CN1805685A - 脱髓鞘疾病的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗多发性硬化症的新方法和组合物。

Description

脱髓鞘疾病的治疗方法
                    发明领域
本发明涉及含有非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的组合物，和用于治疗脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症的方法。
                    发明背景
a)治疗的适应症
多发性硬化症(MS)是一种影响250000以上美国人的进行性中枢神经系统(CNS)疾病。MS的特征在于与从神经细胞轴突周围绝缘的髓鞘的损失(脱髓鞘)有关的中枢神经系统的神经元损伤。髓鞘质的损失导致电绝缘的损失和由受损神经介导的电路径的“短路”以及进行性神经学损伤。
在多发性硬化症中，髓鞘质片经由慢性炎性自身免疫反应而被身体自身免疫系统破坏。该破坏导致对下面神经纤维的创伤和损害，并且本身可以表现出多种症状，这取决于受损大脑和脊髓的部位。
与MS相关的症状包括手臂和腿疼痛和发麻；局部和全身麻痹，肌肉痉挛和无力；肠和膀胱机能障碍；行走或站立时难以平衡；以及疲劳。多数情况下，患有MS的人完全失去了站立和/或行走能力。在整个疾病过程中会阶段性出现视神经炎。身体疲劳或精神压力会加重这些症状。
约一半患有该疾病的人有复发-缓解的MS，其中，意外发病时临床症状变得更严重(恶化)，过段时间则出现缓解，此时症状稳定或者减轻。另一半的人则是没有症状缓解期的慢性进行性MS。
当突发MS或出现恶化时，经常用高剂量的口服或静脉内注射类固醇来治疗患者，这可以暂时改善一些多发性硬化症症状。尽管进行这种治疗，但渐进性神经系统损伤仍持续。
另一种需要长期非刺激性药物学治疗的疾病是与多发性硬化症(MS)有关的疲劳。在一项对656名MS患者的调查中，78％的人抱怨感到疲劳，60％的人每天都觉得疲劳，22％的人日常生活受到干扰(Freal等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.65：135，1984)。全国多发性硬化症协会评价839名尽管患有MS超过10年但只有较小神经性损伤的患者，在该组温和性受损的患者中疲劳是报道最普遍的症状(Jones，New York：National multiple sclerosis Society，Health Services ResearchReport，1991)。另一项调查中，40％的MS患者列举疲劳是该疾病的最严重症状(Murray，Can.J.Neurol.Sci.12：251，1985)。据报道，疲劳是至多75％的MS患者至少暂时失去能力的原因。
b)非竞争性NMDA受体通道拮抗剂在该适应症和相关适应症中的现有应用
使用金刚胺治疗与MS有关的疲劳。尽管对MS疲劳的机理了解甚少，但认为是由于中枢神经系统范围内神经传导异常所致，并由于神经性失去能力而导致的能量需求增加。MS疲劳的几个特征是，扰乱日常生活的身体机能和活力、因发热而加重并且在晚间变得更糟。为治疗MS疲劳而开方的药物包括金刚胺(amantadine)、苯异妥英(pemoline)和其他刺激剂。在双盲、随机研究中，79％的患者表明金刚胺有利于MS疲劳，但还不了解其有利作用的机理(Krupp等人，Neurology 45：1956，1995)。尽管以严格的方式说明了金刚胺有利于MS疲劳，但该益处对于大多数患者是部分性的，并且仍报道对相当多患者没有益处。
通常而言，已知象美金刚胺(memantine)(EBIXATM)的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂是神经保护性的，认为它们的作用几乎完全在处于兴奋毒性状态的神经元上，该状态是由升高的谷氨酸(主要的兴奋性神经递质)造成的。过量的谷氨酸还可以导致神经元细胞程序死亡的危险增大，认为这是由MS发展和其他神经变性的适应症引起。近年来，FDA批准美金刚胺(NAMFNDATM)在美国用于治疗阿尔茨海默病。
c)其他疗法在该适应症中的现有应用
尝试几种一般的治疗方法来限制MS中免疫-介导的CNS病变，包括抗原-非特定性免疫抑制药物和治疗；抗原-特定性免疫抑制药物和治疗；和细胞因子-特定性疗法。当前一些用于多发性硬化症的单一疗法包括皮质类固醇药物，例如甲基强的松龙(SOLUMEDROLTM)，以减轻急性发作症状，肌肉松弛药，例如盐酸替扎尼定(ZANAFLEXTM)，以及其他生物分子，例如glatiramer醋酸盐(COPAXONETM)和盐酸米托蒽醌(NOVANTRONETM)。具体而言，β-干扰素(IFN-β)已经被试验并被美国食物和药物管理局(FDA)批准为一种MS疗法，例如，干扰素-βla(AVONEXTM、REBIFTM)或干扰素-βlb(BETASERONTM)。还已知其他药物，例如τ-干扰素(例如参见US6060450)，维生素D类似物，例如1.25(OH)2D3(例如参见US 5716946)，IFN-β-2(美国专利公开号US 20020025304)，锗螺胺，(例如参见US4654333)，前列腺素，例如拉坦前列腺素、溴莫尼定、PGE1、PGE2或PGE3。(例如参见美国专利公开号US 20020004525)，四环素及其衍生物，例如米诺环素，多西环素(美国专利公开号US 20020022608)。
                        发明概述
本发明提供一种治疗多发性硬化症的方法，以及用于治疗多发性硬化症的药物组合物。
在一种实施方式中，本发明涉及一种通过服用一种或多种氨基-金刚烷衍生的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂，例如美金刚胺、金刚乙胺(rimantadine)和金刚胺来治疗多发性硬化症的方法。在该实施方式中，为患有多发性硬化症的主体服用非竞争性NMDA受体通道拮抗剂，使得多发性硬化症得到治疗或者至少部分得到减轻。该非竞争性NMDA受体通道拮抗剂作为药物组合物的一部分服用。在另一种实施方式中，对患者进行诊断，例如确定是否必须进行治疗，进而采用本发明的疗法对患者进行治疗。
在一种实施方式中，本发明涉及通过服用一种或多种非竞争性NMDA受体通道拮抗剂，例如美金刚胺、金刚乙胺和金刚胺来治疗与多发性硬化症有关的症状的方法。在该实施方式中，为患有多发性硬化症的主体服用已知的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂，使得多发性硬化症得到治疗或者至少部分得到减轻。
与多发性硬化症有关或者由之引起的症状包括疲劳，手臂和腿疼痛和发麻；局部和全身麻痹，肌肉痉挛和无力；肠和膀胱机能障碍；以及行走或站立时难以平衡。非竞争性NMDA受体通道拮抗剂和/或多发性硬化症药物的量通常可以有效减轻症状并且能够观察到症状的减轻。
本发明还提供包含氨基-金刚烷衍生的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂药物的组合物，并用于治疗患有多发性硬化症的患者。
在一些实施方式中，该非竞争性NMDA受体通道拮抗剂药物是作为药物组合物的一部分服用。在另一种实施方式中，对患者进行诊断，例如确定是否必须进行治疗，进而服用根据本发明的药物组合物对患者进行治疗。非竞争性NMDA受体通道拮抗剂药物的量通常可以有效减轻症状并且能够观察到症状的减轻。
优选地，在本发明中使用的氨基-金刚烷衍生的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂药物包括美金刚胺(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)、金刚乙胺(1-(1-氨基乙基)金刚烷)或金刚胺(1-氨基-金刚烷)。其他氨基-金刚烷-衍生的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂药物是US 5061703中所述的那些。
非竞争性NMDA受体通道拮抗剂药物的服用剂量通常为30-400mg/天。例如，对于美金刚胺而言，该剂量优选大于30mg/天，例如，大约为约30～约80mg/天。美金刚胺以30、40、50、60、70或80mg/天服用。金刚胺以约150～约400mg/天服用，例如，以180、200、250、300、350或400mg/天服用。金刚乙胺以约150～约400mg/天服用，例如，以180、200、250、300、350或400mg/天服用。美金刚胺是特别优选的。
本发明治疗药剂的给药可以是口服、局部服用、鼻内、皮下、肌内或静脉内。
本发明还涉及用于治疗多发性硬化症患者的药剂盒，含有治疗有效剂量的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂和其使用说明。
本发明还包括含有非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的药物组合物，以有效量用于治疗多发性硬化症。
以上说明相当宽泛地提出了本发明较重要的特征，以便可以理解以下对其进行的详细描述，并且更好地理解本发明对本领域的贡献。从以下详细描述可以明显看出本发明的其他目的和特征。
                        发明详述
在权利要求中更具体描述并指出本发明的特征和其他细节。应当理解在此描述的特别实施方式是通过说明方式进行表示，而并非是对本发明的限制。可以在多种实施方式中采用本发明的原则性特征而不会偏离本发明的范畴。除非有其他特别说明，所有份数和百分比都以重量计。在本文件的多个部分引用的科学出版物、专利或专利申请的全部内容通过参考并入本文中。
定义
为了方便起见，本说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语汇集于此。
文中使用的术语“药剂”包括蛋白质、多肽、肽、核酸(包括DNA或RNA)、抗体、分子、化合物、抗生素或药物，以及它们的任何组合。
“治疗”包括任何效果，例如减轻、降低、调节或消除，从而使病况、疾病、紊乱等得到改善。
术语“主体”优选是指哺乳动物。术语主体更优选是指灵长类。术语“主体”更优选是指人类。
“多发性硬化症症状”包括通常观察到的多发性硬化症症状，例如那些在Treatment of Multiple Sclerosis：Trial Design，Results，andFuture Perspectives，ed.Rudick and D.Goodkin，Springer-Verlag，NewYork，1992中描述的症状，特别是48-52页描述的那些症状。
“药物或药学上可接受的”包括当酌情给动物或人类服用时不产生不利的、过敏性或其他不良反应的分子体和组合物。
“药物可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和杀真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常见的介质或药剂与活性成分不相容，此时则需要考虑其在治疗性组合物中的应用。辅助性活性成分也可以掺入所述组合物中。
“药物可接受的盐”包括酸加成盐，是与例如盐酸或磷酸的无机酸或者诸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的有机酸形成的。与自由羧基形成的盐还可以来自例如钠、钾、铵、钙或氢氧化铁的无机碱以及诸如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。
“非竞争性NMDA受体通道拮抗剂”包括氨基-金刚烷、硝基-氨基-金刚烷、氮羰基(nitrone)-金刚烷、硝基氧(nitroxide)-金刚烷及其衍生物。氨基-金刚烷和衍生物包括能够用作N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)类型受体拮抗剂的氨基-金刚烷衍生的或金刚胺-衍生的分子，及其药物可接受的盐和酯类。非竞争性NMDA受体通道拮抗剂家族的成员包括US 5061703中描述的那些。本发明的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂优选是金刚胺、美金刚胺和金刚乙胺。
优选的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂没有具有NMDA拮抗性质的活性代谢产物，并具有可以用于测量的血清浓度水平。
氨基-金刚烷
某些氨基-金刚烷，非竞争性NMDA受体通道拮抗剂已被用于治疗疾病。一种非竞争性NMDA受体通道拮抗剂是美金刚胺，其在德国现在批准用于治疗与阿尔茨海默症和用于治疗帕金森有关的强直状态(Schneider等人，Dtsch.Med.Wschr.109：987(1984))，并临床试验用于治疗多种神经变性的疾病。近年来，在美国FDA批准美金刚胺(EBIXATM NAMENDATM)用于治疗阿尔茨海默病。
已知象美金刚胺的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂是神经保护性的，它们的作用几乎完全施加在由升高的谷氨酸水平引起的兴奋毒性状态的神经元上，并增加细胞钙浓度。谷氨酸是重要的刺激性神经递质。过量的谷氨酸还可以导致神经元细胞程序死亡的危险增大，也认为这是由神经变性的发展引起的。
不希望受理论的束缚，认为美金刚胺发挥神经保护性作用是因为它是NMDA受体通道的微摩尔级拮抗剂(Bormann J.，Eur.J.Pharmacol.166：591(1989))。美金刚胺保护皮质和视网膜神经元培养物免受谷氨酸、NMDA和HIV-1膜蛋白质gpl20的毒性(Deyer等人，Science 248：364，1990)。美金刚胺在体外和体内具有抗低氧性。美金刚胺还防止大鼠中醌醇酸诱导的海马损伤(Keilhoff等人，Eur.J.Pharmacol.219：451，1992)。尽管结构上与其他NMDA通道阻断剂十分不同，但美金刚胺抑制[3H]地佐环平(dizocilpine)(Chen等人，J.Neurosci.12：4427，1992)与脑膜的结合。美金刚胺还阻断其他神经递质-门的促离子型受体，包括烟碱乙酰胆碱受体(Masou等人，Eur.J.Pharmacol.130：187，1986)和5-羟基色胺5-HT3受体(Reiser等人，Brain Res.443：338，1988)。美金刚胺在体外和体内表现出抗低氧性。
据报道，与其他NMDA拮抗剂相比，美金刚胺具有最大的在人脑组织中在PCP和MK-801受体位点结合的作用潜力(Kornhuber等人，Eur J Pharmacol(Mod Pharmacol Sect)1991；206：297-300)。美金刚胺以治疗的浓度结合到死后人额叶皮层的NMDA受体的PCP和MK-801结合位点(Kornhuber等人，Eur J Pharmacol 1989；166：589-590)，并且降低膜电流(Bormann，Eur J Pharmacol 1989；66：591-592)。
化学上，美金刚胺(EBIXATM、NAMENDATM)是金刚烷类的1-氨基-3，5-二甲基金刚烷。
美金刚胺具有合适的药学特征，耐受性好，临床使用多年，副作用小(Kornhuber等人，J Neural Transm Suppl 1994；43：91-104)。美金刚胺几乎不与明显的副作用有关，例如认知缺陷、激动、意识模糊和精神异常(Rabey等人，J Neural Transm 1992；4：277-282；Riederer等人，Lancet，1991 Oct 19；338(8773)：1022-3)，这些副作用可以从其他NMDA拮抗剂看到，例如苯环利定和氯胺酮。美金刚胺在老年人中的耐受性好，因此在欧洲经常作处方药用(Grtelmeyer等人，Arzneim-Forsch/Drug Res 1992；42：904-913)。
不受理论束缚，美金刚胺很少诱导认知缺陷和精神异常的原因可能是，与其他NMDA拮抗剂例如氯胺酮相比，美金刚胺对下丘脑-垂体枢椎(HPA)的作用可以忽略。据报道，NMDA受体与从HPA枢椎释放荷尔蒙的生理脉动性调节有关(Bhat等人，Neuroendocrinology.62(2)：187-97，178-186(1995))，导致肾上腺皮质醇增多症。仅次于所述HPA活性过度，多发性硬化症中的精神病和认知缺陷与增加的多巴胺活性有关(Walder等人，Biol Psyychiatry 2000；48：1121-1132)。美金刚胺对HPA枢椎的作用以及造成多巴胺活性增加的缺乏可以用来解释采用该药物时精神异常出现的比率低。
美金刚胺具有显著的神经营养和调节性质，并且其可以用于调节谷氨酸能的神经传递，同时通过直接的细胞间机制还提供有利的神经营养作用。美金刚胺表现出有效的非竞争性的电压依赖性NMDA拮抗剂性质，其效果可与MK-801相比(参见Bormann，Eur J Pharmacol1989；66：591-592)。美金刚胺还显示出抗惊厥和神经保护性质以及体外多巴胺能的作用(参见Maj，Arzneim Forsch/Drug Res 1982；32：1236-1273)。自从1978使用美金刚胺并在德国批准用于治疗温和的和中等的大脑行为紊乱，其表现为以下主要症状：精力集中和记忆失常、兴趣和动力丧失、过早疲劳和痴呆综合症，以及用于需要提高注意力和警觉(警惕性)的疾病中。美金刚胺也可以用于脑和脊椎强直状态、帕金森和类似帕金森疾病等其他适应症。
在谷氨酸释放减少情况下，神经元变性后，美金刚胺改善了信号传递和神经元的活化。在大量释放谷氨酸情况下，例如局部缺血时，美金刚胺阻断可以介导谷氨酸对神经元兴奋毒性作用的NMDA受体。认为其神经保护性质是由于病理学上对增加的谷氨酸的NMDA受体拮抗作用。认为美金刚胺对帕金森病的效力是由于美金刚胺中和(或调节)升高活性的谷氨酸能皮质-纹路和底丘脑路径的能力引起的(Klockgether和Turski，Trends Neurosci 1989；12：285-286；Ann Neurol1990；28：539-546，和Schmidt等人，Trends Neurosci 1990；13：46-47)。该作用与多巴胺或去甲肾上腺素释放无关。
多年来都报道，美金刚胺对通常在其他神经性疾病例如帕金森症和痴呆中发现的缺乏症状或压抑症状有积极作用。在对痴呆和帕金森症患者的调查中发现，使用美金刚胺可以明显改善情绪低落、焦虑、缺少动力、肢体障碍、警惕性缺乏、短期的记忆和精力集中等症状。一些研究还报道使用美金刚胺出现过兴奋、不安和欣快症等负面效应。因此，美金刚胺可以对多发性硬化症的症状有相似的活化作用。
另一种已被批准有效治疗多种病痛的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂例如有金刚乙胺(1-(1-氨基乙基)金刚烷，FLUMADINETM)，用于预防和治疗人的流感。
金刚胺(1-氨基-金刚烷，SYMMETRELTM)被用来治疗流感和帕金森症(Schwab等人，J.Am.Med.Assoc.(1969)208：1168)。
含有有效量治疗多发性硬化症的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的药物组合物也包括在本发明中。文中描述的方法可以在体内或体外(或者来自体内)进行。
在本发明组合物中使用的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂药物的服用剂量通常为30-400mg/天。例如，对于美金刚胺而言，该剂量优选大于30mg/天，例如，大约为约30～约80mg/天。以30、40、50、60、70或80mg/天服用美金刚胺。以约150～约400mg/天服用金刚胺，例如，以180、200、250、300、350或400mg/天服用。以约150～约400mg/天服用金刚乙胺，例如，以180、200、250、300、350或400mg/天服用。美金刚胺是特别优选的。在优选的实施方式中，一天一次或一天两次口服摄入本发明的化合物。
本发明提供一种治疗多发性硬化症的更有效方法，以及可以用于该方法的治疗多发性硬化症的药物组合物。在一种实施方式中，本发明涉及一种通过服用含有一种或多种非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的组合物来治疗患有多发性硬化症的主体的方法。
在一种实施方式中，公开了治疗多发性硬化症的方法，其中，为患有多发性硬化症的主体服用非竞争性NMDA受体通道拮抗剂，使得多发性硬化症得到治疗或者至少部分得到缓解。该非竞争性NMDA受体通道拮抗剂作为药物组合物的一部分服用。在另一种实施方式中，对患者进行诊断，例如确定是否必须进行治疗，进而服用根据本发明的组合物对患者进行治疗。非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的量通常可以有效减轻症状，并能够观察到症状的减轻。
服用规范
以任何适当的方式服用本发明的组合物，以获得所希望的对患者多发性硬化症的治疗。
本发明提供一种治疗多发性硬化症的更有效方法，以及可以用于该方法的治疗多发性硬化症的药物组合物。
本发明还涉及用于治疗多发性硬化症患者的药剂盒，含有用于治疗或至少部分减轻疾病症状的治疗有效剂量的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂和其使用说明。
本发明适合减轻多发性硬化症的症状。与多发性硬化症有关或者由之引起的症状包括疲劳，手臂和腿疼痛和发麻；局部和全身麻痹，肌肉痉挛和无力；肠和膀胱机能障碍；以及行走或站立时难以平衡。非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的量通常可以有效减轻症状并且能够观察到症状的减轻。
为了评价患者是否从该治疗受益，可以以定量方式检查患者的症状，例如，通过减轻运动机能障碍的症状、改善认知能力或缓解认知能力的下降，或者减轻精神病学症状。在成功的治疗中，患者状况得到改善(例如，症状减轻、认知能力改善或认知能力的下降得到缓解，或者精神病学症状减轻)。
对于每种药物，剂量是治疗成功和患者康复的重要部分。各情况下，在特定范围内，医师应该根据特定患者，视性别、年龄、体重、病理状态和其他因素而决定最佳剂量。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的活性药剂。该化合物的量取决于所治疗的患者。在决定合适的量时应该考虑患者的体重、疾病的严重程度、给药方式以及开方医师的经验。确定治疗有效量的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂显然在本领域技术人员的能力范围内。
有些情况下可能必须使用药物包装说明书所述范围以外的剂量来治疗患者。这些情况对开方医师而言是明显的。必要时，医师结合特定患者的反应，还知道怎样以及何时中断、调整或者停止治疗。
制剂和给药
以适当配制的剂量形式服用本发明的化合物。以药物可接受的盐或药物组合物的形式给患者服用该化合物。以药物组合物服用的化合物与合适的载体或赋形剂混合，从而使组合物中存在治疗有效的量。术语“治疗有效的量”是指获得希望的终点(例如，减轻与多发性硬化症有关的症状)所必需的化合物的量。
多种制剂可以用于配制含有非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的药物组合物，包括固态、半固态、液态和气态形式。用于配制和给药的技术在“Remington：The Science and Practice of Pharmacy，TwentiethEdition，”Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA中可以找到。这些剂型的实例为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、糖衣丸、凝胶、浆液、膏剂、溶液栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。该制剂可以以局部或全身性方式或者以存放物或持续释放方式进行给药。可以以多种方式服用该组合物。在优选的实施方式中，给药途径是口服。在其他实施方式中，可以使用的途径为颊、直肠、肠道外、腹膜内、皮内、经皮、鼻内和气管内的方式。本发明的组合物可以与多种药物赋形剂组合服用，包括稳定剂、载体和/或胶囊制剂，如文中所述。
根据本说明书，该药物或药学组合物的制备对本领域技术人员而言是已知的。通常，可以以固态形式；以用于口服的片剂或其他固态；以时间释放胶囊来制备这样的组合物。
为了人类服用，制剂应满足FDA所要求的无菌CMC制备标准。
期望该化合物的服用是经口腔供给(固态或液态)。服用本发明化合物特别合适的频率是一天一次或一天两次。
对于制剂而言，以与剂量制剂相容的方式给药治疗，所用量是药学上有效的。该制剂易于以多种剂量形式给药，例如所述的口服制剂，但也可以采用修饰的药物释放片剂和胶囊等。在本文中，待服用的活性成分的量和组合物的体积取决于待治疗的主体动物。给药所要求的活性化合物准确量取决于医师的经验并视各个体而异。
通常使用用来分散该活性化合物的小体积组合物。适当的服药规则也是可变的，但通常作法是，起初服用该化合物并观察结果，然后以其他间隔服用进一步受控的剂量。可以在含水溶剂或非水溶剂中通过溶解、悬浮或乳化来配制本发明化合物。植物油(例如，芝麻油)或类似的油类、合成的脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯类以及丙二醇是非水溶剂的实例。还可以使用含水溶液，例如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。
可以在适当混有表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中制备作为游离碱或药学上可接受的盐的活性化合物溶液。还可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物以及油类中制备分散体。在通常的存放和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂，以防止微生物的生长。
可以通过混合本领域众所周知的药物可接受的载体而配制口服制剂。所述载体能够使该化合物被配制为，例如片剂、丸剂、胶囊、溶液、悬浮液、持续释放的剂型；粉剂、液体或凝胶，适于患者口服摄入。可以多种方式获得口服使用的制剂，包括使该化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得的混合物，加入合适的助剂，并处理该颗粒混合物。以下列举可以在口服制剂中使用的赋形剂的实例：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、非面筋的小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。口服制剂包括通常使用的赋形剂，例如，药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
在某些确定实施方式中，口服药物组合物含有惰性稀释剂或可吸收的可食用载体，或者它们可以被包含在硬壳或软壳的明胶胶囊中，或者它们可以被压成片剂，或者它们可以直接掺入食用的食物中。对于口服治疗性给药，该活性化合物可以与赋形剂混合，并以可摄取的片剂、口腔含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、干胶片等形式使用。这样的组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。该组合物和制剂的百分含量当然可以改变，一般为约2～约75％重量单位，或者优选为25-60％。在这种治疗有用的组合物中活性化合物的量应该能够获得合适的剂量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下物质：粘结剂、如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精可以加入，或者调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃甜味品。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型材料外，还可以含有液体载体。各种其他材料可以作为涂层存在，或者要不就修饰该剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以涂覆虫胶、糖或两者都有。酏剂的糖浆可以含有活性化合物蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂、染料和调味品，例如樱桃或橙味。
本发明的组合物还可以从加压包装、喷雾器或从干粉吸入器中以气雾喷剂供给。可以在喷雾器中使用的合适推进剂例如包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。可以通过安装阀来确定剂量，从而在加压气雾剂情况下传送受控量的化合物。
用于吸入或喷入的组合物包括在药物可接受的含水溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。该液体或固体组合物可以含有以上提出的合适的药物可接受的赋形剂。优选该组合物通过口服或鼻呼吸路径进行给药，用于局部或全身作用。可以使用惰性气体对在优选为无菌的药物可接受溶剂中的组合物进行喷雾。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或者该雾化装置可以附属于面具、帐状物或间歇性正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉剂组合物可以以合适方式从传送该制剂的装置服用，优选口服或经鼻给药。
适合其他给药模式的别的剂型包括直肠胶囊或栓剂。对于栓剂而言，可以包括常见的粘结剂和载体，例如，聚(亚烷基)二醇或甘油三酯；这样的栓剂可以由含有0.5％～10％，优选1％～2％活性成分的混合物形成。
由本发明方法治疗的主体是哺乳动物，更优选是人类。这些方法的以下性质或应用主要是针对人类进行描述，尽管它们也可以用于非人的哺乳动物，例如猿、猴子、狗、鼠等。因此本发明也可以用于兽医领域。
本发明的药物组合物用于治疗多发性硬化症。本发明的药物组合物还用于治疗由多发性硬化症引起的症状。与多发性硬化症有关或由之引起的症状包括运动失常，例如非故意运动、反常运动和舞蹈病；认知改变，例如智力损伤、心智适应困难、理解新信息困难和记忆回忆困难；和精神病症状，例如抑郁、焦虑、强迫性、烦躁不安、冲动、社交退缩、激发活力困难、精神异常、幻觉、错觉和自杀倾向。
                        实施例
实施例1：美金刚胺试验
在该实施例中，描述了用于多发性硬化症的美金刚胺剂量的一系列比较研究。该研究是对多种美金刚胺剂量的多中心、双盲、随机、无效对照剂-对比的效力研究。该试验记录了6～10个地点的125名MS患者。研究期限为1年。
患者.适于该研究的患者包括IFN自然患者，年龄在18-55之间，在过去2年内诊断为复发-缓解的MS(RR-MS)。这样的患者在MRI扫描大脑时典型地表现出脱髓鞘，并且扩展残疾状态等级(EDSS)评分为0～3.5之间。
研究设计.治疗，双盲，效力研究。
研究评价.初始筛选评价包括，全部的神经病学和医学病史，身体和神经病学检查，包括扩展残疾状态等级(EDSS)，行走指标(AI)，疾病阶段(DS)等级MS功能综合评分，PASAT，9眼钉测试，和25步行走时间。进行12引线的心电图(EKG)和胸部x-射线。评价血清化学以及电解质和甲状腺刺激的荷尔蒙(TSH)水平。进行大脑MRI(有和没有钆)、尿分析和尿妊娠试验(对具有生殖能力的妇女而言)。采集血样以进行机理研究。在研究第1天重复神经病学检查和MRI扫描。在最初的24周治疗期间，每4周患者返回研究中心进行计划的后续检查，并且在36和48周也返回。在12、24、36和4-8周基准上，由评估医师进行详细的神经病学评价，包括FS和EDSS评分，需要时进行复发评价。连续获得血样用于血液生物化学，和甲状腺功能测试，和用于检查中和抗体(Nab)滴定度。复发定义为：出现新症状或者旧症状更严重，伴随有盲评价者在神经病学检查中的适当客观发现，在不发烧情况下持续至少24小时，并在至少30天临床稳定或改善之前。在研究第1天进行MRI扫描，并每4周进行一次，直到24周。在48周，进行最后的扫描，限制研究开始前的扫描。主要终点是在24周期间剩下的没有复发的患者比例。
治疗.患者随机接受以下一种研究方案：方案1：美金刚胺30，mg每天口服；方案2：美金刚胺40mg/天；方案3：美金刚胺50mg/天；方案4：美金刚胺60mg/天；方案5：美金刚胺70mg/天；方案6：美金刚胺80mg/天；方案7，空白对照剂。该研究共持续1年。
实施例2：金刚胺试验
在该实施例中，描述了用于多发性硬化症的美金刚胺剂量的一系列比较研究。该研究是对多种美金刚胺剂量的多中心、双盲、随机、无效对照剂-对比的效力研究。该试验记录了6～10个地点的125名MS患者。研究期限为1年。
患者.适于该研究的患者包括IFN自然患者，年龄在18-55之间，在过去2年内诊断为复发-缓解的MS(RR-MS)。这样的患者在MRI扫描大脑时典型地表现出脱髓鞘，并且扩展残疾状态等级(EDSS)评分为0～3.5之间。
研究设计.治疗，双盲，效力研究。
研究评价.初始筛选评价包括，全部的神经病学和医学病史，身体和神经病学检查，包括扩展残疾状态等级(EDSS)，行走指标(AI)，疾病阶段(DS)等级MS功能综合评分，PASAT，9眼钉测试，和25步行走时间。进行12引线的心电图(EKG)和胸部x-射线。评价血清化学以及电解质和甲状腺刺激的荷尔蒙(TSH)水平。进行大脑MRI(有和没有钆)、尿分析和尿妊娠试验(对具有生殖能力的妇女而言)。采集血样以进行机理研究。在研究第1天重复神经病学检查和MRI扫描。在最初的24周治疗期间，每4周患者返回研究中心进行计划的后续检查，并且在36和48周也返回。在12、24、36和4-8周基准上，由评估医师进行详细的神经病学评价，包括FS和EDSS评分，需要时进行复发评价。连续获得血样用于血液生物化学，和甲状腺功能测试，和用于检查中和抗体(Nab)滴定度。复发定义为，出现新症状或者旧症状更严重，伴随有盲评价者在神经病学检查中的适当客观发现，在不发烧情况下持续至少24小时，并在至少30天临床稳定或改善之前。在研究第1天进行MRI扫描，并每4周进行一次，直到24周。在48周，进行最后的扫描，限制研究开始前的扫描。主要终点是在24周期间剩下的没有复发的患者比例。
治疗.患者随机接受以下一种研究方案：方案1：金刚胺180，mg每天口服；方案2：金刚胺200mg/天；方案3：金刚胺250mg/天；方案4：金刚胺300mg/天；方案5：金刚胺350mg/天；方案6：金刚胺400mg/天；方案7，空白对照剂。该研究共持续1年。
实施例3：金刚乙胺试验
在该实施例中，描述了用于多发性硬化症的美金刚胺剂量的一系列比较研究。该研究是对多种美金刚胺剂量的多中心、双盲、随机、无效对照剂-对比的效力研究。该试验记录了6～10个地点的125名MS患者。研究期限为1年。
患者.适于该研究的患者包括IFN自然患者，年龄在18-55之间，在过去2年内诊断为复发-缓解的MS(RR-MS)。这样的患者在MRI扫描大脑时典型地表现出脱髓鞘，并且扩展残疾状态等级(EDSS)评分为0～3.5之间。
研究设计.治疗，双盲，效力研究。
研究评价.初始筛选评价包括，全部的神经病学和医学病史，身体和神经病学检查，包括扩展残疾状态等级(EDSS)，行走指标(AI)，疾病阶段(DS)等级MS功能综合评分，PASAT，9眼钉测试，和25步行走时间。进行12引线的心电图(EKG)和胸部x-射线。评价血清化学以及电解质和甲状腺刺激的荷尔蒙(TSH)水平。进行大脑MRI(有和没有钆)、尿分析和尿妊娠试验(对具有生殖能力的妇女而言)。采集血样以进行机理研究。在研究第1天重复神经病学检查和MRI扫描。在最初的24周治疗期间，每4周患者返回研究中心进行计划的后续检查，并且在36和48周也返回。在12、24、36和4-8周基准上，由评估医师进行详细的神经病学评价，包括FS和EDSS评分，需要时进行复发评价。连续获得血样用于血液生物化学，和甲状腺功能测试，和用于检查中和抗体(Nab)滴定度。复发定义为，出现新症状或者旧症状更严重，伴随有盲评价者在神经病学检查中的适当客观发现，在不发烧情况下持续至少24小时，并在至少30天临床稳定或改善之前。在研究第1天进行MRI扫描，并每4周进行一次，直到24周。在48周，进行最后的扫描，限制研究开始前的扫描。主要终点是在24周期间剩下的没有复发的患者比例。
治疗.患者随机接受以下一种研究方案：方案1：金刚乙胺180，mg每天口服；方案2：金刚乙胺200mg/天；方案3：金刚乙胺250mg/天；方案4：金刚乙胺300mg/天；方案5：金刚乙胺350mg/天；方案6：金刚乙胺400mg/天；方案7，空白对照剂。该研究共持续1年。
                        等价方案
仅使用常规试验方法，本领域技术人员即可以认识到或者能够确定文中所述特定方法的多种等价方案。认为这样的等价方案在本发明范围内，并且被随后的权利要求所涵盖。可以对本发明进行的各种替换、变化和改进都不会偏离如权利要求所定义的本发明的精神和范围。其他方面、优点和改进都落入本发明范围内。在整个申请中引用的所有参考内容、颁发的专利和公开的专利申请都通过参考而完全并入本文中。那些专利、申请和其他文献中的适当成分、工艺和方法都可以为本发明及其实施方式所选用。

Claims (17)

1.一种治疗多发性硬化症的方法，该方法包括为患有多发性硬化症的主体服用非竞争性NMDA受体通道拮抗剂，使得所述多发性硬化症得到治疗或者至少部分得到减轻。
2.一种治疗多发性硬化症的方法，该方法包括为需要该治疗的患者服用含有非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的药物组合物，其量可以有效治疗所述患者的所述多发性硬化症。
3.一种治疗多发性硬化症的方法，该方法包括诊断需要治疗的患者，并为需要该治疗的患者服用非竞争性NMDA受体通道拮抗剂，使得所述多发性硬化症得到治疗或者至少部分得到减轻。
4.权利要求1的方法，其中所述非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的量可以有效减轻症状，并能够观察到症状的减轻。
5.权利要求1的方法，其中所述非竞争性NMDA受体通道拮抗剂选自美金刚胺、金刚乙胺和金刚胺。
6.权利要求1的方法，其中所述治疗是口服给药。
7.权利要求1的方法，其中所述非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的量至少为每天约30～400mg。
8.权利要求1的方法，其中非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的剂量至少为约30～180mg/天。
9.权利要求1的方法，其中非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的剂量至少为约30～80mg/天。
10.权利要求1的方法，其中非竞争性NMDA受体通道拮抗剂的剂量至少为约180～400mg/天。
11.一种用于治疗多发性硬化症患者的药剂盒，含有治疗有效剂量的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂和其使用说明。
12.权利要求11的药剂盒，其中所述非竞争性NMDA受体通道拮抗剂选自美金刚胺、金刚乙胺和金刚胺。
13.一种药物组合物，含有治疗多发性硬化症有效量的非竞争性NMDA受体通道拮抗剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中非竞争性NMDA受体通道拮抗剂选自美金刚胺、金刚乙胺和金刚胺。
15.一种治疗多发性硬化症的方法，该方法包括为具有多发性硬化症症状的主体服用非竞争性NMDA受体通道拮抗剂，其量可以有效减轻该症状，并能够观察到症状的减轻。
16.权利要求15的方法，其中该症状选自疲劳，手臂和腿疼痛和发麻；局部麻痹，全身麻痹，肌肉痉挛，肌肉无力；肠机能障碍，膀胱机能障碍；以及行走或站立时难以平衡。
17.一种治疗多发性硬化症的方法，该方法包括为患有多发性硬化症的主体以至少30mg/天的剂量服用美金刚胺。
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