CN108078975A - 含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备治疗上呼吸道细菌感染的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供含桉油精、柠檬烯和α‑蒎烯的药物组合物在制备治疗上呼吸道感染的药物中的应用，其中所述药物组合物包含的桉油精、柠檬烯和α‑蒎烯的质量比为(18.0％‑63.0％)∶(15.0％‑60.0％)∶5.0％‑30.0％。本发明将含有桉油精、柠檬烯和α‑蒎烯的药物组合物用于治疗上呼吸道感染，尤其是用于咽炎、扁桃体炎或喉炎，对上呼吸道的治疗取得良好的效果。

Description

含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备治疗上呼吸 道细菌感染的药物中的应用

技术领域

本发明涉及含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备用于治疗上呼吸道细菌感染，特别是上呼吸道细菌感染引起的咽炎、扁桃体炎或喉炎的药物中的应用。

背景技术

上呼吸道感染是指由病原体侵犯鼻和咽喉部，引起普通感冒、急性病毒性咽炎、喉炎、扁桃体炎和支气管炎等症状。如不及时治疗会导致并发症的发生，感染部位继发细菌性感染，自鼻咽喉部向后蔓延导致中耳炎，向下并发支气管炎和肺炎等。上呼吸道感染90％左右由病毒引起，细菌感染可以直接发生或继病毒感染之后发生。上呼吸道细菌感染主要以溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和葡萄球菌为主要病原菌。上呼吸道细菌性感染患者临床上主要选用青霉素类或其他类抗生素进行治疗。

上呼吸道的前鼻、鼻腔、鼻窦、口咽和喉部等生态位的粘膜表面寄生着大量的细菌。其中鼻腔主要富含放线菌门(棒状杆菌和丙酸杆菌)和厚壁菌门，以及少量的属于拟杆菌门的厌氧菌。多数细菌性鼻炎、鼻窦炎为单个病原菌感染，少数为两个种属病原菌联合感染。主要的病原菌是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，分别占41％和35％。目前在治疗由细菌引起的鼻炎、鼻窦炎中，主要认为是由特定的细菌引起，对应使用大环内酯类和β- 内酰胺类抗生素，选择性地破坏细菌细胞壁、抑制蛋白合成来达到抑制细菌繁殖和生长，进而控制病症。

在已经公开的专利申请和专利文件、文献中提出含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物可以用于呼吸道疾病患者的止咳、消炎、祛痰和促进造影剂的排出，以及作为雾化吸入剂用于改善由鼻炎、鼻窦炎引起的黏液纤毛清除系统功能损害。含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物可作用于人体的黏液纤毛系统，调节黏液的pH值，降低黏液粘滞带，缓解黏液纤毛清除系统的障碍，促进纤毛摆动，有利于中耳积液的排出，重建患者的黏液纤毛清除防御机制，达到治疗中耳炎的效果。相关专利文献包括：CN200510000414.5(含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物及其用途)、CN201410120035.9(用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂)以及李汉琳、范捷，用桉柠蒎治疗分泌性中耳炎的疗效观察。求医问药，2012, 10(3))。

目前，现有技术中还未见关于含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在治疗上呼吸道细菌感染以及由其导致的炎症，特别是咽部或喉部细菌感染以及由其导致的炎症中的应用的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备治疗上呼吸道细菌感染的药物中的应用，该药物组合物在上呼吸道细菌感染疾病的治疗中安全性好，且效果显著。

经本发明的发明人研究发现，特定的植物挥发油具有很好的抑菌作用，有可能是挥发油的多种成分联合作用的结果。本发明的含有桉油精，柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物能够为上呼吸道正常菌的繁殖创造一个良好的环境，有效恢复和调节咽喉部菌群，促进咽喉部的黏膜恢复正常，从而达到治疗上呼吸道细菌感染疾病的效果。

本发明提供了含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备治疗上呼吸道细菌感染或由其导致的炎症的药物中的应用，其中所述药物组合物包含的桉油精(C₁₀H₁₈O)、柠檬烯(C₁₀H₁₆)和α-蒎烯(C₁₀H₁₆)的质量比为(18.0％-63.0％)∶(15.0％-60.0％)∶(5.0％-30.0％)。

本发明还提供了含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备恢复或维持上呼吸道正常菌群功能的药物中的应用，其中所述药物组合物包含的桉油精(C₁₀H₁₈O)、柠檬烯(C₁₀H₁₆)和α-蒎烯(C₁₀H₁₆)的质量比为 (18.0％-63.0％)∶(15.0％-60.0％)∶(5.0％-30.0％)。

优选地，所述药物组合物包含的桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的质量比为 (35.0-55.0％)∶(32.0-44.0％)∶(10.0％-25.0％)。

优选地，所述药物组合物还可以包含药用辅料。其中，所述药用辅料可以选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、明胶、甘油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、山梨酸钾或大豆油中的一种或多种。本发明的药物组合物还可以包含非离子表面活性剂和渗透压调节剂；所述非离子表面活性剂优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯；所述渗透压调节剂优选为氯化钠和/或葡萄糖。本领域技术人员可根据剂型和制剂的特点选择合适的辅料和添加剂。

在所述药物组合物的一个实施方案中，所述药用辅料选自聚丙烯酸树脂、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯和聚乙二醇。

在本发明所述的应用中，所述药物组合物为口服、舌下含服、注射、经皮吸收或局部给药的形式。

在本发明所述的应用中，所述药物组合物为雾化吸入的给药形式。

在本发明所述的应用中，所述药物组合物可以为固体、半固体或液体的形式。

优选地，在本发明所述的应用中，所述药物组合物为软胶囊、胶丸、微丸或硬胶囊。更优选地，所述药物组合物为软胶囊或微丸；进一步优选地，所述软胶囊为肠溶软胶囊。

在本发明所述的应用中，所述药物组合物为混悬剂、喷雾剂或乳剂。

优选地，所述上呼吸道细菌感染为咽部和/或喉部细菌感染。

优选地，所述上呼吸道细菌感染由选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌和乙型链球菌中的一种或多种导致。

具体地，所述由上呼吸道细菌感染导致的炎症为咽炎、扁桃体炎或喉炎。优选地所述咽炎为急性咽炎，扁桃体炎为急性扁桃体炎，喉炎为急性喉炎。

经本发明的发明人研究发现，微生物菌群之间与上呼吸道各部位机体相互作用形成上呼吸道微生态，决定了上呼吸道各部位的健康。而且，不同的微生态部位菌群有明显的区别，口咽、喉部是呼吸道和消化道的共同起始端，具有复杂的生态环境。口咽、喉部具有较高生物多样性，鼻的菌群生物多样性最低。因此，调节口咽、喉部的菌群平衡是治疗口咽部病症的更为有效的途径。

口咽和喉部的粘膜上存在正常的菌群，主要是A族α-溶血性链球菌、类白喉棒杆菌和黏液奈瑟菌，同时也寄居潜在病原菌，主要是A族β-溶血性链球菌，B族β-溶血性链球菌等。这些菌群的比例在一个正常范围内，能够维持菌群平衡，对外来病原体起到很强的拮抗作用。当口咽、喉部黏膜受到外界细菌侵犯时，外来抗原物质刺激机体，通过信号传导系统，调整局部固有菌群的繁殖、黏附和定制能力，打破口咽部菌群平衡，出现口咽、喉部菌群异常，导致病症发生。

引起口咽、喉部疾病的主要原因是外来菌群取代原生态菌群成为峰顶种群，导致这些生态位菌群失衡，引发口咽部病症发生甚至恶化。本发明的发明人发现，本发明所述的含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物能够调节口咽、喉部的菌群平衡，从而在咽炎、喉炎和扁桃体炎的治疗中起到了良好的效果。

本发明将含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物用于治疗上呼吸道细菌感染以及由其导致的炎症，特别是咽炎、扁桃体炎和喉炎，通过组合物具有的选择性抑制致病菌群的作用，调节和恢复咽、喉部的微生态平衡，达到了有效治疗咽、扁桃体和喉炎的目的。

本发明的药物组合物通过三种成分的协同作用恢复和调整种群平衡，改善咽部和喉部的感染病症。并且本发明的药物组合物主要成分均直接来自天然产物，化学结构和组成明确，毒性小，安全性高。

具体实施方式

为了更清楚地理解本发明的实质，下面通过具体实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不因此而受到任何限制。

实施例1

雾化吸入剂

雾化吸入剂型的处方为：7.2g桉油精(纯度为85.0％)、4.5g柠檬烯(纯度为96.0％)、3.82gα-蒎烯(纯度为94.0％)(桉油精、α-蒎烯重量之和与柠檬烯的重量比为22∶9，三种成分占处方总重量的1.55％)、15.0g泊洛沙姆407、5.0g聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、12.0g氯化钠、2.0g维生素 C、0.1g卡波姆，0.9％生理盐水稀释至1000mL。

制备方法：首先将固体辅料过80目筛备用，将桉油精、柠檬烯和α- 蒎烯融入泊洛沙姆407和聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯中，真空搅拌40 分钟，加入处方量70％的生理盐水搅拌5分钟进行高压匀浆2遍，加入维生素C和卡波姆，放入磷酸二氢钾和磷酸氢二钠调节pH至7.0，生理盐水定容至1000mL。药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于合适的气雾剂小瓶中。

实施例2

肠溶软胶囊

肠溶软胶囊内容物的处方为：桉油精1.6kg、柠檬烯1.05kg、α-蒎烯 0.35kg、大豆油1.0kg。

肠溶软胶囊的胶囊壳处方为：1重量份明胶，1.1重量份水，0.35重量份甘油组成；肠溶衣料由6重量份聚丙烯酸树脂Ⅱ、12重量份聚丙烯酸树脂Ⅲ、4.5重量份蓖麻油、4.5重量份聚邻苯二甲酸二乙酯、2重量份聚山梨酯80、1.25重量份聚乙二醇6000。

肠溶软胶囊的内容物经软胶囊压制、定型、洗丸后，在囊壳外直接包一次性成型高分子肠溶衣料制备而成。

实施例3

恢复和调节菌群平衡

本实施例采用的药物组合物组成如下(桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的质量比)：

a大组：桉油精18.0％-35.0％，柠檬烯44.0％-60.0％，α-蒎烯25.0％-30.0％；

b大组：桉油精35.0％-55.0％，柠檬烯32.0％-44.0％，α-蒎烯10.0％-25.0％；

c大组：桉油精55.0％-63.0％，柠檬烯15.0％-32.0％，α-蒎烯5.0％-10.0％。

从a大组取三个小组的药物组合物，三个小组中桉油精、柠檬烯和α- 蒎烯质量比分别如下：

(1)桉油精18.0％，柠檬烯55.0％，α-蒎烯27.0％；

(2)桉油精25.0％，柠檬烯60.0％，α-蒎烯25.0％；

(3)从桉油精33.0％，柠檬烯44.0％，α-蒎烯29.0％。

从b大组取三个小组的药物组合物，三个小组中桉油精、柠檬烯和α- 蒎烯质量比分别如下：

(4)桉油精36.0％，柠檬烯41.0％，α-蒎烯23.0％；

(5)桉油精53.0％，柠檬烯35.0％，α-蒎烯12.0％；

(6)从桉油精45.0％，柠檬烯39.0％，α-蒎烯16.0％。

从c大组取三个小组的药物组合物，三个小组中桉油精、柠檬烯和α- 蒎烯质量比分别如下：

(7)桉油精60.0％，柠檬烯31.0％，α-蒎烯9.0％；

(8)桉油精59.0％，柠檬烯32.0％，α-蒎烯9.0％；

(9)从桉油精63.0％，柠檬烯30.0％，α-蒎烯7.0％。

选取Wistar大鼠，雌雄各一半，体质量为140g，随机分为8组，每组6只，一共48只。各组均雌雄各半。(1)空白组(阴性对照组)，不给予任何处理；(2)阿莫西林组(阴性对照组)：阿莫西林钠0.0083g/10g，连续灌胃给药3天。第4天给予0.9％NaCl溶液，连续7天；(3)本发明药物组合物：前3天的方法同上，第4天开始分别给予本实施例a，b，c 大组的药物组合物，桉油精、柠檬烯和α-蒎烯质量比不同的药物组合物共 9小组。每小组分别给予本发明的药物组合物0.315-0.365mg/10g.d^-1(换算成人体用量为0.180g/d～0.210g/d)(人体临床推荐用药量为0.15-0.30 g/d^-1，根据人与大鼠按体表面积转换系数，140g大鼠每日需要药量为换算成大鼠的用量为0.263mg/10g.d^-1-0.526mg/10g.d^-1)，每小组重复试验3 次，取对应三个小组的平均值作为每个大组的实验结果。

菌群失衡评价标准：大鼠咽部优势菌(α-溶血性链球菌、类白喉棒杆菌和黏液奈瑟菌)、菌群密集度、菌群多样性明显下降。

采样方式和指标检测

药物处理前后生态指标采样方式和检测方法：

用标准无菌采样拭子擦拭在大鼠咽喉壁反复涂抹取样后，样品在实验室经稀释、定量接种、微生物培养、细菌的纯化与鉴定。

菌群密度及优势菌群的测定：根据各菌群的浓度稀释倍数和菌落数，计算出原先每毫升标本中的活菌数或菌落形成单位(CFU)。

菌群多样性的测定：经过生化鉴定大鼠咽部细菌的种类，属于同属而不同种的细菌归为一类，计算每个样本所含的菌属数量总和。

表1药物处理后大鼠咽部微生态变化情况(CFU/mL)

与空白组和阿莫西林处理组相比，经本发明的药物组合物处理后，优势菌群—α溶血性链球菌、类白喉棒杆菌和黏液奈瑟菌显著增加，菌群密度以及菌群多样性显著提高，其中采用本发明的药物组合物的b大组中各小组的菌群提高数、菌落密集度和菌群多样性的效果更为明显，而用量最高组c大组的提高效果不如a大组和b大组。因此，确定本发明的药物组合物各组分的用量范围为：桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的质量比 (35.0％-55.0％)∶(32.0％-44.0％)∶(10.0％-25.0％)。在这个比例范围内的药物组合物具有最好的调节大鼠咽部微生态的效果。

实施例4

抗炎作用

本发明的药物组合物对角叉菜胶致大鼠跖足肿胀的影响。

选取禁食不禁水Wistar雄性大鼠50只，体重150-180g，随机分为5 组，每组10只。用玻璃容器法测定每只鼠右后肢正常足趾容积。本发明的药物组合物的剂量组为100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg，消炎痛200mg/kg，生理盐水溶液0.1ml/10g，分别连续灌胃给药4天，每天1次。末次给药1小时后，分别在大鼠右后肢足跖皮下注射1％角叉菜胶0.1ml/只致炎，随后1小时及每隔2小时，皆按上法各测量一次左右足趾容积，连续4次，并分别按下式计算足肿胀及肿胀率。

足肿胀度＝致炎后足趾容积-正常足趾容积

足肿胀率＝足肿胀度/致炎前足趾容积

表2本发明的药物组合物对角叉菜胶大鼠足趾肿胀的影响 (X±S，n 10)

表3本发明的药物组合物对角叉菜胶大鼠足趾肿胀的影响(肿胀率) (X±S，n 10)

结论：本发明的药物组合物和消炎痛均对角叉菜胶大鼠足趾肿胀也有明显的抑制作用，其抑制作用随剂量的增加而增加。

实施例5

抑菌试验

药物组合物抑菌活性的测定

本实施例中的药物组合物的各组份含量分别为：桉油精、柠檬烯和α- 蒎烯的质量比为38.0％∶43.0％∶19.0％。

采用平板打孔法，通过十字交叉法测定本发明的药物组合物对供试菌的抑菌圈直径大小来考察其抑菌活性。无菌条件下，配制营养琼脂培养基，在培养皿中加入50μL培养基，吸取120μL供试菌悬浮液于培养基上。菌液被吸收后，用无菌枪头在培养基上3个孔，并剔去孔内培养基，用液体培养基封底。分别在3个孔内注入本发明的药物组合物、相同体积0.1％的施保克和无菌水。其中施保克和无菌水分别作阳性和阴性对照。每个菌种分别重复3次上述操作。以上培养皿均在37℃的培养箱中培养20h。测定各抑菌圈的直径，结果取平均值。结果如下表4所示。

表4本发明的药物组合物抑菌活性测定结果

根据抑菌圈的判定标准：直径＞20mm，药物极敏；15-20mm，高敏； 10-14mm，中敏；7-9mm，低敏；直径＜7mm，不敏感。

从上述实验结果可知，本发明的药物组合物对口咽和喉部的粘膜上存在正常的菌群，例如α-溶血性链球菌、类白喉棒杆菌和黏液奈瑟菌抑制作用小，而对作为病原菌的供试菌的抑菌圈直径均＞20mm，属于极敏；其中对肺炎双球菌的抑菌效果最好，其次是流感嗜血杆菌。阳性对照施保克对供试菌的抑菌圈也均＞20mm，属极敏感。由此可知，本发明的药物组合物对肺炎双球菌、流感嗜血杆菌和乙型链球菌具有较强的抑制效果，且抑菌效果强于阳性对照施保克(阳性对照施保克对正常的菌群有强抑制效果)，但是对咽喉部正常菌群α-溶血性链球菌、类白喉棒杆菌和黏液奈瑟菌的抑制效果较差，有利于恢复调节口咽、喉部的菌群平衡，从而治疗咽炎、喉炎和扁桃体炎。

实施例6

咽炎的治疗

采用实施例1所述的雾化吸入剂治疗咽炎。

安徽省第二人民医院门诊收治的60例诊断为急性咽炎的病人，随机分为治疗组和对照组，治疗组30例，男性12例，女性18例，平均年龄 33岁；对照组30例中，男性13例，女性17例，平均年龄37岁。两组患者在性别、年龄上均无统计差异。

咽炎诊断标准：参照《耳鼻喉科学》第8版，主要表现为咽痛，次要症状为发热，咽干，灼热和四肢酸痛等。起病急，可能由受凉，疲劳，烟酒过度或者各种理化因素的因素刺激产生。初期出现咽部痛痒，兼有发热，咽干或者灼热，四肢酸痛症状中任何一种或一种以上，即可诊断为咽炎。咽部检查可见咽部粘膜充血，颜色发红。

入选标准：(1)年龄10-65岁，性别不限；(2)符合咽炎诊断标准； (3)病程在48小时之内者；(4)本次患病过程中未用过其他抗生素；(5) 同意参加本项研究，并签署知情同意书。

排除标准：(1)临床确诊因其他全身疾病引起的咽部症状或炎症者； (2)发热＞38℃(3)过敏体质或对本发明药物组合物过敏者；(4)肝功能不全者(ALT＞正常上限2倍，Cr超过正常值上限)；(5)患有严重的心肺、血液系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能低下患者及精神病、糖尿病患者；(6)合并下呼吸道感染、过敏性鼻炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)及患者急性染病期间；(7)妊娠期或哺乳期妇女；(7)研究者认为不应该纳入的患者。

采用随机对照法，两组均使用QW2605C1型气体压缩式超声雾化吸入。对照组给予维生素C针剂0.5g-1g雾化溶于生理盐水3毫升中雾化吸入实验组给予实施例1所述的雾化吸入剂0.18g-0.21g，每日一次，两药的疗程均为5天。

观察项目包括症状体征变化和总疗效评价。

临床症状及体征评分：记录患者用药前及用药后各种症状的变化。各症状评分标准见下表5。

表5症状体征评分表

注：咽部检查为治疗前后各进行一次，其他各项每日如实记录。

临床疗效评价：单项症状改善百分率％＝(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100％；

综合疗效改善百分率％＝(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100％

根据用药前、试验结束时的临床症状总评分评价临床疗效，按临床控制、改善、进步、无效4级评定。临床痊愈：综合疗效改善百分率大于或等于95％。显效：综合疗效改善百分率大于或等于70％。有效：综合疗效改善百分率大于或等于40％。无效：综合疗效改善百分率小于40％。总有效率％＝[(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数]×100％

结果：综合疗效观察结果显示，本发明的药物雾化吸入剂与对照组疗程结束时的临床效果如下表6所示。

表6本发明的药物组合物与对照组疗程结束时治疗咽炎的临床效果

本发明的药物组合物的雾化吸入剂和对照药对咽炎具有良好的临床疗效。

实施例7

扁桃体炎的治疗

采用实施例2所述的肠溶软胶囊治疗扁桃体炎。

山西医科大学第二医院门诊收治77例诊断为急性扁桃体炎的病人，所有病人均为首诊病人。随机分为治疗组和对照组，治疗组35例，男性9 例，女性26例，平均年龄31岁；对照组32例中，男性7例，女性25例，平均年龄29岁。两组患者在性别，年龄上均无统计差异。

扁桃体炎咽炎诊断标准：参照《耳鼻喉科学》第8版，主要表现为剧烈咽痛，常放射至耳部，伴有吞咽困难，下颌下淋巴结肿大，有时感到转头不便。葡萄球菌感染者，扁桃体肿大较为显著，在幼儿还可能引起呼吸困难。

入选标准：(1)年龄14-61岁，性别不限；(2)符合扁桃体炎诊断标准；(3)病程在72小时之内者；(4)本次患病过程中未用过其他抗生素； (5)同意参加本项研究，并签署知情同意书。

排除标准：(1)临床确诊因其他全身疾病引起的扁桃体炎症状或炎症者；(2)发热＞38℃(3)过敏体质或对本药物组合物过敏者；(4)肝功能不全者(ALT＞正常上限2倍，Cr超过正常值上限)；(5)患有严重的心肺、血液系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能低下患者及精神病、糖尿病患者；(6)合并下呼吸道感染、过敏性鼻炎、支气管哮喘、COPD及患者急性染病期间；(7)妊娠期或哺乳期妇女；(7)研究者认为不应该纳入者。诊断标准：参照《耳鼻喉科学》第8版，主要表现为剧烈咽痛，伴有咽下困难，畏寒发热等。检查咽部粘膜及颚弓弥漫性充血，扁桃体肿大，严重者扁桃体表面有黄白色的脓性分泌物或渗出物，下颚角淋巴结肿大并有牙痛。

采用随机对照法，实验组服用含本发明药物组合物0.3g/粒的肠溶软胶囊(实施例2制备)，3次/日，对照组为维C银翘片，3次/日，两药的疗程均为8天。

疗效判定标准：参照中华中医药学会耳鼻喉科学会推荐的标准。针对治疗前后咽痛，扁桃体肿胀、充血，下颌下淋巴结肿大、脓性分泌物，白细胞总数和体温等各项评分。

治愈：临床所有症状消失，咽部粘膜及颚弓充血肿胀消失，体温及血象恢复正常；显效临床症状与体征明显减轻，体温正常，表细胞总数低于 8×10⁹/L；有效：临床症状有所减轻，咽部粘膜及颚弓充血肿胀减轻，体温不高于38℃，白细胞总数低于12×10⁹/L；无效：治疗前后症状、体征无明显变化。

表7症状体征评分表

结果：治疗组与对照组疗程结束时的临床效果如下表8所示。

表8扁桃体炎结束时治疗组与对照组的临床效果

综合疗效观察结果显示，本发明药物组合物的肠溶软胶囊和对照药对扁桃体炎的治疗具有显著的临床疗效。

实施例8

喉炎的治疗

165例门诊收治诊断为急性喉炎的患者，对照组80例，男性35例，女性45例，年龄11-63岁，平均37岁；治疗组85例，男性40例，女性 45例，年龄13-62岁，平均37.5岁。两组患者在性别，年龄上均无统计差异。

喉炎患者主要症状为声嘶和喘急，伴随发热和喉鸣音，重症者呼吸困难。根据患者体征和病症的严重程度进行评分。无病症体征0分，声嘶、喉鸣音、犬吠样咳明显减轻，呼吸困难消失，体温正常或者低热等情况为 1分(轻度)；有轻度呼吸困难、喘急、声嘶和喉鸣音、犬吠样咳明显等为 2分(中度)；症状体征严重，有重度呼吸困难等为3分(重度)。

采用随机对照法，两组均使用喉头喷雾器对喉头喷洒药液。对照组给予地塞米松0.14g-0.15mg/(kg·每次)，实验组给予实施例1所述的雾化吸入剂0.18g-0.21g，每日3次，两药的疗程均为4天。

疗效判定标准：参照《诸福棠实用儿科学》(第8版)的判定标准。声音嘶哑、喉鸣音、呼吸困难消失为痊愈；声音嘶哑较明显减轻、喉鸣音、犬吠样咳及呼吸困难消失为显效；声音嘶哑改善，喉鸣音、吠样咳及呼吸困难等症状有减轻，但是以上全部或部分症状仍然存在为好转；以上症状无减轻为无效。结果：本发明的药物组合物与对照组疗程结束时的临床效果如下表9所示。

表9在扁喉炎治疗疗程结束时治疗组与对照组的临床效果

综合疗效观察结果显示，本发明药物组合物能够改善声音嘶哑、喉鸣音或者呼吸困难等症状，对喉炎有较好的治疗效果。

对比例1

146例门诊收治诊断为咽炎的患者，取咽喉壁粘膜标本146份。对照组50例，男性21例，女性29例；治疗组51例，男性17例，女性34例；安慰剂组45例，男性13例，女性32例。三组患者在性别，年龄上均无统计差异。

利用直径为6mm的生物3号无菌滤纸片对病人服药前后的咽喉壁进行定量采样。取样前嘱咐病人不吃早饭，清洁口腔；用无菌镊子将滤纸片贴在咽喉壁上，给一定压力浸湿滤纸，将其置于1mL脑心液中，充分混匀后取3μL接种到哥伦比亚羊血琼脂，哥伦比亚巧克力琼脂和斯氏琼脂上，用接种环铺满90mm平皿，分别放在有氧、CO₂及厌氧环境下生长，35℃，18-72h，每18h记录一次。厌氧菌培养采用气袋法，72h后观察和记录菌群的相对丰度和密度情况。正常人的咽粘膜有3-7个菌属，5-10个菌种，其中α-溶血性链球菌占可培养微生物的35％-55％，奈瑟菌属占25％-30％，棒状杆菌属占4％-9％，梭杆菌属占2-3％，链球杆菌属占3-7％，葡萄球菌属占5％-8％。可见，正常人的咽粘膜由占主要部分的α溶血性链球菌、奈瑟菌和棒状杆菌等正常菌和占小部分的链球杆菌、葡萄球菌等致病菌等构成。

对照组给予由桉油和橙油组成的药物组合物，其具体组分如下：桉油的含量为2.0wt％(其中，桉油中包含70wt％的1,8-桉油酚，以及α-蒎烯)，橙油的含量为1.0wt％(其中，橙油含有93.0wt％的(+)苧烯)(桉油和橙油的重量比为2∶1，桉油和橙油的含量为3.0wt％)；8.0wt％甘油羟基硬脂酸酯，18wt％木糖醇，0.6wt％角叉菜聚糖，0.1wt％柠檬酸三钠二水合物， 0.2wt％山梨酸钾，10.0wt％Macrogol 1500，0.2wt％蜂蜜香料，0.2wt％柠檬酸，加纯水至100％。

给予对照组患者0.18-0.21g所述桉油和橙油的药物组合物；治疗组给予实施例1所述的雾化吸入剂0.18-0.21g；安慰剂组给予0.5-1.2g安慰剂；对照组和治疗组均使用喉头喷雾器对喉头喷洒药液，安慰剂组服用安慰剂，每日三次，5天为一个疗程，持续观察10天。

表10药物治疗前后咽炎患者咽粘膜菌群丰度和密度变化情况

服用安慰剂组的咽炎患者咽喉壁的菌群继续失调，正常菌群α-溶血性链球菌等菌群的数量显著减少，而致病菌双球杆菌等菌群取代原生境群落成为峰顶菌群，第5天时(5d)，占总菌计数的89％，第10天(10d)，致病菌占99％以上。

从治疗咽炎患者的咽喉壁菌群丰度和密度变化情况来看，服用对照组后，致病菌数量迅速下降，正常菌群恢复能力不足。第5天时，正常菌占总菌数量的37.7％；第10天时，正常菌占总菌数量的59.3％。相比之下，实验组致病菌群数量下降的同时，正常菌群数量恢复迅速，使得咽喉壁菌群生境达到平衡。第5天时，正常菌占总菌数量的50.3％；第10天时，正常菌占总菌数量的82.2％。因此，治疗组药物组合物在治疗咽炎时，主要发挥调节菌群平衡的能力，取得良好的疗效。

治疗组药物组合物主要由桉油精、柠檬烯和α-蒎烯组成，其中桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的质量比为38.0％∶43.0％∶19.0％，三种成分占总重量的 1.55％。对照组由桉油和橙油组成的药物组合物，桉油含有70％1,8桉油酚和α-蒎烯的混合物，不等同于桉油精和α-蒎烯的组合，桉油中还含有莰烯、水芹烯等其他成分。橙油含有93％苧烯(也称柠檬烯)，而且桉油和橙油的重量比为2∶1。因此两种药物组合物实质不同，在调节菌群平衡的能力上也不同。

对比例2

对2009年9月-2010年10月间共323例确诊为化脓性扁桃体炎患儿进行咽拭子培养。患儿年龄3-14岁，男139例，女184例，体征有扁桃体肿大、扁桃体表面有黄白色的脓性分泌物或渗出物，下颚角淋巴结肿大。将患儿分为两组，治疗组161例，对照组162例。治疗组给予实施例2所述的0.3g/粒的肠溶软胶囊，对照组给予0.18-0.21g如对比例1所述的桉油和橙油药物组合物，每日3次，7天为一个疗程。

治疗前用拭子采集患儿的扁桃体脓性分泌物后，立即放入转运培养基中，培养基中含有甘油、葡萄糖和脱脂奶，4h内接种于平皿上，放置于孵箱孵育24-48h后检查细菌生长情况，取单个菌落鉴定细菌，对培养细菌呈阳性的菌落进行进一步的分析。药物治疗后7天，同样用拭子采集患儿的扁桃体分泌物，进行培养并分析菌落情况。

表11药物治疗前后扁桃体患儿菌落生长情况

治疗组送检咽拭子的化脓性扁桃体炎161例。其中培养含有乙型溶血性链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌等病原菌的例数为115例，含有α-溶血性链球菌、黏液奈瑟菌和类白喉棒杆菌等正常菌的例数为44例，其他细菌的例数为2例。可见检出病原菌的例数占患儿人数的71.4％，检出正常菌的例数为27.3％。对照组送检咽拭子的化脓性扁桃体炎162例。其中培养含有流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等病原菌的例数为116例，含有α-溶血性链球菌、黏液奈瑟菌和类白喉棒杆菌等正常菌的例数为43例，其他细菌的例数为3例。可见检出病原菌的例数占患儿人数的71.6％，检出正常菌的例数为26.5％。此时患儿扁桃体内部菌群已经失衡，如果不采用药物进行调节，将加重病症。

经治疗组给予实施例2所述的0.3g/粒的肠溶软胶囊，7天后同样对送检咽拭子进行菌落分析。含有α-溶血性链球菌、黏液奈瑟菌和类白喉棒杆菌等正常菌的例数为117例，占实验组患儿人数的72.7％；含有流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等病原菌的例数为39例，占实验组患儿人数的24.2％。由此看出，使用本申请的实施例2所述的肠溶软胶囊后，正常菌群得到恢复而致病菌受到有效抑制，达到缓解扁桃体化脓性病症的作用。

经对照组给予对比例1所述的桉油和橙油药物组合物，7天后对送检的咽拭子进行菌落分析。含有α-溶血性链球菌、黏液奈瑟菌和类白喉棒杆菌等正常菌的例数为75例，占实验组患儿人数的46.3％；含有流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等病原菌的例数为62例，占实验组患儿人数的38.3％。由此可见，对照组桉油和橙油的药物组合物治疗7天后，致病菌得到一定程度的控制，但是正常菌恢复的例数较少。相比于本申请的药物组合物，该桉油和橙油的药物组合物不具备调节和恢复扁桃体生境上的菌群平衡的能力。

对比例3

2011年8月-2012年8月之间被门诊确诊为急性喉炎的159例患儿，按照入院时单双数顺序随机分为两组。治疗组74例，男36例，女38例；对照组75例，男32例，女43例，两组患儿的年龄为1-16岁。对急性喉炎患儿药物治疗前后进行咽试，将取出的咽试物立即至于备好的标本瓶内，在3小时内进行接种培养。治疗组给予实施例1所述的雾化吸入剂 0.18g-0.21g，每日2次；对照组给予对比例所述的桉油和橙油药物组合物，每日2次。药物治疗前，159例咽试物标本中有69例细菌生长，总有菌率为43.4％，共培养出11种，89株细菌。其中治疗组37例，43株细菌；对照组32例，46株细菌。

表12药物治疗前后喉炎患儿细菌培养情况

药物治疗前，治疗组咽试物细菌培养，检出43株细菌，其中致病菌 41株，占治疗组细菌株数的95.3％；对照组咽试物细菌培养，检出细菌46 株，其中致病菌44株，占对照组细菌株数的95.7％。治疗组用本申请的实施例1所述的雾化吸入剂治疗5天后，进行咽试物细菌培养。37例标本中， 21例检出细菌，共31株细菌，其中致病菌9株，占治疗组细菌株数的29.0％，正常菌22株，占治疗组细菌株数的71.0％。对照组用对比例1所述的桉油和橙油药物组合物治疗5天后，同样进行咽试物细菌培养。32例标本中， 19例检出细菌，共15株细菌，其中致病菌11株，占对照组细菌株数的 73.3％，正常菌4株，占对照组细菌株数的26.7％。由此看出，对照组药物组合物在控制细菌生长的同时，没有发挥调节正常菌群平衡的作用。因此，本申请的药物组合物具有调节和恢复急性喉炎患者生境菌群平衡的效果。

Claims (10)

1.含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备治疗上呼吸道细菌感染或由其导致的炎症的药物中的应用，其中所述药物组合物包含的桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的质量比为(18.0％-63.0％)∶(15.0％-60.0％)∶5.0％-30.0％；

优选地，所述药物组合物包含的桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的质量比为(35.0-55.0％)∶(32.0-44.0％)∶(10.0-25.0％)。

2.含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物在制备恢复或维持上呼吸道正常菌群功能的药物中的应用，其中所述药物组合物包含的桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的质量比为(18.0％-63.0％)∶(15.0％-60.0％)∶(5.0％-30.0％)；

优选地，所述药物组合物包含的桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的质量比为(35.0-55.0％)∶(32.0-44.0％)∶(10.0％-25.0％)。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述上呼吸道细菌感染为咽部和/或喉部细菌感染。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述上呼吸道细菌感染由选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌和乙型链球菌中的一种或多种导致。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述上呼吸道感染为咽炎、扁桃体炎或喉炎；

优选地，所述咽炎为急性咽炎，扁桃体炎为急性扁桃体炎，喉炎为急性喉炎。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包含药用辅料；优选地，所述药用辅料选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、明胶、甘油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、山梨酸钾或大豆油、非离子表面活性剂和渗透压调节剂中的一种或多种；其中，所述非离子表面活性剂优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯；所述渗透压调节剂优选为氯化钠和/或葡萄糖；

更优选地，所述药用辅料选自聚丙烯酸树脂、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯和聚乙二醇。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为口服、舌下含服、注射、经皮吸收或局部给药的形式，或雾化吸入的给药形式。

8.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为固体、半固体或液体的形式。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为软胶囊、胶丸、微丸或硬胶囊；优选地，所述软胶囊为肠溶软胶囊。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为混悬剂、喷雾剂或乳剂。