TW202245767A

TW202245767A - 致幻劑的劑量之滴定方法

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Publication number: TW202245767A
Application number: TW111116665A
Authority: TW
Inventors: 羅伯特巴羅; 丹尼爾Ｒ卡林
Original assignee: 美商精神醫學公司
Priority date: 2021-05-03
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2022-12-01
Also published as: CA3216939A1; JP2024517194A; AU2022268891A1; WO2022235529A1; EP4333979A1; IL308068A

Abstract

揭露了一種避免幻覺和知覺紊亂之副作用的致幻劑之給藥方法，該方法藉由如下進行：在滴定給藥方案中向個體投與該致幻劑，以及減少幻覺和知覺紊亂之副作用。一種用於投與致幻劑的滴定給藥方案之套組，該套組包括根據滴定給藥方案中的劑量和投與時間呈獨立包裝劑型的藥學上有效量的該致幻劑，以及使用說明書。一種使用致幻劑治療個體之方法，該方法藉由如下進行：在滴定給藥方案中向患有病症或疾病的該個體投與該致幻劑，以及減少治療期間幻覺和知覺紊亂之副作用。

Description

致幻劑的劑量之滴定方法

本發明關於用於致幻劑給藥之組成物和方法。

致幻劑（包括麥角酸二乙胺（LSD））係能夠誘導獨特主體效應（unique subjective effect）之物質，該等獨特主體效應包括意識改變，積極情緒，增強內省，對環境、身體和自我的感知之變化，以及聯覺，神秘型體驗（mystical-type experience）和自我解離（ego dissolution）體驗（Carhart-Harris等人, 2016b；Dolder等人, 2016；Holze等人, 2021；Liechti, 2017；Passie等人, 2008；Schmid等人, 2015）。

所有血清基能致幻劑（包括LSD、賽洛西賓、DMT和仙人球毒鹼）都是非特異性血清素促效劑，包括對血清素5-HT2A受體之促效劑活性（Rickli等人, 2016），並且因此可產生總體上大致相似的效應。另外，致幻物質藉由活化血清素5-HT2A受體在人體中產生其急性效應，如LSD之臨床研究中所特別顯示（Holze等人, 2021；Preller等人, 2017）。LSD和其他迷幻劑係血清素5-HT2A受體之部分促效劑（López-Giménez等人, Hallucinogens and Serotonin 5-HT2A Receptor-Mediated Signaling Pathways [迷幻劑和血清素5-HT2A受體介導的傳訊通路].Curr Top Behav Neurosci [行為神經科學前沿]. 2018;36:45-73； Canal CE. Serotonergic Psychedelics: Experimental Approaches for Assessing Mechanisms of Action [血清基能致幻劑：評估作用機制之實驗方法].Handb Exp Pharmacol [實驗藥理學手冊].2018; 252:227-260）。

可能有助於其治療益處的致幻劑之急性效應包括藉由增加的開放性、信任、與人的聯繫感或乳化感（emulsion）、洞察心理問題和刺激神經再生過程來增強治療關係，如其他地方詳細描述的（Vollenweider和Preller, 2020）。

致幻劑投與（尤其是在經認為具有療效的劑量下）具有幻覺或知覺紊亂之副作用（Ungerleider, J. THOMAS.「The acute side effects from LSD [LSD之急性副作用].」The problems and prospects of LSD [LSD之問題和前景] (1968): 61-68），（Nichols, Psychedelics [致幻劑], Pharmacol Rev [藥理學評論] 68:264-355）。該等副作用使得受試者投與致幻劑係不安全的，除非在直接醫療監督下進行投與，並且如果副作用發生在患者正在駕駛、操作機器或不在醫療監督下，則可能對患者安全構成重大風險。該等作為致幻劑投與標誌之副作用係藉由在血清素5-HT2A受體上的藥物活性介導的，如藉由以下事實所證明：阻斷這種活性（藉由投與5-HT2A拮抗劑，如酮色林）可以減弱該等精神活性/迷幻的副作用（Holze等人, 2020）。

致幻劑之重複投與（例如，每日）已被證明在性質上具有臨床益處，而幻覺/知覺紊亂之副作用可能會在治療幾天後由於快速耐受（即，藉由5-HT2A受體之下調）而消失，如Buchborn (2016) 所綜述的。儘管如此，在投與致幻藥物之第一天，受試者可能會經歷幻覺、知覺紊亂和其他可能對患者構成風險的常見不良事件。

克裡夫蘭診所（Cleveland Clinic）描述了滴定係一種藉由花時間觀察人體對藥物之反應來限制潛在副作用之方法，其中藥物治療以低劑量開始，然後每隔幾週增加劑量，直到已達到最大有效劑量（目標劑量）或出現副作用。Caffrey等人（Ther Adv Drug Saf [藥物安全之治療進展].2021年1月19日; 11: 2042098620958910）描述了滴定通常用於具有窄治療指數之藥物，從而以盡可能最低的劑量提供治療，同時最大限度減少用藥和副作用。它係一種以患者為中心的方法來提供個體化療法。滴定已用於抗生素、抗凝血劑、抗痙攣劑、抗憂鬱藥、抗糖尿病藥、抗精神病藥、類鴉片和興奮劑。

仍然需要使用避免或減少不希望的副作用之致幻劑來進行治療。

本發明提供了一種避免幻覺和知覺紊亂之副作用的致幻劑之給藥方法，該方法藉由如下進行：在滴定給藥方案中向個體投與該致幻劑，以及減少幻覺和知覺紊亂之副作用。

本發明提供了一種用於投與致幻劑的滴定給藥方案之套組（kit），該套組包括根據滴定給藥方案中的劑量和投與時間呈獨立包裝劑型的藥學上有效量的該致幻劑，以及使用說明書。

本發明還提供了一種使用致幻劑治療個體之方法，該方法藉由如下進行：在滴定給藥方案中向患有病症或疾病的該個體投與該致幻劑，以及減少治療期間幻覺和知覺紊亂之副作用。

本發明提供了一種避免幻覺和知覺紊亂之副作用的致幻劑之給藥方法，該方法藉由如下進行：在滴定給藥方案中向個體投與該致幻劑，以及減少致幻劑之幻覺、知覺紊亂和其他可立即檢測到的效應之副作用，同時保留期望的治療益處。

更特別地，滴定給藥方案可以包括向個體投與起始劑量，以及在設定量的時間增加設定量的劑量並且向該個體投與增加的劑量，以及在該個體正在接受治療且直到達到最大期望劑量的時間段內重複該等步驟。給藥方案通常可由以下方程式描述：劑量 = X (起始劑量) + Y (劑量增加) * Z (時間段)

與先前使用的每日重複投與（例如，每天100 µg的LSD）相反，起始劑量可為亞知覺劑量（例如，10 µg）並且在如下方案中隨時間逐漸增加，該方案將永遠不會產生幻覺性副作用，但如果在沒有滴定方案（例如，30、50、100或200 µg作為目標治療劑量）的情況下投與，則會達到可產生知覺/迷幻的有效劑量。例如，起始劑量可為10 µg，每（2、3、4、5、6或7天）增加10 µg。其他起始劑量可以在下文描述的範圍內。給藥之其他實例可在Buchborn (2016) 中找到。

時間段可為小時、天、週、月或年、或具有停藥間隔之劑量滴定間隔，其中每個劑量滴定期都可具有避免致幻劑之幻覺、知覺和其他可檢測到的效應之能力，同時保留或增強期望的治療效應。

起始劑量和增加的劑量水平可以每天一次、每天兩次或每天三次投與，並且可以由護理者、健康護理提供者投與，或者由患者在有或沒有監督的情況下自我投與。

劑量增加可為任何少量（如10、20、30或50 µg），並且可以藉由藥物和配製物之變化以及患者之特定因素如體重、身高、體表面積、生化測定、代謝測定或基因組測定來影響和確定。

所用的劑型可為任何合適的劑型，如片劑、膠囊劑、錠劑、透皮貼劑、植入式裝置、溶液劑、凝膠劑、乳劑或任何固體或液體形式、或一些形式的組合、以及下文進一步描述的那些。

起始劑量還可為在醫療監督下投與的較大負載劑量，隨後重複亞知覺劑量以保持治療益處，同時將副作用限制在僅第一劑量。

本發明之致幻劑可為但不限於：麥角酸二乙胺（LSD）、賽洛西賓、仙人球毒鹼、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）、二甲基色胺（DMT）、2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）、2,5-二甲氧基-4-溴苯丙胺（DOB）、其鹽、其酒石酸鹽、其類似物或其同系物。較佳的是，致幻劑之劑量係提供有意義的效應之劑量。LSD可以使用0.01 - 1 mg（10 - 1000 µg）的劑量。賽洛西賓之劑量可為5 - 50 mg，仙人球毒鹼之劑量可為50 - 800 mg，5-MeO-DMT之劑量可為1 - 20 mg，DMT之劑量可為20 - 100 mg，DOI之劑量可為0.1 - 5 mg，並且DOB之劑量可為0.1 - 5 mg。致幻藥物之效應可以在投與後持續1 - 12小時，並且在此期間個體可以由精神病醫師等醫務人員監督。如果投與較低的劑量，則可能不需要進行醫療監督。

本發明可以藉由下調血清素5-HT2A受體（或降低其表現）或藉由隨時間減少致幻藥物的迷幻效應之另一種作用機制來實現其臨床效應。

考慮到個體患者之臨床狀況，投與的部位和方法，投與的時間安排，患者年齡、性別、體重，以及開業醫師已知的其他因素，根據良好的醫學實踐投與和給藥本發明之化合物。因此，用於本文目的的藥學上「有效量」由本領域已知的該等考慮來確定。該量必須有效實現改善，包括但不限於改善的生存率或更快的恢復，或者改善或消除症狀和熟悉該項技術者根據適當措施選擇的其他指標。

在本發明之方法中，本發明之化合物能以各種方式投與。應注意，它們可作為化合物投與，並且可單獨投與或作為活性成分與藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑和媒介物組合投與。化合物可以經口、經皮膚、經皮下或經胃腸外投與，包括靜脈內、肌內、和鼻內投與。所治療的患者係溫血動物，特別是哺乳動物，包括人。藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑和媒介物以及植入物載體通常係指不與本發明之活性成分反應的惰性、無毒固體或液體填充劑、稀釋劑或封裝材料。

劑量可為單次劑量或者在數小時、數日、數週、或數月內的多次劑量或連續劑量。

當經胃腸外投與本發明之化合物時，它通常被配製成舌下或口腔溶解片劑、溶解薄膜劑、鼻內粉劑、鼻內溶液劑、吸入粉劑、吸入溶液劑、透皮貼劑、帶有微針或其他滲透增強劑的透皮貼劑、或作為單位劑量可注射形式（溶液劑、混懸劑、乳劑）。適於注射的藥物配製物包括無菌水性溶液劑或分散劑和用於重構成無菌可注射溶液劑或分散劑的無菌粉劑。載體可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）、它們的合適的混合物和植物油之溶劑或分散介質。

可以例如藉由使用如卵磷脂的包衣、藉由在分散劑的情況下保持所需粒度以及藉由使用界面活性劑來保持適當的流動性。非水性媒介物如棉籽油、芝麻油、橄欖油、大豆油、玉米油、葵花油或花生油和酯（如肉豆蔻酸異丙酯）也可用作化合物組成物之溶劑系統。另外，可添加增強組成物之穩定性、無菌性和等滲性的各種添加劑，包括抗微生物防腐劑、抗氧化劑、螯合劑和緩沖劑。可藉由各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來確保防止微生物作用。在許多情況下，希望包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。可藉由使用延遲吸收劑（例如，單硬脂酸鋁和明膠）來實現可注射藥物形式之延長的吸收。然而，根據本發明，所用的任何媒介物、稀釋劑或添加劑必須與化合物相容。

無菌可注射溶液劑可藉由將用於實施本發明之化合物摻入所需量的適當溶劑與所需的各種其他成分來製備。

本發明之藥物配製物能以含有任何相容載體（如各種媒介物、佐劑、添加劑和稀釋劑）的可注射配製物之形式投與於患者；或者，本發明中使用的化合物能以緩釋皮下植入物或靶向遞送系統（如單株抗體、載體遞送、離子電滲、聚合物基質、脂質體和微球）之形式經胃腸外投與於患者。可用於本發明的遞送系統之實例包括：5,225,182；5,169,383；5,167,616；4,959,217；4,925,678；4,487,603；4,486,194；4,447,233；4,447,224；4,439,196；和4,475,196。許多其他這樣的植入物、遞送系統和模組係熟悉該項技術者公知的。

本發明提供了一種用於投與致幻劑的滴定給藥方案之套組，該套組包括根據滴定給藥方案中的劑量和投與時間呈獨立包裝劑型的藥學上有效量的該致幻劑，以及使用說明書。起始劑量和每個額外增加的劑量可為不同的顏色和/或大小，以便個體輕鬆區分它們。增加的劑量可為單一劑型或多個獨立的劑型（即，每個劑量增加的一種劑型（即，片劑、貼劑等））。包裝可指示應服用每個劑量的時間段，例如以小時、天、週、月或年。包裝可以呈氣泡/泡鼓包裝形式，這允許個體取出每次投與所需的確切劑量。

使用本發明之方法治療的病症或疾病可以包括但不限於：焦慮障礙（包括晚期疾病如癌症中的焦慮、以及廣泛性焦慮疾患）、憂鬱（包括產後憂鬱、嚴重憂鬱障礙和難治性憂鬱）、頭疼障礙（包括叢集性頭痛和偏頭痛）、強迫症（OCD）、人格障礙（包括行為規範障礙症）、精神壓力障礙（包括適應障礙和創傷後精神壓力障礙）、藥物障礙（包括酒精依賴、菸鹼依賴、類鴉片依賴、古柯鹼依賴、甲基安非他命依賴）、其他成癮（包括賭博障礙、飲食障礙和身體變形症）、疼痛、神經退化性疾病（如失智、阿滋海默症、帕金森病）、運動障礙（如自發性震顫、遲發性運動障礙）、泛自閉症障礙、飲食障礙、或神經障礙（如中風或創傷性腦損傷）。

藉由參考以下實驗實例進一步詳細描述本發明。提供該等實例僅用於說明之目的，除非另有說明，否則無意為限制性的。因此，本發明決不應被解釋為限於以下實例，而是應該被解釋為涵蓋由於本文提供的傳授內容而變得明顯的任何和所有變化。

實例1 以下係實現LSD的向上滴定（uptitration）之給藥實例。這同樣適用於其他致幻劑。表1示出了在不同天數和每日投與的不同時間的口服投與。劑量水平可以轉化為1) PK閾值和2) 5-HT2A表現閾值，該等閾值可以藉由其他給藥方案和配製物進行調整，使得以患者永遠不會獲得與知覺效應（遞增）閾值相匹配的PK水平之方式進行給藥。 [ 表 1]

場景	第1天	2	3	4	5	6	7 - 14	14 - 28	29 - 56	57 - 84+
1（每日投與）	10	10	30	30	50	50	100	200	200	200
2（2x/每日投與）	10	20	40	80	100	200	200	200	200	200
3	20	50	100	100	200	200	200	200	200	200

圖1示出了劑量如何隨時間增加至知覺效應之閾值。PK水平也會出現相似的效應。表2示出了延長釋放配製物之給藥。 [ 表 2]

場景	第1天	2	3	4	5	6	7	14 - 28	29 - 56	57 -84+
1	貼劑# 1（小劑量）			貼劑# 2（中劑量）			貼劑# 3（高劑量）	貼劑# 3（高劑量）每週或每月
2	貼劑# 1（小劑量）						貼劑# 2（中劑量）	貼劑# 3（高劑量）每週或每月
3	貼劑# 2（中劑量）			貼劑# 2（中劑量）			貼劑# 2（中劑量）	貼劑# 2（中劑量）每週或每月

可以使用精確的包裝配置，例如可以在家或在診所定期應用的多個貼劑之給藥套組。套組設計（即，對貼劑進行大小分類之特定方式、其特性之任何差異以及實際的包裝設計）可以確保依從性，並因此患者不會無意中將自己暴露於迷幻劑量。

在整個申請中，將包括美國專利在內的各種出版物均藉由作者和年份以及專利案號進行援引。下面列出了該等出版物之完整引文。該等出版物和專利之揭露內容以其全文藉由援引特此併入本申請中，以便更全面地描述本發明所屬領域之現狀。

已經以示例性的方式描述了本發明，並且應理解，已經使用的術語意在具有說明性詞語的性質，而非限制性的。

顯而易見地，能夠根據以上傳授內容進行本發明之很多修改和變化。因此，應當理解，在所附申請專利範圍之範圍內可以用不同於具體描述的方式來實踐本發明。

無

在與以下附圖結合考慮時，參照以下詳細描述，會容易認識到並更好地理解本發明之其他優點：

[圖1]係劑量相比於時間之圖。

無

Claims

一種避免幻覺和知覺紊亂之副作用的致幻劑之給藥方法，該方法包括以下步驟：在滴定給藥方案中向個體投與該致幻劑；以及減少幻覺和知覺紊亂之副作用。
如請求項1所述之方法，其中所述投與步驟進一步定義為：向該個體投與起始劑量；在設定量的時間增加設定量的劑量並且向該個體投與增加的劑量；以及在該個體正在接受治療且直到達到最大期望劑量的時間段內重複所述增加和投與步驟。
如請求項2所述之方法，其中該起始劑量係亞知覺劑量。
如請求項2所述之方法，其中該起始劑量係10 µg，並且每個時間段增加10 µg。
如請求項2所述之方法，其中該時間段選自由小時、天、週、月和年組成之群組。
如請求項2所述之方法，其中該劑量增加的量選自由10、20、30和50 µg組成之群組。
如請求項1所述之方法，其中所述投與步驟進一步定義為投與負載劑量的起始劑量以及投與亞知覺劑量的後續劑量。
如請求項1所述之方法，其中該致幻劑選自由以下組成之群組：麥角酸二乙胺（LSD）、賽洛西賓、仙人球毒鹼、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）、二甲基色胺（DMT）、2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）、2,5-二甲氧基-4-溴苯丙胺（DOB）、其鹽、其酒石酸鹽、其類似物及其同系物。
一種用於投與致幻劑的滴定給藥方案之套組，該套組包括根據滴定給藥方案中的劑量和投與時間呈獨立包裝劑型的藥學上有效量的該致幻劑，以及使用說明書。
如請求項9所述之套組，其中所述致幻劑選自由以下組成之群組：麥角酸二乙胺（LSD）、賽洛西賓、仙人球毒鹼、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）、二甲基色胺（DMT）、2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）、2,5-二甲氧基-4-溴苯丙胺（DOB）、其鹽、其酒石酸鹽、其類似物及其同系物。
如請求項9所述之套組，其中所述劑型包括起始劑量和額外增加的劑量。
如請求項11所述之套組，其中所述起始劑量之顏色或大小與所述額外增加的劑量不同。
如請求項11所述之套組，其中所述額外增加的劑量係單一劑型或多個獨立劑型。
如請求項9所述之套組，其中所述包裝指示應服用每個劑量的時間段。
如請求項9所述之套組，其中所述包裝係泡鼓包裝。
一種使用致幻劑治療個體之方法，該方法包括以下步驟：在滴定給藥方案中向患有病症或疾病的該個體投與該致幻劑；以及減少治療期間幻覺和知覺紊亂之副作用。
如請求項16所述之方法，其中所治療的該病症或疾病選自由以下組成之群組：焦慮障礙、憂鬱、頭疼障礙、強迫症（OCD）、人格障礙、精神壓力障礙、藥物障礙、賭博障礙、飲食障礙、身體變形症、疼痛、神經退化性疾病、運動障礙、泛自閉症障礙、飲食障礙和神經障礙。
如請求項16所述之方法，其中所述投與步驟進一步定義為：向該個體投與起始劑量；在設定量的時間增加設定量的劑量並且向該個體投與增加的劑量；以及在該個體正在接受治療且直到達到最大期望劑量的時間段內重複所述增加和投與步驟。
如請求項18所述之方法，其中該起始劑量係亞知覺劑量。
如請求項18所述之方法，其中該起始劑量係10 µg，並且每個時間段增加10 µg。
如請求項18所述之方法，其中該時間段選自由小時、天、週、月和年組成之群組。
如請求項18所述之方法，其中該劑量增加的量選自由10、20、30和50 µg組成之群組。
如請求項16所述之方法，其中所述投與步驟進一步定義為投與負載劑量的起始劑量以及投與亞知覺劑量的後續劑量。
如請求項16所述之方法，其中該致幻劑選自由以下組成之群組：麥角酸二乙胺（LSD）、賽洛西賓、仙人球毒鹼、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）、二甲基色胺（DMT）、2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）、2,5-二甲氧基-4-溴苯丙胺（DOB）、其鹽、其酒石酸鹽、其類似物及其同系物。