充溶剂至足量后，先调节pH在4.5-5.5之间，再调节pH在4.0-6.0。
10.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂的制备方法，其特征在于，温度控制在50-70℃。
CN201810859811.5A 2018-08-01 2018-08-01 一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法 Pending CN108904476A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810859811.5A CN108904476A (zh) 2018-08-01 2018-08-01 一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810859811.5A CN108904476A (zh) 2018-08-01 2018-08-01 一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108904476A true CN108904476A (zh) 2018-11-30

Family

ID=64393700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810859811.5A Pending CN108904476A (zh) 2018-08-01 2018-08-01 一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108904476A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110613702A (zh) * 2019-09-30 2019-12-27 苏州弘森药业股份有限公司 一种克伦特罗雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN111265501A (zh) * 2020-03-17 2020-06-12 南京嘉晨医药科技有限公司 一种治疗呼吸道疾病的吸入溶液剂的制备方法
CN113491676A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 迪斯凯威（深圳）新药发展有限公司 一种利巴韦林的雾化吸入用溶液及制备方法
CN115137695A (zh) * 2021-03-29 2022-10-04 成都倍特药业股份有限公司 一种氨溴特罗液体制剂及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075403A1 (en) * 2003-10-02 2005-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol for the treatment of inflammation in the pharynx
CN102258504A (zh) * 2011-01-11 2011-11-30 北京润德康医药技术有限公司 一种复方硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液
CN102416168A (zh) * 2011-12-08 2012-04-18 北京三元基因工程有限公司 干扰素α与氨溴索的雾化吸入剂
CN105250216A (zh) * 2015-09-28 2016-01-20 成都天台山制药有限公司 适宜雾化吸入用的盐酸氨溴索注射液
CN106727321A (zh) * 2017-02-14 2017-05-31 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种吸入用盐酸氨溴索溶液

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075403A1 (en) * 2003-10-02 2005-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol for the treatment of inflammation in the pharynx
CN102258504A (zh) * 2011-01-11 2011-11-30 北京润德康医药技术有限公司 一种复方硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液
CN102416168A (zh) * 2011-12-08 2012-04-18 北京三元基因工程有限公司 干扰素α与氨溴索的雾化吸入剂
CN105250216A (zh) * 2015-09-28 2016-01-20 成都天台山制药有限公司 适宜雾化吸入用的盐酸氨溴索注射液
CN106727321A (zh) * 2017-02-14 2017-05-31 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种吸入用盐酸氨溴索溶液

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张应绩等: "丙种球蛋白联合氨溴索雾化吸入治疗婴幼儿重症肺炎的疗效及对心肺功能的影响", 《中南医学科学杂志》 *
徐景华等: "雾化吸入氨溴索及克伦特罗治疗毛细支气管炎临床评价", 《中国基层医药》 *
王硕等主编: "《健康生活书系 合理用药小窍门》", 31 October 2011, 中国中医药出版社 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110613702A (zh) * 2019-09-30 2019-12-27 苏州弘森药业股份有限公司 一种克伦特罗雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN111265501A (zh) * 2020-03-17 2020-06-12 南京嘉晨医药科技有限公司 一种治疗呼吸道疾病的吸入溶液剂的制备方法
CN113491676A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 迪斯凯威（深圳）新药发展有限公司 一种利巴韦林的雾化吸入用溶液及制备方法
CN113491676B (zh) * 2020-03-18 2023-05-12 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种利巴韦林的雾化吸入用溶液及制备方法
CN115137695A (zh) * 2021-03-29 2022-10-04 成都倍特药业股份有限公司 一种氨溴特罗液体制剂及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108904476A (zh) 一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法
Willson et al. Alkalosis and low plasma potassium in a case of Cushing's syndrome: a metabolic study
CN105250216B (zh) 适宜雾化吸入用的盐酸氨溴索注射液
CN101836952A (zh) 一种氨溴索注射剂及其制备方法
CN108078975A (zh) 含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备治疗上呼吸道细菌感染的药物中的应用
CN102716076B (zh) 一种供注射用的盐酸氨溴索药物组合物
CN109925300A (zh) 一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
US20230181509A1 (en) The use of diffusion enhancing compounds for treatment of viral and bacterial induced respiratory disease
CN103520096B (zh) 一种硫酸特布他林注射液的生产工艺
Ziai et al. Treatment of central diabetes insipidus in adults and children with desmopressin: A synthetic analogue of vasopressin
CN106667974A (zh) 一种吸入用硫酸特布他林溶液制备方法
Galgiani et al. Local and systemic effects from inhalation of strong solutions of epinephrine
CN101559046A (zh) 小分子糖醇组合物对鼻部疾病的治疗作用
CN102973657B (zh) 芩暴红止咳合剂及其制备方法
CN114344380A (zh) 一种止喘灵雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN111265501A (zh) 一种治疗呼吸道疾病的吸入溶液剂的制备方法
CN112957350A (zh) 一种鱼腥草雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN104887689A (zh) 一种含盐酸氨溴索和果糖的药物组合物
EA032116B1 (ru) Новое применение n,n-бис-2-меркаптоэтил-изофталамида
CN105520955A (zh) 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法
CN110898042B (zh) 一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂及其制备方法
CN109316509A (zh) 止咳化痰口服液及其制备方法
CN103393593B (zh) 一种包含盐酸氨溴索和果糖的药物组合物
CN107970237A (zh) 艾瑞昔布在制备治疗肺纤维化药物中的应用
CN103462888B (zh) 一种取代的β-环糊精包合的长春西汀注射液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181130