JP2024517194A

JP2024517194A - サイケデリック薬の用量を漸増する方法

Info

Publication number: JP2024517194A
Application number: JP2023566881A
Authority: JP
Inventors: バロウ，ロバート; アール．カーリン，ダニエル
Original assignee: Mind Medicine Inc
Current assignee: Mind Medicine Inc
Priority date: 2021-05-03
Filing date: 2022-05-01
Publication date: 2024-04-19
Also published as: EP4333979A4; AU2022268891A1; IL308068A; EP4333979A1; WO2022235529A1; CA3216939A1; TW202245767A

Abstract

漸増投薬レジメンにおいて個人にサイケデリック薬を投与することと、幻覚及び知覚障害という副作用を軽減することによって、幻覚及び知覚障害という副作用を回避する、サイケデリック薬を投薬する方法。漸増投薬レジメンにおける投与の用量及び時間に応じた包装に分けられた剤形の、薬学的に有効な量のサイケデリック薬と、使用のための説明書とを含む、サイケデリック薬の漸増投薬レジメンを施すためのキット。漸増投薬レジメンにおいて、ある状態又は疾患を有する個人にサイケデリック薬を投与することと、治療中の幻覚及び知覚障害という副作用を軽減することによって、サイケデリック薬で個人を治療する方法。

Description

発明の背景
１．技術分野
本発明は、サイケデリック薬を投薬するための組成物及び方法に関する。

２．背景技術
リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）を含めたサイケデリック薬は、意識の変化、前向きな感情、内省促進、環境、身体、及び自己の認知の変化、並びに共感覚、神秘的な種類の経験、及び自我崩壊の経験を含めた、独特な主観的効果を誘発することができる物質である（Carhart-Harris et al., 2016b；Dolder et al., 2016；Holze et al., 2021；Liechti, 2017；Passie et al., 2008；Schmid et al., 2015）。

ＬＳＤ、シロシビン、ＤＭＴ、及びメスカリンを含めたすべてのセロトニン作動性サイケデリック薬は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体でのアゴニスト活性を伴う非特異的セロトニンアゴニストであり（Rickli et al., 2016）、したがって、概して大きく類似する効果を生じることができる。さらに、サイケデリック物質は、ＬＳＤについての臨床研究に具体的に示されている通り、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の活性化を介する、ヒトにおけるその急性の効果を生じる（Holze et al., 2021；Preller et al., 2017）。ＬＳＤ及び他の幻覚薬は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の部分アゴニストである（Lopez-Gimenez, et al. Hallucinogens and Serotonin 5-HT2A Receptor-Mediated Signaling Pathways. Curr Top Behav Neurosci. 2018;36:45-73；Canal CE. Serotonergic Psychedelics: Experimental Approaches for Assessing Mechanisms of Action. Handb Exp Pharmacol. 2018;252:227-260）。

その治療的利益に寄与する可能性があるサイケデリック薬の急性の効果には、他に詳細に記載されている通り、開放状態の増大によって治療的関係を強化すること、信頼、人とのつながり又は融和（emulsion）の感情、心理学的問題を捉える力、及び神経再生プロセスの刺激が含まれる（Vollenweider & Preller, 2020）。

特に治療的であると考えられる用量での、サイケデリック薬投与は、幻覚又は知覚障害という副作用を有する（Ungerleider, J. THOMAS.“The acute side effects from LSD.”The problems and prospects of LSD (1968): 61-68）、（Nichols, Psychedelics, Pharmacol Rev 68:264-355）。これらの副作用により、対象にとって、直接的な医師の監督下以外でサイケデリック薬を投与することが安全でなくなり、また医師の監督下であるかにかかわらず、患者が運転している、機械を操作している間に副作用が起こる場合に、患者に安全性に対する重大なリスクを与える可能性がある。サイケデリック薬投与の特徴であるこれらの副作用は、（ケタンセリンなどの５－ＨＴ２Ａアンタゴニストの投与による）この活性の遮断が、これらの精神賦活性／幻覚発現性副作用を減弱することができるという事実によって証明されている通り、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体での薬物の活性によって媒介される（Holze et al., 2020）。

サイケデリック薬の（例えば、毎日の）反復投与は、臨床的利益を質的に有することが示されている一方で、幻覚／知覚障害の副作用は、Buchborn (2016)によって概説されている通り、タキフィラキシーに起因して（すなわち、５－ＨＴ２Ａ受容体のダウンレギュレーションを介して）、治療の数日後に消失し得る。とはいえ、サイケデリック薬物を投与してから最初の数日間、対象は、幻覚、知覚障害、及び患者にリスクを与える可能性がある他のものという共通の有害事象を受ける可能性がある。

Cleveland Clinicは、漸増が、ある人の体が薬物にどのように反応するかを見るための時間を取ることによって、潜在的な副作用を制限する方法であるということを記載している。ここでは、薬物適用は、低用量で開始され、次いで、この用量を、最大有効用量（目標用量）が達成される又は副作用が生じるまで、２～３週ごとに上昇させる。Caffrey, et al. (Ther Adv Drug Saf. 2021 Jan 19; 11: 2042098620958910)は、漸増は、薬物適用の使用及び副作用を最小限にしながら、可能な最も低い用量での治療を提供するために、一般的に、狭い治療指数を有する薬物に使用されることを記載している。これは、個別化医療を提供するための患者中心の手法である。漸増は、抗生物質、抗凝固薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗精神病薬、オピオイド、及び刺激薬に使用されている。

望ましくない副作用を回避又は軽減するサイケデリック薬での治療の必要性が依然として存在する。

発明の概要
本発明は、漸増投薬レジメンにおいて個人にサイケデリック薬を投与することと、幻覚及び知覚障害という副作用を軽減することによって、幻覚及び知覚障害という副作用を回避する、サイケデリック薬を投薬する方法を提供する。

本発明は、漸増投薬レジメンにおける投与の用量及び時間に応じた包装に分けられた剤形の、薬学的に有効な量のサイケデリック薬と、使用のための説明書とを含む、サイケデリック薬の漸増投薬レジメンを施すためのキットを提供する。

本発明はまた、漸増投薬レジメンにおいて、ある状態又は疾患を有する個人にサイケデリック薬を投与することと、治療中の幻覚及び知覚障害という副作用を軽減することによって、サイケデリック薬で個人を治療する方法を提供する。

図面の説明
添付の図面に関連するとみなされる場合の以下の詳細な説明を参照することによって、同様のものが、より良く理解されるようになることから、本発明の他の利点は、容易に理解される。

時間に対する用量のグラフである。

発明の詳細な説明
本発明は、漸増投薬レジメンにおいて個人にサイケデリック薬を投与することと、幻覚、知覚障害、及びサイケデリック薬の他の直ちに検出可能な影響という副作用を軽減することによって、所望される治療的利益を保持しながら幻覚及び知覚障害という副作用を回避する、サイケデリック薬を投薬するための方法を提供する。

より具体的には、漸増投薬レジメンは、個人に開始用量を投与することと、設定量の時間で、用量を設定量、増大させること、及び増大された用量を個人に投与することと、個人が治療される期間にわたって、所望される最大用量に達するまで、これらのステップを繰り返すこととを含むことができる。投薬レジメンは、一般に、以下の式によって説明することができる：用量＝Ｘ（開始用量）＋Ｙ（用量増大分）＊Ｚ（期間）。

（例えば毎日１００μｇのＬＳＤの）毎日の反復投与という以前の使用とは異なり、開始用量は、知覚未満の用量（例えば、１０μｇ）であり得、幻覚の副作用を決して有しないであろうが有効な用量（漸増レジメンの非存在下で投与された場合に知覚的／幻覚発現性であろう用量）（例えば、治療的目標用量としての３０、５０、１００、又は２００μｇ）を達成するであろうレジメンにおいて、時間と共に次第に増やすことができる。例えば、開始用量は、１０μｇであり得、これは、（２、３、４、５、６、又は７日ごとに）１０μｇずつ増大される。他の開始用量は、以下に記載される範囲の範囲内であり得る。投薬の他の例は、Buchborn (2016)において参照することができる。

期間は、時間単位、日単位、週単位、月単位、若しくは年単位、又は非投薬の間隔を伴う用量漸増の間隔であり得、ここでは、各用量漸増期間により、所望される治療効果を保持又は増強しながら、幻覚、知覚、及びサイケデリック薬の他の検出可能な影響を回避することができるようになる。

開始用量及び増大された用量レベルは、１日１回、１日２回、又は１日３回投与することができ、また、介護者、医療提供者によって投与するか、又は監督下で若しくは監督を伴わずに患者によって自己投与することができる。

用量増大分は、１０、２０、３０、又は５０μｇなどの、いずれかの少量であり得、薬物及び製剤の差異、並びに患者固有の因子、例えば体重、身長、体表面積、生化学的アッセイ、代謝アッセイ、又はゲノムアッセイによって、もたらす及び決定することができる。

使用される剤形は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、経皮貼付剤、埋め込み型の装置、液剤、ゲル、乳剤、又はあらゆる固体若しくは液体剤形、又は剤形のいくつかの組み合わせ、並びに以下にさらに記載されるものなどの、あらゆる好適な剤形であり得る。

開始用量はまた、医師の監督下で投与される、より大きい負荷用量であってもよく、副作用を最初の用量のみに制限しながら治療利益を維持するために、それに、知覚未満の反復用量が続く。

本発明におけるサイケデリック薬は、限定はされないが、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、シロシビン、メスカリン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、その塩、その酒石酸塩、その類似体、又はその同族体であり得る。好ましくは、サイケデリック薬の用量は、意味ある効果を提供するものである。０．０１～１ｍｇ（１０～１０００μｇ）の用量のＬＳＤを使用することができる。シロシビンは、５～５０ｍｇで投薬することができ、メスカリンは、５０～８００ｍｇで投薬することができ、５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、１～２０ｍｇで投薬することができ、ＤＭＴは、２０～１００ｍｇで投薬することができ、ＤＯＩは、０．１～５ｍｇで投薬することができ、ＤＯＢは、０．１～５ｍｇで投薬することができる。サイケデリック薬物の効果は、投与後、１～１２時間持続することができ、この時間中、個人は、精神科医などの医療関係者によって監督され得る。より低い用量が与えられるならば、医師の監督は、不要であり得る。

本発明は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体をダウンレギュレーションさせる（又はこの受容体の発現を低下させる）ことによって、又は、サイケデリック薬物の幻覚発現性の影響を徐々に低下させる別の作用機序によって、その臨床効果を果たすことができる。

本発明の化合物は、個々の患者の臨床状態、投与の部位及び方法、投与のスケジューリング、患者の年齢、性別、体重、及び医師に公知の他の因子を考慮して、適正診療規範に従って投与及び投薬される。したがって、本明細書の目的での薬学的に「有効な量」は、当技術分野で公知である通りのこうした考慮によって決定される。この量は、限定はされないが、生存率向上又はより迅速な回復、又は症状の改善若しくは消失、及び当業者によって適切な尺度として選択される他の指標を含めた、向上を達成するのに有効でなければならない。

本発明の方法では、本発明の化合物は、様々な様式で投与することができる。本発明の化合物は、化合物として投与することができ、単独で、又は薬学的に許容し得る担体、希釈剤、補助剤、及びビヒクルと組み合わせた活性な成分として投与することができることに留意するべきである。これらの化合物は、経口的に、経皮的に、皮下に、又は非経口的に（静脈内、筋肉内、及び鼻腔内投与が含まれる）投与することができる。治療される患者は、温血動物、特に、ヒトを含めた哺乳類である。薬学的に許容し得る担体、希釈剤、補助剤、及びビヒクル、並びに植込み担体は、一般に、本発明の活性な成分とは反応しない、不活性な、非毒性の固体若しくは液体充填剤、希釈剤、又は被包材料を指す。

用量は、単一用量、又は反復用量、又は数時間、数日、数週、若しくは数か月の期間にわたる持続用量であり得る。

本発明の化合物が非経口的に投与される場合、これは、一般に、舌下若しくは頬側溶解錠、溶解フィルム、鼻腔内粉末、鼻腔内溶液、吸入粉末、吸入溶液、経皮貼付剤、経皮貼付剤（マイクロニードル若しくは他の浸透促進因子を伴うもの）に、又は注射可能な単位剤形（液剤、懸濁剤、乳剤）として、製剤化されることとなる。注射に適した医薬製剤には、滅菌水溶液又は分散、及び滅菌注射可能溶液又は分散への再構成のための滅菌粉末が含まれる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、好適なそれらの混合物、及び植物油を含有する、溶媒又は分散媒であり得る。

適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。非水性ビヒクル、例えば綿実油、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、又はラッカセイ油、及びエステル、例えばミリスチン酸イソプロピルも、化合物組成のための溶媒系として使用することができる。さらに、抗菌性保存剤、抗酸化剤、キレート剤、及び緩衝液を含めた、組成物の安定性、無菌性、及び等張性を増進する様々な添加剤を添加することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましいであろう。注射可能な医薬剤形の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらすことができる。しかし、本発明によれば、使用されるいずれのビヒクル、希釈剤、又は添加剤も、化合物と適合性がなければならないであろう。

滅菌注射可能溶液は、本発明を実施する際に利用される化合物を、所望される通り、様々な他の成分と共に、必要とされる量の適切な溶媒に組み込むことによって調製することができる。

本発明の薬理学的製剤を、様々なビヒクル、補助剤、添加剤、及び希釈剤などの任意の適合性のある担体を含有する注射可能製剤で、患者に投与することもできるし；又は本発明で利用される化合物を、徐放性の皮下植込み錠又は標的化送達システム、例えばモノクローナル抗体、ベクターによる送達、イオン導入、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェアの形態で、患者に非経口的に投与することもできる。本発明で有用な送達システムの例には、５，２２５，１８２；５，１６９，３８３；５，１６７，６１６；４，９５９，２１７；４，９２５，６７８；４，４８７，６０３；４，４８６，１９４；４，４４７，２３３；４，４４７，２２４；４，４３９，１９６；及び４，４７５，１９６が挙げられる。他の多くのこうした植込み錠、送達システム、及びモジュールは、当業者に周知である。

本発明は、漸増投薬レジメンにおける投与の用量及び時間に応じた包装に分けられた剤形の、薬学的に有効な量のサイケデリック薬と、使用のための説明書とを含む、サイケデリック薬の漸増投薬レジメンを施すためのキットを提供する。開始用量と、それぞれの追加の増大された用量は、個人がこれらを容易に区別するために、異なる色及び／又は大きさのものであり得る。増大された用量は、単一の剤形又は複数の分離した剤形（すなわち、それぞれの用量増大分についての１つの剤形（すなわち、錠剤、貼付剤など））であり得る。包装は、各用量が摂取されるべき期間、例えば、時間単位、日単位、週単位、月単位、又は年単位を表示することができる。包装は、個人が、各投与に必要とされる正確な用量を取り出すことを可能にする、バブル／ブリスターパック形状であり得る。

本発明の方法で治療される状態又は疾患には、限定はされないが、不安症（進行した段階の疾病、例えば癌における不安、並びに全般不安症が含まれる）、うつ病（産後うつ病、大うつ病性障害、及び治療抵抗性うつ病が含まれる）、頭痛障害（群発頭痛及び片頭痛が含まれる）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パーソナリティ障害（素行障害が含まれる）、ストレス障害（適応障害及び心的外傷後ストレス障害が含まれる）、薬物障害（アルコール依存、ニコチン依存、オピオイド依存、コカイン依存、メタンフェタミン依存が含まれる）、他の嗜癖（ギャンブル障害、摂食障害、及び身体醜形障害が含まれる）、疼痛、神経変性障害（認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、運動障害（本態性振戦、遅発性ジスキネジアなど）、自閉スペクトラム症、摂食障害、又は神経障害（脳卒中若しくは外傷性脳損傷など）が含まれ得る。

本発明を、以下の実験例を参考にして、さらに詳細に説明する。これらの例は、例示のみの目的で提供され、別段の指定がない限り、限定的であることが意図されない。したがって、本発明は、以下の例に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。

実施例１
以下は、ＬＳＤの漸増を達成するための投薬の例である。これは、他のサイケデリック薬にも適用可能である。表１は、異なる日数での、１日あたりの投与の異なる回数での、経口投与を示す。用量レベルは、１）ＰＫの閾値及び２）５－ＨＴ２Ａ発現閾値に変換することができ、これを、他の投薬レジメン及び製剤化を通して調整して、患者が知覚的効果についての（増大する）閾値に匹敵するＰＫレベルに決して達しないような方式で投薬が行われるようにすることができる。

図１は、用量が、知覚的影響についての閾値まで、時間と共にどのように増大するかを示す。同様の効果が、ＰＫレベルについても存在するであろう。表２は、徐放性放出製剤を用いる投薬を示す。

自宅で又は診療所で一定間隔で適用することができる、複数の貼付剤の投薬キットなどの、的確な包装形態を使用することができる。キットの設計（すなわち、貼付剤をサイズ決定する具体的な様式、その特性のあらゆる違い、及び実際の包装デザイン）により、アドヒアランスを確実にすることができ、その結果、患者は、不注意に幻覚発現性用量に曝露されなくなる。

本出願全体を通して、米国特許を含めた様々な刊行物が、著者及び年、及び番号による特許によって、参照として引用される。これらの刊行物についての完全な引用を、以下に列挙する。これらの刊行物及び特許の開示の全体を、本発明が属する先行技術をより十分に説明するために、参照によって本出願に組み込む。

本発明は、例示的方式で記載しており、使用されている専門用語は、限定ではなく、説明の用語の性質を持っているものとすることが理解されよう。

明らかに、上述の教示に照らして本発明の多くの改変及び変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明を、具体的に記載されている以外に実行することができることが理解されよう。

Claims

幻覚及び知覚障害という副作用を回避する、サイケデリック薬を投薬する方法であって：
漸増投薬レジメンにおいて個人に前記サイケデリック薬を投与するステップと；
幻覚及び知覚障害という副作用を軽減するステップと
を含む方法。
前記投与ステップが、さらに
前記個人に開始用量を投与することと；
設定量の時間で、前記用量を設定量、増大させること、及び前記増大された用量を前記個人に投与することと；
前記個人が治療される期間にわたって、所望される最大用量に達するまで、前記増大及び投与ステップを繰り返すこと
と定義される、請求項１に記載の方法。
前記開始用量が、知覚未満の用量である、請求項２に記載の方法。
前記開始用量が、１０μｇであり、一定期間ごとに１０μｇ増大される、請求項２に記載の方法。
前記一定期間が、時間単位、日単位、週単位、月単位、及び年単位からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
前記用量が、１０、２０、３０、及び５０μｇからなる群から選択される量、増大される、請求項２に記載の方法。
前記投与ステップが、さらに、負荷用量の開始用量を投与すること、及び知覚未満の用量のその後の用量を投与することと定義される、請求項１に記載の方法。
前記サイケデリック薬が、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、シロシビン、メスカリン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、その塩、その酒石酸塩、その類似体、及びその同族体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
漸増投薬レジメンにおける投与の用量及び時間に応じた包装に分けられた剤形の、薬学的に有効な量のサイケデリック薬と、使用のための説明書とを含む、前記サイケデリック薬の漸増投薬レジメンを施すためのキット。
前記サイケデリック薬が、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、シロシビン、メスカリン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、その塩、その酒石酸塩、その類似体、及びその同族体からなる群から選択される、請求項９に記載のキット。
前記剤形が、開始用量及び追加の増大された用量を含む、請求項９に記載のキット。
前記開始用量が、前記追加の増大された用量とは異なる色又は大きさのものである、請求項１１に記載のキット。
前記追加の増大された用量が、単一の剤形又は複数の分離した剤形である、請求項１１に記載のキット。
前記包装が、各用量が摂取されるべき期間を表示する、請求項９に記載のキット。
前記包装が、ブリスターパックである、請求項９に記載のキット。
サイケデリック薬で個人を治療する方法であって：
漸増投薬レジメンにおいて、ある状態又は疾患を有する前記個人に前記サイケデリック薬を投与するステップと；
治療中の幻覚及び知覚障害という副作用を軽減するステップと
を含む方法。
治療される前記状態又は疾患が、不安症、うつ病、頭痛障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パーソナリティ障害、ストレス障害、薬物障害、ギャンブル障害、摂食障害、身体醜形障害、疼痛、神経変性障害、運動障害、自閉スペクトラム症、摂食障害、及び神経障害からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
前記投与ステップが、さらに
前記個人に開始用量を投与することと；
設定量の時間で、前記用量を設定量、増大させること、及び前記増大された用量を前記個人に投与することと；
前記個人が治療される期間にわたって、所望される最大用量に達するまで、前記増大及び投与ステップを繰り返すこと
と定義される、請求項１６に記載の方法。
前記開始用量が、知覚未満の用量である、請求項１８に記載の方法。
前記開始用量が、１０μｇであり、一定期間ごとに１０μｇ増大される、請求項１８に記載の方法。
前記一定期間が、時間単位、日単位、週単位、月単位、及び年単位からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
前記用量が、１０、２０、３０、及び５０μｇからなる群から選択される量、増大される、請求項１８に記載の方法。
前記投与ステップが、さらに、負荷用量の開始用量を投与すること、及び知覚未満の用量のその後の用量を投与することと定義される、請求項１６に記載の方法。
前記サイケデリック薬が、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、シロシビン、メスカリン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）、２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）、その塩、その酒石酸塩、その類似体、及びその同族体からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。