CN1660343A - 含有桉油精、柠檬烯和α－蒎烯的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含有桉油精、柠檬烯和α－蒎烯的药物组合物及其用途。药物组合物含有桉油精、柠檬烯和α－蒎烯及一定量的药物辅料。该药物组合物可以固体或半固体形式给药，还可以液体形式给药，其制剂可经口服、局部给药。该药物组合物的制剂可用于治疗急慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张和肺脓肿等呼吸道疾病患者的止咳化痰，亦适用于慢性阻塞性肺部疾患、肺部真菌感染、肺结核和矽肺等的痰液排除，以及用于支气管造影术后患者，可促进造影剂的排出。

Description

含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物，尤其涉及本药物组合物及其用途，优先用于呼吸道疾病的止咳、消炎、祛痰的治疗和促进造影剂的排出。

背景技术

呼吸道疾病属常见多发病，痰又起重要作用，此药是较好的祛痰药^[1]，有关祛痰作用主要表现为：此药在上下呼吸道粘膜均能迅速发挥溶解粘液，促进分泌的作用，并主动剌激粘膜纤毛运动，增强粘膜纤毛清除功能，有助排出痰液，此药兼有抗炎和抗菌作用。

本发明中药物的三种主要成份桉油精、柠檬烯和α-蒎烯分别来源于：桉油精来源于药典^[2]。桉油为桃金娘科植物蓝桉Eucalyptus globulus Labill.、樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Sieb.或上述两科同属其他植物经水蒸汽蒸馏得到的挥发油；柠檬烯^[3]为芸香科柑橘属植物柠檬Citrus Limon(L.)Burm.f.的果皮经过蒸馏、精馏制得的挥发油；α-蒎烯来源于松节油，松节油为松科属数种植物中渗出的油树脂，经蒸馏或提取得到的挥发油^[4]。国内未见由含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物制成的制剂用于祛痰止咳药以及促进造影剂的排出的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物，本发明的药物组合物含有桉油精(C₁₀H₁₈O)应为标示量的15.0～59.0％，含有柠檬烯(C₁₀H₁₆)应为标示量的15.0～55.0％，含有α-蒎烯(C₁₀H₁₆)应为标示量的5.0～30.0％，还含有一定量的药用辅料，本药物组合物中所使用的药用辅料为《中华人民共和国药典(2000年版二部)》所收载。

本发明提供的药物组合物可以固体或半固体形式给药，包括软胶囊、胶丸、硬胶囊，以软胶囊为佳。还可以液体形式给药，包括混悬剂、喷雾剂和乳剂。

本发明提供的药物组合物制剂可经口服、局部给药，优选口服给药。

本发明的另一个目的是该药物组合物的制剂在呼吸道疾病的止咳、消炎、祛痰的治疗作用和促进造影剂的排出方面的用途。

本发明提供的药物组合物的制剂可用于治疗呼吸道疾病患者的止咳化痰，亦适用支气管造影术后患者，可促进造影剂的排出。

本发明具有以下优点：

1.本发明的药物组合物是由从天然植物中提取的桉油精、柠檬烯和α-蒎烯组合而成。

2.本发明所提供的药物组合物经药效学证明有止咳、消炎、祛痰的治疗作用和促进造影剂的排出方面的用途。

3.本发明所提供的药物组合物制剂可用于治疗呼吸道疾病患者的止咳化痰，亦适用于支气管造影术后患者，可促进造影剂的排出。

4.本发明所提供的药物组合物作为治疗呼吸系统疾病的药物，疗效确切，见效快。

5.本发明所提供的药物组合物作为治疗呼吸系统疾病的药物，使用后有清凉之感，感觉舒适。

6.本发明提供的药物组合物毒性小，除轻微胃肠道反应外，无明显不良反应。

具体实施方式

本发明将结合具体实施例作进一步说明，这些实例仅用于说明目的，而不用于限制本发明范围。

实施例1  药学研究(以肠溶软胶囊为例)

1.生产工艺研究

见“说明书附图”：图1是生产工艺流程图。

2.质量研究

【鉴别】化学方法进行三种主要成份的鉴别。

【检查】有关物质照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录VE)测定。、

其它  应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IE)。

【含量测定】照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录VE)测定。

实施例2  药理、毒理研究

一、口服本药物LD₅₀测定

药物：由本公司自制。

动物：中国医学科院动物中心供应，18～22克昆明种，雌雄各半，健康小白鼠。

给药途径：灌胃。

药物配制：用少许吐温-80助溶后的药物加生理盐水配制成：

0.22g/ml、0.31g/ml、0.49g/ml、0.64g/ml、0.92g/ml。

观察时间：两周。

LD₅₀测定方法：改良寇氏法^[5]

正式实验前，先用少数动物预试，测出引起100％及0％死亡率的致死量范围然后进行正式实验，将禁食16小时的小鼠随机分五组，称重按5个剂量组分别一次灌胃给药，给药后两小时给饲料、水，给药后注意动物的反应情况记录小鼠出现症状、死亡时间和死亡数。死后立即进行尸检。结果见表。

本药物急性毒性实验结果(n＝10)

组别	剂量(g/kg)	对数剂量	动物及死亡数	死亡率
					12345	2.23.14.96.49.2	0.34240.49140.69020.80620.9638	0/103/105/107/1010/10	00.30.50.71.0

Xm＝1.0175     ∑p＝2.5    I＝0.1548

LD₅₀＝Log^-1[Xm-I(∑p-0.5)]

LD₅₀＝4.642g/kg

SLD₅₀＝0.43g/kg

P＝0.95可信限

LD₅₀±1.96SLD₅₀

4.642g/kg±0.84g/kg

结果：(1)LD₅₀＝4.642g/kg±0.84g/kg

(2)中毒症状：给药后即可见小鼠蹿跑，2～3分钟后自发活动增多，10～15分钟后自发活动减少，20～30分钟后转为安静半闭着眼。部分小鼠腹泻，呼吸加快，四肢震颤抽搐，肌松驰，嘴、足、尾皮肤充血，在给药25分钟后从大剂量开始少数动物陆续出现死亡，2小时内死亡15只，2～3小时内死亡3只，3～4小时死亡2只，4～5小时死亡1只，12～24小时内死3只，小鼠在死亡之前是喘式性呼吸，此时，嘴、足、尾皮肤紫绀，反应迟钝，缓缓死亡。停止呼吸之后即刻尸检查，仍有心跳。胃、肠胀气肺部充血、肾深紫色，其它脏器均未见异常。给药24小时之后继续观察两周均未见死亡，一切均恢复正常。

二、腹腔注射本药物LD₅₀测定

方法：改良寇氏法

药物：本药物由本公司自制

动物：由中国医学科学院动物中心提供，19-22g雌雄各半健康的昆明种小白鼠

药物浓度：用少许吐温-80助溶后的本药物油加生理盐水配制成：

0.1179g/ml、0.0825g/ml、0.0578g/ml、0.0405g/ml、0.0238g/ml的乳悬液。

给药途径：腹腔注射。

给药剂量：五个剂量组，每组10只动物，给药注意动物的反应情况，详细记录小鼠出现的症状，死亡时间、死亡亡数、死亡即刻尸检。

本药物急性毒性实验结果    (n＝10)

组别	剂量(g/kg)	对数剂量	动物及死亡数	死亡率
					12345	1.1790.8250.5780.4050.238	0.0715-0.0835-0.2381-0.3925-0.6234	8/107/105/103/102/10	0.80.70.50.30.2

Xm＝0.1271    ∑p＝2.5   ∑p²＝1.51    I＝0.1548

LD₅₀＝Log^-1[Xm-I(∑p-0.5)]

＝Log^-1[0.1271-0.3092]

＝0.5786g/kg

SLD₅₀＝0.09g/kg

P＝0.95可信限

LD₅₀±1.96SLD₅₀

LD₅₀＝0.5786g/kg±0.18g/kg

结果：(1)LD₅₀＝0.5786g/kg±0.18g/kg

(2)Ip给药部分动物立即出现扭体反应，2分钟后呼吸加快，5分钟后耳部、足掌、尾部皮肤充血，反应迟钝，半闭眼，死亡之前喘式呼吸，嘴、尾、足掌皮肤紫绀，缓缓死亡。死亡后即刻剖尸检查，肺部充血，肾紫黑色，其它脏器未见异常，死亡高峰在给药后12～24小时之间，陆续四天有少数动物死亡，给药四天之后，动物恢复正常。

实施例3  药效学研究

(一)祛痰作用：

1.小鼠酚红法证实给小鼠灌胃以及皮下注射本药物均能明显增加小鼠呼吸道内酚红洗出量，并随给药剂量的增加作用增强。

2.大鼠毛细管排痰量法：实验证明大鼠灌胃给本药物，能促进大鼠呼吸道分泌物的分泌作用，与生理盐水对照组比较有明显的差异。

3.毛果芸香碱是拟胆碱药，对呼吸道腺体组织和唾液腺有较强的促进分泌作用，将小鼠灌胃给本药物能显著地增加小鼠唾液流出。

4.对纤毛运动的影响：气管纤毛运动测定法，证明能改善气管粘膜纤毛运动，有促进呼吸道内腺体分泌作用，粘液移动速度显著增加。本药物同国外进口的稀化粘素相比较无显著差别。

综上所述：由1、2、3、4实验提示本药物有促进呼吸道腺体组织分泌作用，加速呼吸道粘膜纤毛运动，使痰液粘度下降，加速排痰，达到祛痰作用。本药物与进口的稀化粘素相比，两者的祛痰作用无显著差别。

(二)止咳作用：

氨雾法表明：小鼠灌胃给本药物后有明显的镇咳作用，其作用随剂量的增加而增加。

(三)抗炎作用：

小鼠耳肿胀法：给小鼠灌胃(0.34～0.62g/kg)以及腹腔注射不同剂量(0.04～0.19g/kg)的本药物，实验结果表明本药物的抗炎作用随剂量的增加而增加。

                       一、化痰试验

                (一)本药物对小白鼠的化痰作用

                      (气管段酚红法PO)

1.材料：

(1)样品：受试药物本药物(由本公司自制)

本药物用少许吐温-80助溶后，用生理盐水配制成39.6mg/ml，19.8mg/ml，4.95mg/ml，2.48mg/ml乳悬液。

(2)已知药物—杜鹃素，由本所化学室提供，作为阳性对照药，杜鹃素用少许吐温-80助溶后，用生理盐水配制成31mg/ml。

(3)工具药：酚红、碳酸氢钠、酚红溶液，称取0.5g酚红，用少许5％碳酸氢钠溶液助溶后，加生理盐水至100ml即0.5％的酚红碳酸氢钠溶液；用蒸馏水配制成5％碳酸氢钠溶液。

(4)动物：由医科院动物中心提供雄性体重30克左右的小白鼠。

(5)器材：注射器(2ml，1ml)，试管架、小试管、头部磨平的9号针头手术剪、眼科镊、蛙板、烧杯。

2.方法：

将禁食16小时的小鼠称量、随机分为6组，本药物油396mg/kg，198mg/kg，49.5mg/kg，24.75mg/kg四个剂量组，杜鹃素为阳性药对照组310mg/kg，空白对照组，给等体积生理盐水，上述六组分别灌胃1小时后腹腔注射0.5％酚红溶液0.5ml/只，隔半小时后，脱颈椎处死动物，仰位固定，颈部拉直，手术暴露气管，用1ml注射器吸5％碳酸氢钠溶液0.5ml从口腔插入气管内，反复连续推抽4次，灌洗呼吸道，最后用注射器将灌洗液抽出注入试管中，按上述方法操作4次，共16次，合并洗出液约1.8ml左右，直接与酚红标准管目测比色，与对照组比较统计。

3.实验结果：

本药物的化痰作用    (n＝8 PO)

项目/组别	剂量(mg/kg)	灌洗液酚红浓度(μg/ml)X±SE	P值	增加百分率％
					本药物本药物本药物本药物杜鹃素空白对照	39619849.524.75310mg等体积NS	0.781±0.0841.038±0.2000.469±0.0590.419±0.5590.631±0.1040.306±0.043	＜0.001＜0.01＜0.05＜0.05＜0.05	155.1238.753.036.0106.1

4.结论：本药物(PO)对小鼠有增强气管排泌酚红的作用，其作用随剂量的增加而增强。

                    (二)本药物对小白鼠的化痰作用

                       (气管段酚红法皮下给药)

将小鼠随机分为六组，皮下给药。本药物给药量分别为：264mg/kg、198mg/kg、99mg/kg、49.5mg/kg。

生理盐水为空白对照，杜鹃素620mg/kg为阳性药对照组。

上述各组皮下注射药物之后，隔2小时，ip给0.5％酚红溶液0.5ml/只，以下实验步骤均同灌胃给药。

实验结果：

本药物化痰作用       (n＝8 SC)

项目/组别

剂量(mg/kg)

灌洗液酚红浓度(μg//ml)X＝SE

P值

增加百分率％

本药物本药物本药物本药物杜鹃素空白对照

2641989949.5620mg等体积NS

0.7531±0.1120.5563±0.8890.3938±0.0480.3500±0.0340.7438±0.1280.2750±0.023

＜0.001＜0.01＜0.05＜0.05＜0.01

1741024327171

结论：

皮下注射本药物，对小鼠呼吸道分泌的酚红量亦有增强作用，作用强度随着给药剂量的增加而增加。^[6]

                 (三)、本药物对大鼠的化痰作用

                        (大鼠毛细管排痰量法)

1.材料：

(1)：样品：受试药物—本药物由本公司自制，用少许吐温-80助溶后，用生理盐水配制成21.5mg/ml，13.5mg/ml，105mg/ml乳悬液。

(2)：已知药物—氯化铵作为阳性对照药，用少许吐温-80助溶后，用生理盐水配制成10％溶液。

(3)：工具药—乌拉坦，用生理盐水配制成11％溶液。

(4)：动物：由军事医学科学院动物中心提供200～250g体重的健康大白鼠。

(5)：毛细管(长4～5cm，内径0.6mm)、电子称、注射器、细塑料管、解剖剪、止血钳、眼科镊、手术剪、大鼠固定板、棉线强。

2.方法：

选取健康大鼠禁食16小时，用1.1g/kg乌拉坦麻醉后，仰位固定，平放，切开颈部皮肤分离气管，在甲状软骨下缘正中处两软骨之间用注射针头扎一小孔，然后插入玻璃毛细管一根，使毛细管插到刚好接触管内壁，当毛细管被分泌液充满时立即再换一根，以毛细管内液体重量(mg)作为评价本药物效果(术后休息一小时再插玻璃毛细管，若为灌胃给药，在大鼠刚刚麻醉时即刻从口腔经食道插入细塑料管以备灌胃使用)，给药前收集两小时气管分泌液，灌胃给药休息一小时后再收集两小时分泌液量，比较给药后平均每小时分泌液量是否较给药前增多，判断其祛痰作用的强弱以给药前每小时平均分泌量为正常值给药后平均每小时分泌量如为正常值的170％，或以给药前分泌量最高值为正常值，给药后分泌量是正常值的200％，认为有祛痰作用。(结果如表)

3.结果如表：

    表  本药物对大鼠毛细管排痰法排痰量的影响(PO  n＝5)

组别	剂量	分泌平均值(mg/每小时)
						mg/kg	给药前	给药后	给药后/给药前(％)
生理盐水氯化铵本药物本药物本药物	等体积1g215135105	9.810.711.79.214.2	10.838.832.229.232.9	110363275217230

4.结论：本药物有祛痰作用。^[7]

              (四)、本药物对小鼠静脉注射

                毛果芸香碱流涎作用的影响

1.材料：

(1)样品：本药物，由本公司提供，本药物用少许吐温-80助溶后，加生理盐水，配制成79.2mg/ml，39.6mg/ml，19.8mg/ml乳悬液。

(2)已知药物—必嗽平，作为阳性对照药，必嗽平用少许吐温-80助溶后，加生理盐水配制成3.2mg/ml。

(3)工具药—毛果芸香碱，用生理盐水配制成0.5mg/ml。

(4)动物：由医科院动物中心提供，25～30克雄性小白鼠。

(5)器材：注射器、剪子、组织天平、滤纸、硫酸纸。

2.方法：

将禁食16小时的小白鼠称重，随机分为5组，分别口服一次给药。本药物，给三个剂量组，本药物油792mg/kg、396mg/kg、198mg/kg。必嗽平32mg/kg(口服给药)空白对照组，一次口服10ml/kg的生理盐水。给药1小时后分别各鼠尾静脉注射5mg/kg毛果芸香碱，相继两分钟后擦去每只鼠嘴周围的分泌液，然后将小鼠按于滤纸上三十秒种后，立刻用铅笔描下流涎在滤纸上所湿的范围，待滤纸干后，用硫酸纸重量等表示流涎作用的强度，给药组与对照组进行处理。

3.结果：

本药物对小白鼠静脉注射毛果芸香碱流涎作用的影响(n＝8 PO)

项目/组别

剂量(mg/kg)

硫酸纸重(mg)X±SE

P值

增加百分率％

本药物本药物本药物必嗽平空白对照

79239619832等体积NS

39.25±2.97534±2.46418.5±1.34932.5±3.08215.6±1.917

＜0.001＜0.001＞0.05＜0.001

151.2117.618.4108

4.结论：

表中所示，本药物，必嗽平均能加强毛果芸香碱引起的小鼠流涎作用，本药物的作用随着剂量的增加而增加。^[8]

                   (五)、本药物对纤毛运动的影响

试验目的：观察与比较本药物和进口稀化粘素对呼吸道纤毛运动的影响。

受试药物：本药物—由本公司自制。

          稀化粘素—市售。

实验动物：小鸭雌雄皆有，体重120～160克，由中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所鸭场提供。

试验方法选择：墨汁测定法^[6]。

试验主要步骤：试验分五组本药物、稀化粘素各两个剂量组(0.4g/kg，0.2g/kg)，每组八只，实验前动物禁食，不禁水。称重，ip注射乌拉坦(1.8mg/kg)，戊巴比妥(27mg/kg)麻醉^[7]，固定动物暴露气管(手术)稳定1小时后灌胃给药，对照组给等体积水，10分钟后从气管壁上方注入5μl印度墨汁，观察墨汁向头端运动速度，用秒表及两脚规测出墨汁上沿0.5、1、2、5、10分钟运行距离(cm)。

试验结果：数据及统计学处理。

本药物对小鸭纤毛运动的影响(n＝8ip)

组别	剂量g/kg	粘汁——纤毛运动速度(cm)
							0.5分钟	1分钟	2分钟	5分钟	10分钟
		空白对照组	等体积水	0.92±0.21	1.35±0.34	1.68±0.43						3.09±0.89	5.12±1.74
本药物	0.4						1.06±0.18	1.94±1.13	*2.96±1.28	***6.45±0.40	＞7.0
		0.2	0.93±0.42	1.42±0.42	*2.77±1.09	*  *5.08±1.21						＞7.0
	稀化粘素						0.4	*1.82±0.97	*3.48±2.26	*4.33±2.66	**5.32±1.73		＞7.0
0.2		*1.78±0.80	*2.58±1.80	*3.88±2.10	**4.98±1.49	＞7.0

与空白对照组相比：*P＜0.05；**P＜0.0.1；***P＜0.001

结论：本实验证明本药物、稀化粘素均能改善气管粘膜纤毛活动，能促进呼吸道内腺体分泌作用，对粘液移动速度显著增加，两者相比无显著差别。

二、化学刺激引咳实验

1.材料：

(1)样品本药物用少许吐温-80助溶，加生理盐水配制成43mg/ml、21.5mg/ml、10.5mg/ml的乳悬液。

(2)已知药物可待因配制成0.6％。

(3)工具药(浓氨水C.P)，北京化工厂，以NH₃计：25～28％，NH₄OH。

(4)动物由医科院动物中心提供，20～22g健康昆明种雄性小白鼠。器材：A、医用电动吸引器(带医用真空表)。

B、402超声雾化器。

C、动物容器(直径4厘米，长10厘米玻璃管)。

D、废氨水容器。

E、注射器、跑表。

2.操作方法：

实验前将浓氨水(25～28％)装入402超声雾化器中，取1只小鼠置于动物容器中，开动氨水雾化器以及电动吸引器(医用真空泵指向0.01Mpa)使小鼠接受氨水刺激至预定时间，关闭吸引器，立即取出小鼠，观察1min内咳嗽次数。若1min内出现三次以上典型咳嗽动作(腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴，有时可有咳声)者，算作“有咳嗽”，否则算作“无咳嗽”。设阳性药(可待因)，以及阴性生理盐水对照组，本药物油430mg/kg、215mg/kg、105mg/kg五组，各组均灌胃给药1小时，开始接受浓氨气雾刺激，按照统计学上、下法求半数有效量的原理，改变每只小鼠接受喷雾的时间，观察咳嗽出现与否，并记录。

如下表拟定12.6s、15.9s、20.0s、25.1s、31.6s、39.8s、50.1s、63.1s一系列按等比数安排的喷雾时间(相邻两个时间的对数之差为0.1)。实验时，开始以某一喷雾时间喷雾时间喷雾小鼠，出现咳嗽反应时，则下一只动物就用低一级的时间喷雾。相反若未出现咳嗽反应时，则下一只就用高一级的时间喷雾。将结果填入预先准备好的表格中，凡出现咳嗽的划“+”；而“-”表示该喷雾时间不出现咳嗽，按公式求出给药组以及对照组引起半数小鼠咳嗽所需要的喷雾时间ET₅₀(EDT₅₀)，ET₅₀＝Log^-1c/n。式中n为动物数，c为rx值的总和，r为每个剂量组的动物数。x为剂量(喷雾时间)的对数。结果判断，一般采用R值来估价药物有无镇咳作用和作用强度，凡R值在130％以上者初步认为药物有止咳作用，在150以上者，可认为该药有明显的止咳作用。

3.结果：

本药物镇咳实验结果记录  (n＝12  PO)

组别	剂量(ml/kg)	Sec	Log(x)	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	r	rx
																			生理盐水	N.S等体积	12.615.920.025.131.6	1.11.21.31.41.5	+	-	+	-	+	-	+	-	-	+	+Total	-	56112	6.07.81.415.2	ED50＝18.48
可待因	60mg	20.025.131.639.850.1	1.31.41.51.61.7	-	+	+	-	-	+	-	+	-	+	-Total	+	16512	1.49.08.018.4	ED50＝34.15R＝184.48％
																			本药物	430	25.131.639.850.1	1.41.51.61.7	-	-	+	-	+	-	+	-	+	+	-Total	-	26412	3.09.66.819.4	ED50＝41.37R＝223.86％
优化稀素	215	20.025.131.639.8	1.31.41.51.6	+	-	-	+	-	+	-	+	-	+	-Total	+	16512	1.38.47.517.2	ED50＝27.12R＝130.81％
																			本药物	105	20.025.131.639.8	1.31.41.51.6	+	-	+	-	-	+	-	+	+	-	+Total	+	46212	5.28.43.016.0	ED50＝24.17R＝130.81％

4.结论：本药物从三个剂量组所示均有止咳作用，并随剂量增加止咳作用增强。

                    三、本药物的抗炎作用

                          鼠耳肿胀法

1.材料：

(1)样品：本药物用少许吐温-80助溶，加生理盐水配制成79.4mg/ml、61.5mg/ml、49.2mg/ml、34.0mg/ml的乳悬液。

(2)已知药物：强地松，由总参药品分装厂销售，作为阳性对照药，配制方法同(1)，1.5mg/ml。

(3)工具药：巴豆油混合致炎剂，由0.2ml巴豆油+2ml无水乙醇+7.8ml乙醚配制而成的混合致炎液。

(4)动物：由医科院动物中心提供，25～28克雄性小白鼠。

(5)器材：8mm直径的角膜环钻、镊子、电子称以及注射器(1ml、0.25ml)。

2.方法：

将禁食16小时的小鼠称重，随机分为六组，本药物四个剂量组，794mg/kg、615mg/kg、492mg/kg、340mg/kg。

已知药：强地松15mg/kg作为阳性对照组，上述均一次灌胃给药。空白对照组一次灌胃10ml/kg(NS)。灌胃给药1小时后，每只小鼠左耳前后两面涂0.05ml巴豆油混合致炎液，致炎4小时后将动物脱颈椎处死，用角膜环钻取下小鼠左、右耳园片，称重，左耳重量减去右耳重量，即为肿胀程度，给药组与空白对照组进行处理。

3.结果：

巴豆油诱发小鼠耳部炎症    (n＝8PO)

组别/项目	剂量mg/kg	两耳重量差(mg)(X±SE)	抑制率％	P值
					本药物本药物本药物本药物强地松空白对照	79461549234015等体积NS	8.00±0.8299.500±1.91010.875±1.50012.125±0.95016.750±1.230	52.2443.2835.0727.6169.40	＜0.001＜0.01＜0.01＜0.05＜0.001

4.结论：

表中所示：本药物，强地松均对鼠耳肿胀有明显的抑制作用，本药物的抑制作用随剂量增加而增加。

以同样的方法ip给药

本药物油193mg/kg、103mg/kg、30.8mg/kg。

阳性药一氢化可地松10mg/kg。

空白对照组，10ml/kg生理盐水。

上述五组均一次ip给药，相继半小时后，以每只小鼠左耳0.05ml巴豆油混合液致炎，以下步骤均同PO给药。

结果：

巴豆油诱发小鼠耳部炎症    (n＝8ip)

组别/项目	剂量mg/kg	两耳重量差(mg)(X±SE)	抑制率％	P值
					本药物本药物本药物强地松空白对照	19310330.810等体积NS	6.67±0.6715.36±1.9919.13±1.2714.63±1.7622.00±1.45	69.6830.1813.0533.50	＜0.01＜0.02＜0.05＜0.01

结论：

从表中所示：本药物、氢化可地松ip给药，均有显著抗炎作用，本药物的抗炎作用，随剂量增加而增加。^{[9]、[10]、[11]}

实施例4临床研究

我公司于2003年4月开始由北京大学第三医院为临床负责单位，中日友好医院和北京医院为临床参研单位，对北京九和药业有限公司生产的本药物胶囊(批号20021001)进行随机双盲、平行对照、多中心临床研究，以吉诺通(进口)为对照药，评价其治疗痰液分泌及排痰困难的有效性和安全性。共纳入144例受试者，其中试验组及对照组各72例。完成疗程及观察129例，其中试验组64例，对照组65例。试验组应用本药物胶囊300mg/次，3次/日，对照组应用吉诺通(进口)300mg/次，3次/日；两药均为疗程7-10天。

临床综合疗效结果显示，本药物胶囊与吉诺通疗程结束时的临床控制率分别为51.56％及49.23％(P＞0.05)，临床总有效率分别为82.81％及80.00％(P＞0.05)，表明两药临床疗效相似。

                 表1两组的临床综合疗效比较

	全分析集		符合方案集
					试验组	对照组	试验组	对照组
	临床控制显效好转无效临床控制率(％)总有效率(％)	332061345.83％x2＝0.0573.61％x2＝1.39	322071344.44％P＝0.972372.22％P＝0.4985	33206551.56％x2＝0.0482.81％x2＝1.91					32207649.23％P＝0.978380.00％P＝0.3834

本发明涉及的部分参考文献：

[1]Gelomyrtol forte G.Pohl-Boskamp

GmbH & Co，D-2214 Hohenlckstedt

[2]中华人民共和国药典(2000年版一部)第227页

[3]植物药有效成分手册，人民卫生出版社，1986：668，669

[4]中华人民共和国药典(2000年版一部)第164页

[5]医学动物实验方法，人民卫生出版社：212

[6]中药药理实验，陈奇主编，贵州人民出版社；1988：158，159

[7]中药药理实验方法学，李仪奎主编，上海科学技术出版社；1991：430，433

[8]中华医学杂志，中国医学科学院药物研究所药理室新药组；1977(10)：607，610

[9]麝香药理研究，中国医学科学院，药物研究所，药学学报；1979，11(14)：685，687

[10]药理实验方法，徐叔云，人民卫生出版社；1991：523

[11]中药药理研究方法学，陈奇，人民卫生出版社：646

Claims (7)

1.一种含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物及其用途，其特征是：药物组合物含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯及一定量的药物辅料。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是：含有桉油精(C₁₀H₁₈O)应为标示量的15.0～59.0％，含有柠檬烯(C₁₀H₁₆)应为标示量的15.0～55.0％，含有α-蒎烯(C₁₀H₁₆)应为标示量的5.0～30.0％。

3.如权利要求1和2所述的药物组合物，其特征是：药物组合物可制成固体或半固体形式给药，包括软胶囊、胶丸、硬胶囊，以软胶囊为佳。

4.如权利要求1和2所述的药物组合物，其特征是：药物组合物可制成液体形式给药，包括混悬剂、喷雾剂和乳剂。

5.如权利要求3和4所述的药物组合物，其特征是：药物组合物可经口服、局部给药，优选口服给药。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是：口服给药包括胃溶和肠溶，优选肠溶给药。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是：药物组合物在呼吸道疾病的止咳、消炎、祛痰的治疗作用和促进造影剂的排出方面的用途。